Фармакокинетика

Выраженность первичного фармакодинамического эффекта находится в прямой зависимости от количества лекарственного вещества, достигшего мишени и связавшегося с ней. Последнее определяется динамикой его концентрации в различных средах организма. Так, зависимость выраженности фармакологических эффектов от концентрации лекарства в крови обычно приближается к прямо пропорциональной в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта. Это позволяет использовать показатели концентрации для прогнозирования эффекта, а также контроля эффективности и безопасности лечения.

Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, посвященный изменениям концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмам, посредством которых осуществляются эти изменения. Если механизм действия лекарства универсален у различных биологических объектов, то фармакокинетика в связи с существенными видовыми различиями в ферментативной активности видоспецифична. Поэтому клиническое значение имеют лишь те показатели фармакокинетики лекарственных средств, которые получены не в эксперименте на животных, а непосредственно у человека.

А поскольку при различных физиологических (старение, беременность и т.п.) и патологических (ожирение, лихорадка, сердечная, почечная или печеночная недостаточность и др.) состояниях наблюдаются ее существенные изменения, фармакокинетика каждого лекарства изучается как у здорового, так и у больного человека. Фармакокинетические характеристики препарата и их особенности у данного конкретного больного являются основой для выбора оптимального режима дозирования, обеспечивающего наибольшие эффективность и безопасность лечения.

Фармакокинетический цикл состоит из ряда фаз, рассматриваемых последовательно, хотя в реальном масштабе времени они протекают параллельно, лишь преобладая в те или иные моменты.

Поступление лекарства в организм

При большинстве путей введения, обеспечивающих резорбтивное действие препарата, фармакологическое вещество проникает во внутреннюю среду организма путем всасывания (абсорбции), под которым понимается прохождение лекарственного вещества через биологические барьеры в кровеносную (лимфатическую) систему. Из всех энтеральных и парентеральных путей механизм всасывания отсутствует только при внутрисосудистых.

Возможные пути введения

Энтеральные (т. е. через пищеварительный тракт):

оральный или внутрь,

сублингвальный,

ректальный,

в любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или фистул.

Парентеральные (т. е. минуя пищеварительный тракт):

внутрисосудистые,

внутримышечный,

подкожный,

аппликационный,

ингаляционный.

В порядке значимости различают следующие механизмы абсорбции

• пассивная (простая) диффузия – прохождение липофильных низкомолекулярных соединений через биологические мембраны; осуществляется по градиенту концентрации и зависит от степени липофильности вещества;

• фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, что имеет достаточно ограниченное значение в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы;

• активный транспорт – осуществляется с помощью транспортных систем клеточных мембран (специальными носителями с потреблением энергии) и может протекать против градиента концентрации; для данного механизма характерны избирательность, конкуренция двух веществ за один носитель и «насыщаемость», то есть достижение максимальной скорости процесса, лимитируемой количеством носителя и не увеличивающейся при дальнейшем повышении концентрации абсорбируемого вещества; таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др.;

• облегченный транспорт – подобен активному транспорту, но не сопровождается потреблением энергии, хотя и может осуществляться против градиента концентрации; классическим примером этого механизма служит всасывание в кишечнике витамина В12.;

• пиноцитоз – сходен с фагоцитозом: в результате инвагинации клеточной мембраны образуются вакуоли, содержащие крупные молекулы вещества; вакуоли мигрируют по цитоплазме к противоположной стенке и опорожняются наружу.

Приведенные универсальные механизмы преодоления биологических мембран используются не только при всасывании, но и при распределении и выведении.

Процесс абсорбции зависит от двух групп факторов – а) характеризующих лекарственное вещество и б) определяющих состояние определенных физиологических механизмов.

Факторы, определяющие абсорбцию лекарственных веществ

Для практики очень важно, что изменения в физиологических функциях существенно влияют на процесс абсорбции. Так, активность самого удобного и широко применяемого пути введения – внутрь («per os») подвержена значительным колебаниям в связи с возрастом (и возрастными изменениями рН), временем приема пищи, состоянием моторики и скоростью эвакуации из желудка и т. п.

Особо необходимо подчеркнуть, что все пути введения, подразумевающие использование механизмов всасывания, лимитируют или исключают этот процесс при нарушениях гидратации/гемоконцентрации и микроциркуляции. А поскольку степень микроциркуляторных расстройств напрямую зависит от стрессорности ситуации, при многих ургентных состояниях методом выбора оказывается внутривенный путь введения (но не внутримышечный или подкожный, которые требуют всасывания и зависят от состояния микроциркуляции).

Нужно отметить, что в реальных условиях оказания неотложной помощи инъекционный путь введения используется излишне активно в связи с убежденностью, что он обеспечивает наибольшую скорость наступления эффекта. Это не всегда так. Многие препараты, применяемые сублингвально, позволяют добиться необходимого эффекта в адекватные сроки – быстродействующие нитраты, нифедипин [коринфар], каптоприл [капотен], прорпанолол [обзидан, анаприлин], клонидин [клофелин, гемитон] и др.

Более того, в случае системного применения глюкокортикоидов у больных с тяжелыми и угрожающими жизни приступами бронхиальной астмы назначение преднизолона внутрь более эффективно, чем внутривенно. С другой стороны, отказ от применения ряда лекарств внутрь обусловлен не соображениями времени получения эффекта, а особенностями этих средств – либо их низкой всасываемостью (строфантин, стрептомицин), либо их изменениями под влиянием факторов ЖКТ – неоптимальный уровень рН, агрессивные для вещества ферменты и т. п. (инсулин, окситоцин, многие антибактериальные средства). Кроме этого, внутрь не назначаются вещества, оказывающие сильное раздражающее действие (противораковые средства).

При приеме внутрь имеется еще один фактор, ограничивающий использование ряда препаратов – печеночный метаболизм. Лекарственное вещество, поступая из ЖКТ по воротной вене в печень, подвергается ферментативному разрушению, в связи с чем в системный кровоток попадает лишь часть (иногда незначительная часть) принятой дозы. Данный феномен носит название «эффект первого прохождения через печень» или «пресистемная элиминация».

Пресистемная элиминация действительно в большинстве случаев обусловлена эффектом первого прохождения через печень. Однако она не ограничивается последним и складывается из всех «потерь» лекарственного вещества с момента поступления в ротовую полость и до попадания в системный кровоток. Например, разрушение инсулина или тиамина происходит в кишечнике под действием соответствующих ферментов.

Этот эффект характерен для быстро метаболизирующихся средств и при значительной выраженности исключает возможность приема соответствующего препарата внутрь (например, лидокаин). В других случаях его можно корригировать увеличением дозы, которая оказывается значительно выше, чем при внутривенном введении (верапамил [изоптин, финоптин], морфин, пропранолол [анаприлин, обзидан]). Весьма демонстративным в этом плане является пример нитратов.

Эффект первого прохождения через печень у нитроглицерина [нитроглицерин, нитрогранулонг, нитронг, сустак и т. д.] значительно превышает 85% дозы (по некоторым данным достигает 95-97%), что объясняет их наивысшую эффективность при назначении «в обход» печени (сублингвально или минимальные дозы внутривенно). Следующее поколение нитратов представлено изосорбидом динитратом [нитросорбид, кардикет и т. п.], эффект первого прохождения у которого не достигает 80%, что обеспечивает их более высокую эффективность. Наиболее же перспективно использование современного препарата – изосорбида мононитрата, подвергающегося из всех нитратов минимальной пресистемной элиминации.

Таким образом, при внесосудистом введении лекарств только часть дозы достигает системного кровотока (вследствие неполного всасывания, разрушения в месте введения под влиянием специфических и неспецифических ферментов, неоптимальной рН, а при внутреннем применении и в результате эффекта первого прохождения через печень). Этот феномен описывается термином «системная биодоступность» или просто «биодоступность» (устар. – «биоусвояемость»). Системная биодоступность измеряется в процентах и отражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока.

Биодоступность может колебаться в широких пределах при различных изменениях функций. Например, в случае любого венесосудистого введения она падает практически до нуля при шоке или в случае приема внутрь возрастает при портальной гипертензии с развитием порто-кавальных анастамозов, позволяющих веществам с высоким эффектом первого прохождения достигать системного кровотока, минуя печень. Она может меняться при варьировании дозы.

Кроме особенностей больного и характеристик лекарственного вещества, биодоступность определяется лекарственной формой (раствор или суспензия; таблетка, таблетка в оболочке, капли или сироп и т. д.) или конкретными коммерческими лекарственными препаратами, выпускаемым различными фирмами. Сопоставление биодоступности вещества из различных лекарственных форм или коммерческих препаратов позволяет оценить их «биэквивалентность». То есть по сути биоэквивалентность представляет собой сравнительную биодоступность.

Необходимо подчеркнуть, что при использовании в лечебных целях резорбтивного эффекта низкая биодоступность является отрицательной характеристикой препарата. В случаях же, когда с системной биодоступностью связаны побочные эффекты (например у ингаляционных бета2-агонистов), предпринимаются специальные меры для ее уменьшения (дозированные ингаляторы используются со спейсерами или применяется наиболее безопасная сегодня терапия – небулайзерная).

Определение биодоступности осуществляется с помощью сопоставления AUC (Area Under Curve – площади под кривой изменения плазменной концентрации во времени), определяемой при введении одной и той же дозы внутривенно и другим путем.

При этом биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%. Рассчитав AUC для внутривенного и другого пути введения одной и той же дозы, можно определить биодоступность по формуле:

СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100(AUCВнутрь/ AUCВ/В)%

При приеме препаратов внутрь имеется еще один важнейший фактор, влияющий на скорость абсорбции и биодоступность в целом – взаимодействие с пищей. Причем оказывается, что под влиянием пищи эти две характеристики могут изменяться независимо друг от друга, а иногда и разнонаправлено. Так, если у амоксициллина, ацетилсалициловой кислоты прием пищи замедляет всасывание и уменьшает биодоступность, то при замедлении всасывания эритромицина пища может даже увеличить его биодоступность.

Правильное соотношение приемов лекарства и пищи может не только повысить эффективность лечения, но и предупредить развитие побочных реакций.

Скорость поступления лекарственного вещества в системный кровоток служит одним из решающих факторов, определяющих величину его максимальной плазменной концентрации (Сmax) и время достижения этой концентрации (Tmax).

Связывание с белками крови

Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они связываются с белками. Это имеет существенное значение, поскольку только свободная фракция вещества фармакологически активна. Она способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени (см. выше), подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма.

Свободная и связанная фракции находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока концентрация свободной фракции не снизится вследствие тех или иных процессов, после чего происходит высвобождение его части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами, связавшись с белками крови, препарат образует депо.

Среди белков крови наибольшую роль в образовании комплексов с лекарствами играет альбумин (который связывает салицилаты, пенициллины, сульфониламиды и многие др., главным образом, слабые кислоты). Однако в этом процессе участвуют и другие компоненты крови – глобулины, липопротеиды, 1-кислый гликопротеид и даже форменные элементы. При этом некоторые вещества связываются одновременно с несколькими структурами. Например, хлорпромазин [аминазин] связывается с липопротеидами и эритроцитами, трициклический антидепрессант имипрамин [мелипрамин] и хинидин – с липопротеидами, 1-кислым гликопротеидом и эритроцитами.

Связывание с белками приобретает клиническое значение тогда, когда оно превышает 80-90%. Так, уменьшение связи с белками с 98% до 96% способно увеличить свободную фракцию на 100%, что чревато развитием передозировки. Такая ситуация может развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно недоношенные, пожилые люди, истощенные больные, пациенты с нарушенной белковосинтетической функцией). Так, для значительного увеличения свободной фракции фенитоина [дифенина] достаточно снижения сывороточного альбумина до 30 г/л (нижняя граница нормы – 33 г/л); этот эффект у фуросемида [лазикса] становится значимым при снижении альбумина до 20 г/л.

Важно подчеркнуть, что изменения фракции, связанной с белком, в патологических условиях могут протекать в обе стороны. Например, у хинидина этот показатель, составляющий в норме 87-92%, при застойной сердечной недостаточности снижается до 82%, а при хронической дыхательной недостаточности возрастает до 96%. При инфаркте миокарда происходит повышение 1-кислого гликопротеина, что способствует усиленному связыванию верапамила [изоптина, финоптина], дизопирамида [ритмодана], лидокаина, хинидина и др. и в результате с 5 по 12 день болезни отношение связанного и свободного дизопирамида возрастает в 3 раза. Увеличение уровня белка в крови, например, при онколгических заболеваниях может уменьшать величину свободной фракции препарата, в связи с чем его эффект будет снижаться.

Одной из причин различных реакций на изменения концентрации белка у разных препаратов служат особенности их кажущегося объема распределения (см. ниже).

Распределение лекарственных веществ в организме

Большинство лекарств, попав в системный кровоток, разносятся по всему организму, проникая в интерстициальные пространства различных органов и далее – в клетки тканей. Процесс распределения продолжается до тех пор, пока скорость движения лекарственного вещества в ткани не сравняется со скоростью его возвращения из ткани в кровоток. При равенстве этих скоростей возникает состояние, считающееся устойчивым (steady state), а концентрация вещества в крови в это время называется равновесной (CSS).

Распределение препаратов в организме никогда не бывает равномерным, что зависит от ряда физиологических (патофизиологических) и фармакологических факторов.

К первым относятся:

интенсивность регионарного кровотока в физиологических условиях (наиболее активно кровоснабжаются такие органы как сердце, печень, почки; скорость кровоснабжения желез внутренней секреции почти в 100 раз больше, чем эквивалентного количества жировой ткани);

проницаемость мембран и соответствующих барьеров (например, гематоэнцефалического, плацентарного) для данного вещества в норме и при патологии (так, в нормальных условиях пенициллин не проникает через гематоэнцефалический барьер, который при менингите становится для него проницаемым);

нарушения гемодинамики и микроциркуляции при стрессе, шоке, хронической сердечной недостаточности, в результате чего уменьшается кровенаполнение интенсивно снабжаемых кровью органов (тормозятся инактивация препарата в печени, экскреция с мочой);

наличие в полостях застойных и воспалительных выпотов, в которых способны накапливаться гидрофильные лекарственные вещества).

Среди свойств лекарственного вещества, определяющих характер распределения можно выделить:

факторы, от которых зависит способность вещества к абсорбции (преодоление биологических барьеров в процессе распределения происходит по тем же законам, что и при всасывании) – см. выше;

сродство вещества к определенным тканям, что обеспечивает преимущественное накопления лекарства в них.

Необходимо оговориться. Наивысшие концентрации лекарства далеко не всегда наблюдаются в органах, где проявляется основной фармакологический эффект, поскольку, накопившись в ткани или органе, вещество может:

связаться со специфическими мишенями, что и определяет эффект;

связаться с неспецифическими мишенями (обычно с белками тканей), что не приводит к развитию эффекта;

остаться в свободной растворенной форме;

подвергнуться биотрансформации;

реабсорбироваться в кровоток в неизмененном виде;

экскретироваться в неизмененном виде (например, с грудным молоком).

В связи с неравномерностью распределения и возможностью создания в отдельных регионах очень высоких концентраций при низких в других предложен интегральный показатель, характеризующий распределение лекарства с учетом всех факторов, влияющих на этот процесс. Таким показателем служит объем распределения или кажущийся (условный) объем распределения, под которым понимается гипотетический объем жидкости, в котором введенная доза создаст концентрацию, равную концентрации в крови.

Иными словами, весь организм представляется одной камерой. Причем малый объем распределения свидетельствует о том, что распределение препарата минимально и он преимущественно остается в сосудистом русле. И наоборот, большой объем распределения характеризует активное накопление препарата во всех органах, что создает высокие тканевые концентрации и приводит к тому, что кажущийся объем распределения превышает не только объем жидкости, имеющейся в организме (примерно 42 л у взрослого человека массой 70 кг), но и объем всего тела. Объем распределения выражается в литрах на единицу массы тела (относительный объем распределения)

Из приведенных примеров видно, что при массе 70 кг необходимый для распределения метиленового синего объем ограничивается 3 л (0,043 л/кг  70 кг), то есть объемом плазмы. Для дигоксина же необходим объем в 600 л, что почти в 9 раз превышает объем тела массой 70 кг, т. е. тканевые концентрации во много раз превышают плазменную.

Клиническое значение имеет соотношение объема распределения и степени связывания препарата с циркулирующими белками. При клинически значимом связывании препарата с белком гипопротеинемия чревата существенным увеличением свободной фрактции лекарственного вещества в крови в случае небольшого объема распределения (например, у фуросемида [лазикса], у которого связь с белком составляет 91-99%, а объем распределения при массе 70 кг – 7,7 л). Если же при тех же условиях объем распределения велик, т. е. основная часть препарата связана в тканях, то его концентрация в крови не должна меняться существенно (например, у пропранолола [анаприлина, обзидана] или верапамила [изоптина, финоптина], у которых связь с белком составляет, соответственно, 90-95 и 90%, а объем распределения 280 и 315 л).

Показатель кажущегося объема распределения служит одним из критериев дозирования препарата в той или иной ситуации. Например, изменение с возрастом относительного объема жидкости в организме часто требует использования у детей более высоких относительных доз (на килограмм массы тела), чем у взрослых, и меньших относительных доз у лиц пожилого и старческого возраста.

Несмотря на неравномерность распределения, фармакологический эффект препарата, как уже указывалось выше, существенно зависит от плазменной концентрации лекарственного вещества. Для каждого средства можно выделить уровни концентрации, которые будут соответствовать определенному действию концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых, принимается за минимальный терапевтический уровень (МТУ);

концентрация, при которой отмечаются первые проявления токсического побочного действия, называетсяминимальной токсической концентрацией (МТК);

концентрации между МТУ и МТК составляют терапевтический диапазон;

середина терапевтического диапазона считается средней терапевтической концентрацией, к созданию и поддержанию которой стремятся при лекарственной терапии;

отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем безопасности препарата и называется терапевтической широтой.

Контроль плазменной концентрации позволяет обеспечить наибольшую эффективность и безопасность терапии, особенно у препаратов с узким терапевтическим диапазоном и малой терапевтической широтой. Однако, чем выше аффинитет, тем меньшую роль играет концентрация, и большую роль приобретает общая доза. Для иллюстрации этого положения можно привести два примера.

В целях достижения наибольшей простоты предположим, что аминофиллин [эуфиллин] обладает только двумя эффектами: бронхолитическим и «кардиотропным» (под последним подразумевается способность препарата повышать потребление кислорода миокардом и, главное, аритмогенное действие). Эти эффекты независимы друг от друга. В связи с угрозой неблагоприятного влияния на функции миокарда этот препарат требует особой осторожности при лечении пожилых больных и пациентов с заболеваниями сердца (ИБС).

Между тем, вероятность развития лечебного и побочного эффектов неодикова и для последнего она может быть еще уменьшена, если учесть фармакокинетические особенности препарата. Дело в том, что аффинитет аминофиллина [эуфиллина] к миокарду невелик, и для развития кардиотропных эффектов необходимы большие концентрации препарата. С другой стороны, аффинитет данного средства к ткани бронхов столь значителен, что даже при невысоких его концентрациях в крови достаточное его количество соединится с мишенью.

Следовательно, если препарат вводить внутривенно медленно, то низкая концентрация не позволит ему фиксироваться на миокарде, но не помешает бронхолитическому эффекту. Таким образом, рекомендуемое везде медленное (10 мл 2,4% раствора за 3-5 мин или, лучше, капельное) введение аминофиллина [эуфиллина] обеспечивает максимальную безопасность терапии при сохранении эффективности.

Столь же схематично рассмотрим действие фуросемида [лазикса]. Его диуретический эффект обусловлен влиянием на петлю Генле в почке, аффинитет к которой у него относительно невысок. Что же касается гипотензивного эффекта, то, несмотря на привычное объяснение его возникновения снижением волемии, главную роль в его развитии играет непосредственное вазодилатирующее влияние.

При этом аффинитет диуретика фуросемида [лазикса] к сосудистой стенке (в первую очередь венозной и легочной артерии) весьма значителен. В связи с этим на фоне медленного внутривенного введения фуросемида [лазикса] развивается преимущественно гипотензивный эффект (пропорциональный дозе) при минимальном диуретическом действии. Для получения же мочегонного действия препарат необходимо вводить внутривенно быстро. Что же касается нередких рекомендаций медленного его введения для предупреждения коллапса, то, поскольку гипотензивный эффект зависит от дозы, скорость введения в его развитии роли не играет.

Элиминация

По характеру элиминации из организма все лекарства могут быть разделены на две группы. Часть (в основном высокогидрофильные ионизированные соединения) лекарственных веществ, и таких меньшинство, выделяются в неизмененном виде. Другие – подвергаются химическим превращениям, в результате которых в конечном итоге образуются более полярные молекулы, которые быстро выводятся с мочой и желчью. В отличие от веществ, свойственных организму, химические преобразования ксенобиотиков (чужеродных для организма веществ), к коим относятся и лекарства, принято называть биотрансформацией.

А. Биотрансформация (метаболизм)

Основной биологической идеей биотрансформации является освобождение организма от ксенобиотика либо путем его утилизации в качестве энергетического или пластического субстрата, либо путем его перевода в форму, удобную для выведения. Поэтому соответствующие биохимические процессы можно было бы рассматривать как систему дезинтоксикации, однако такой взгляд был бы слишком упрощенным.

Во-первых, хорошо известно, что токсичность многих ксенобиотиков обусловлена не самим веществом, а продуктами его биотрансформации. Это в полной мере относится и к лекарствам. Так, например, токсичный ксилидид моноэтилглицина, образуется из лидокаина, что и определяет токсичность последнего.

Во-вторых, большое число препаратов имеет активные дериваты (метаболиты), фармакологическое действие которых, сравнимо или значительно превышает таковое у первоначального вещества. Так, активность 4-гидрокси-пропранолола, образующегося в печени при первом прохождении, сравнима с активностью самого пропранолола [анаприлина, обзидана]; однако, в связи с тем, что первый обладает меньшим периодом полувыведения (см. ниже), разные способы введения данного препарата обеспечивают разную его эффективность. На группе ингибиторов АПФ, действие которых почти всегда связано с активными дериватами (из рутинно применяющихся исключение составляет каптоприл [капотен]), можно продемонстрировать увеличение активности фармакологического вещества в процессе биотрансформации. Так, эналаприл [ренитек, энап], гидрализуясь, превращается в почти на порядок более активный эналаприлат. В ряде случаев одни лекарства могут превращаться, обычно в небольшой части дозы, в вещества, используемые как другие лекарства: например, кодеин способен трансформироваться в морфин или (у новорожденных) теофиллин в кофеин.

В-третьих, множество лекарств оказывают фармакологический эффект не сами, а через продукты биотрансформации. Например, действие нитратов опосредуется через высвобождающийся вазодилатирующий фактор – NO. Целая группа лекарств представляет собой как бы транспортные вещества, которые обеспечивают лишь процесс доставки, сами являясь по сути «пролекарствами», активность которых обеспечивается их дериватами. Со временем иногда появляется возможность отказаться от них, перейдя к выпуску непосредственно активного начала: вместо не применяющегося сегодня фенацетина («пролекарства») широко используется его активный дериват – парацетамол.

В порядке убывания значимости органы и ткани, принимающие участие в биотрансформации, можно расположить следующим образом: печень, желудок, кишечник, почки, легкие, кожа, мозг. Необходимо подчеркнуть, что в этом процессе могут принимать участие и другие структуры – надпочечники, гладкие и поперечнополосатые мышцы, эндотелий сосудов, кровь и т. п.

В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение:

Реакции I фазы (несинтетические)

окисление – гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование и др.

восстановление – азогруппы, нитрогруппы, дегидрогенизация и др.

гидролиз – эфирный, амидный Реакции II фазы (синтетические) – конъюгация с:

остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты – серной, уксусной (ацетилирование), глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом

метильными группами (метилирование)

молекулами воды

Многие лекарства одновременно подвергаются нескольким реакциям каждой из фаз. Такое дублирование обеспечивает высокую надежность деятельности системы в целом. При этом конечные продукты биотрансформации могут различаться при различном состоянии отдельных систем организма, например, у детей разного возраста.

Среди реакций I фазы (несинтетических) ключевую роль играет система изоферментов цитохрома Р450 – главная окисляющая система организма, связанная с эндоплпзматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система). Ее наибольшая активность отмечается в печени. Важнейшими свойствами микросомальной системы изоферментов цитохрома Р450 являются:

возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения;

способность связывать молекулярный кислород;

высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов).

Возможна селективная индукция определенных изоферментов и более или менее неселективная индукция. Последняя может возникать под влиянием алкоголя и ингредиентов табачного дыма, в связи с чем у лиц с так называемыми вредными привычками может существенно снижаться эффективность множества препаратов. Важно подчеркнуть возможность не только индукции, но и ингибиции ферментов этой системы (например, уксусным альдегидом, образующимся при восстановлении этанола под влиянием алкогольдегидрогеназы).

Необходимо отметить, что при длительном применении ряда лекарственных препаратов (дифенгидрамин [димедрол]; фенобарбитал, включая комбинированные препараты [андипал, беллатаминал, валокордин, теофедрин и др.]; фенотиазины – хлорпромазин [аминазин] и др., прометазин [дипразин, пипольфен], триметоприм, включая комбинированные препараты – ко-тримоксазол [бактрим, бисептол, септрин и др.]) под влиянием изоферментов системы цитохрома Р450 могут образовываться так называемые эпоксиды и азотосодержащие оксиды, обладающие способностью повреждать клеточные мембраны, структурные и мембранные белки, нарушать синтез нуклеиновых кислот, вызывать канцерогенез, мута- и тератогенез.

Реакции II фазы (синтетические) завершают дезинтоксикацию, поскольку, как правило, только после конъюгации образуются неактивные или малоактивные соединения. В отличие рекций I фазы, которые протекают без затрат энергии, образование сложных молекул во II фазу обычно идет с потреблением энергии.

Особо необходимо подчеркнуть, что в случаях, когда каждая из фаз выступает в качестве самостоятельной биотрансформирующей системы (например, окисление алкоголя до углекислого газа и воды или ацетилирование сульфаниламидов), высокая активность одной из них обычно сочетается с низкой активностью другой (что детерминировано генетически). Так, среди коренных северных народов очень высок процент «быстрых ацетиляторов», что сочетается с низкой способностью к окислению ксенобиотиков и плохой переносимостью алкоголя.

Понятно, что биохимические процессы, протекающие с участием ферментов (как реакции I фазы, так и II фазы), зависят от функционального состояния множества систем организма – от наличия или отсутствия патологических процессов в том или ином органе, от характера оксигенации тканей, от белковосинтетической функции в целом и активности синтеза ферментов в частности. Известно, что активность синтеза белка и ферментов меняется с возрастом. Последним объясняется снижение биотрансформации ксенобиотиков у лиц старших возрастных групп (что требует особой осторожности при дозировании лекарств у них) и существенные особенности биотрансформации лекарств в разные периоды созревания детей (с чем связаны известные ограничения применения определенных препаратов в педиатрии и детские дозы).

Наиболее активно биотрансформация протекает в печени. В связи с этим в зависимости от скорости биохимических превращений все лекарства могут быть разделены на препараты с высоким печеночным клиренсом и на средства с низким печеночным клиренсом.

Б. Выведение (экскреция)

Экскретироваться из организма лекарства могут с любыми жидкостями (моча, слюна, пот, желчь и т. д.), а летучие (газообразные средства для наркоза, эфирные масла, например, камфора) – и с выдыхаемым воздухом. Однако на практике для подавляющего большинства лекарственных средств в качестве пути выведения клиническое значение имеют почки и ЖКТ. В зависимости от гидро- или липофильности, спосбности фильтроваться, секретироваться и реабсорбироваться в почках, способности секретироваться в желчь и абсорбироваться в кишечнике лекарственные вещества и их дериваты (если средство подверглось биотрансформации) выделяются одним из двух основных путей.

Как правило, почками выделяются гидрофильные ионизированные и полярные молекулы (исходные вещества и продукты биотрансформации). А поскольку степень ионизации изменяется при различных значениях рН, почечная экскреция лекарств может существенно зависеть от рН мочи. Важно, что существуют лекарственные средства, сами влияющие на рН мочи, и это может создавать условия для их взаимодействия с другими препаратами.

Ощелачивание мочи вызывают бикарбонат натрия (при ощелачивании крови), большие объемы изотонического раствора хлорида натрия и ацетазоламид [диакарб] (в обоих случаях – при закислении крови), тиазидные мочегонные – гидрохлоротиазид [гипотиазид] (при возможности развития гипохлоремического алкалоза).

Ацидотические сдвиги в моче вызывают хлорид аммония, салицилаты, аскорбиновая кислота.

Почки представляют собой основной путь выведения лекарственных веществ, однако возможности почечной экскреции ограничены, поскольку высокомолекулярные вещества (> 60000) практически не фильтруются, а липофильные молекулы, попав в первичную мочу, активно реабсорбируются методом простой диффузии.

Вторым по значимости путем экскреции служит ЖКТ. Весь объем выделяющегося этим путем лекарства состоит из нескольких фракций:

а) часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде),

б) неизмененное вещество и, чаще, его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки,

в) часть дозы, биотрансормировавшаяся в желудке и кишечнике (в виде дериватов),

г) неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки.

Наибольшее клиническое значение имеют первые две фракции, поскольку именно они определяют наибольший объем экскреции лекарства этим путем. Экскрецию с желчью не ограничивют высокая молекулярная масса и связывание с белком. Между тем, для большинства препаратов этот путь играет вспомогательную роль.

Особо необходимо подчеркнуть, экскретированное с желчью в просвет кишки вещество способно вновь абсорбироваться. Это касается в первую очередь конъюгатов, расщепляющихся под влиянием кишечной флоры, в результате чего высвободившееся первоначальное вещество может вновь достигать печень и вновь частично попадать в системный кровоток, а частично экскретироваться – энтерогепатическая циркуляция или печеночная рециркуляция, в связи с чем на фоне уменьшающейся плазменной концентрации могут появляться новые пики. Возможность реабсорбции экскретированного в просвет кишки вещества играет важную роль при интоксикациях и часто требует назначения энтеросорбентов вне зависимости от пути введения препарата.

Элиминацию в целом характеризует показатель, называемый клиренсом, под которым понимается объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от данного вещества за единицу времени. Этот показатель в практической деятельности важен для расчета поддерживающей дозы (Dподдерж.) трудно управляемых лекарств, например, дигоксина или теофиллина. Поддерживающая доза должна обеспечивать равенство между скоростью выведения и скоростью поступления препарата, то есть превратить достигнутую концентрацию в равновесную (CSS):

Dподдерж. = CSS Clобщ.

Для большинства лекарств общий клиренс – величина постоянная, не зависящая от концентрации. Однако у других (фенитоин [дифенин], ацетилсалициловая кислота [аспирин]) клиренс непостоянен, и элиминация – процесс назыщаемый, зависящий от дозы и концентрации. В то же время органный клиренс (почечный, печеночный) обычно зависит либо от скорости кровотока через этот орган, либо от концентрации вещества в крови, либо от обоих этих факторов. Это зависит от активности биотрансформации вещества, имеющегося запаса соответствующих ферментов, степени связывания лекарства с белками. Во всяком случае, назначая препарат, выводящийся каким-либо путем, необходимо хотя бы на качественном уровне оценить кровоток в органе, обеспечивающем этот путь – кровоснабжение почек и печени при шоке, застойной сердечной недостаточности, состояние кровообращения в печени при алкогольном циррозе печени и т. п.

Еще одна важная фармакокинетическая характеристика препарата – период полуэлиминации – Т1/2 (период полувыведения, период полужизни – менее удачные термины) – время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. Он выражает связь между объемом распределения и клиренсом и зависит от обоих. На практике период полуэлиминации интересен, пожалуй, только с одной стороны. При повторном приеме препарата в одной и той же дозе через более или менее одинаковые промежутки времени, соизмеримые с периодом полуэлиминации, его концентрация в крови будет постепенно нарастать, пока скорость элиминации не достигнет скорости поступления. С этого момента концентрация превратится в равновесную. Имеется возможность заранее расчитать время наступления этого момента. При указанных условиях оно равно 5-7 периодам полуэлиминации.

Побочное действие лекарств

До последнего времени "любая вредная и нежелательная для организма реакция на лекарственное средство..." называлась побочным действием (по определению экспертов ВОЗ). Практически нет такого лекарственного средства, обладающего клиническими эффектами, которое не могло бы вызвать какой-либо вредной реакции. Правда, проявляются эти побочные действия с разной частотой, и могут быть столь редки, что для их обнаружения необходимы многие годы, иногда десятилетия, и десятки миллионов наблюдений.

В научной литературе последних лет вместо термина «побочные действия» начало широко использоваться понятие «нежелательные эффекты». Не вдавясь в дискуссию об адекватности этого понятия и об идентичности двух обсуждаемых формулировок, приходится заметить, что в официальных документах нашей страны – Государственном реестре лекарственных средств и Инструкциях по применению отдельных препаратов (утверждаются Фармакологическим комитетом) используется термин «побочное действие». В связи с этим и мы будем пользоваться им и классификацией, относящейся к этому понятию.

Побочные эффекты чаще развиваются в начале лечения (на 1-10 день), хотя возможны и более поздние реакции, например, для развития гинекомастии при применении метоклопрамида [церукала] или спиронолактона [верошпирона] необходим длительный прием.

Приводимые данные о частоте побочных реакций при различных патологических состояниях и при использовании различных групп препаратов требуют дополнительного анализа, поскольку, как правило, не учитывается частота самих патологических состояний и частота применения соответствующих лекарств.

Среди причин развития побочного действия можно выделить

а) причины, связанные с лекарством и

б) причины, связанные с организмом больного.

С причинами второй группы связана идиосинкразия – повышенная чувствительность организма к определенным химическим веществам, проявляющаяся необычной реакцией на лекарство. Хотя и считается, что идиосинкразия может быть врожденной (генетически детерминированной) и приобретенной (следствие заболеваний), как правило, речь идет о генетических аномалиях, приводящих к ферментопатиям. Так, побочное действие, известное как «аспириновая желтуха» (гемолиз при применении аспирина, других салицилатов, а также противомалярийных средств, сульфаниламидов, нитрофуранов), развивается чаще всего при генетически детерминированном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогенизы.

Побочные действия лекарств можно сгруппировать следующим образом:

А. Сопутствующие фармакологические эффекты

а) функционально-метаболические или фармакодинамические, связанные с фармакологическими свойствами и определяющиеся механизмом действия лекарства (бронхоспазм, вызываемый бета-блокаторами, атония желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей под действием антагонистов кальция, снижение сексуальной потенции бета-блокаторами или верошпироном, дисбактериоз при применении антибактериальных средств и т.д.); особую форму этого вида побочных действий представляет "синдром обкрадывания", заключающийся в ухудшении состояния одних систем или отдельных звеньев, сопряженном с достижением положительных сдвигов в других (например, улучшение кровоснабжения отдельных зон головного мозга за счет ишемизированных участков при применении папаверина или эналаприла [ренитека, энапа]);

б) токсические (обратимые и необратимые), определяющиеся химической структурой лекарственного вещества и потому однотипные у производных одних и тех же соединений (например, у антибиотиков группы аминогликозидов); они, как правило, не имеют прямого отношения к фармакологическим эффектам и связаны с плазменной концентрацией, зависящей в первую очередь от применяемой дозы (абсолютная передозировка) или от функционирования путей инактивации и выведения (относительная передозировка), однако в ряде случаев токсические эффекты могут проявиться при терапевтических концентрациях, что обусловлено повышенной чувствительностью к препарату; токсическое действие химических веществ обычно органотропно (гепато-, миело-, нефро-, ото- и т.д.), поэтому патологический процесс в каком-либо органе может способствовать проявлению побочных реакций (например, ототоксический эффект гентамицина, применяемого в небольших дозах, у лиц с начинающеся нейро-сенсорной тугоухостью – устар. – кохлеарным невритом); токсическое действие может зависеть не только от концентрации, но и от длительности применения препарата;

в) мутагенное, онкогенное, тератогенное, эмбриотоксическое – тесно примыкают к токсическим и развиваются по подобным же принципам.

Б. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов

Аллергические реакции зависят не столько от свойств лекарственного препарата, сколько от состояния иммунологической реактивности организма. Они имеют две принципиальные особенности:

а) независимость от дозы и

б) непредсказуемость.

Если для сенсибилизации организма доза играет значительную роль, также как повторяемость контакта пациента с аллергеном, длительность интервалов и др., то величина разрешающей дозы не влияет ни на вероятность развития аллергической реакции, ни на ее выраженность (при большинстве типов реакций). Непредсказуемость аллергичесих реакций заключается в том, что благополучное использование лекарства в прошлом не может служить гарантией безопасности его применения в настоящем. Более того, на практике нередко не удается установить наличие предшествовавшего контакта больного с данным веществом, однако при первом же назначении лекарства существует угроза развития аллергической реакции.

Иммунопатологические побочные эффекты могут иметь в своей основе реакции четырех различных типов, однако основные закономерности возникновения у них общие. Их развитию нередко способствуют некоторые дополнительные неблагоприятные факторы – погрешности в диете, употребление алкоголя и др.

В. Лекарственная зависимость

Синдром отмены возникает, как правило, при внезапном прекращении приема лекарства. Этот синдром может проявляться тремя клиническими вариантами:

обострением основного заболевания, ремиссия которого была достигнута на фоне терапии (например, при резкой отмене антидепрессантов, антиаритмических или антиангинальных средств, H2-блокаторов);

развитием недостаточности системы, функцию которой замещало применявшееся средство (недостаточность коры надпочечников после отмены глюкокортикоидных гормонов, тромбозы после отмены гепарина и т.д.);

собственно «синдромом отмены» – развитием нового патологического состояния, не наблюдавшегося ни до начала, ни в процессе приема данного лекарственного средства (симпато-адреналовые кризы после отмены бета-блокаторов, генерализованная воспалительная реакция мезенхимальной ткани вплоть до волчаночного синдрома при отмене глюкокортикоидов); одним из вариантов собственно синдрома отмены является абстинентный синдром как одно из самых наглядных проявлений лекарственной зависимости.

Пристрастие складывается из физической, психической и психологической зависимости и проявляется различными вариантами синдрома отмены при прекращении применения лекарства. Наиболее типична зависимость к опиоидам – наркомания. Однако часто развиваются различные варианты зависимости или их сочетания к лекарственным препаратам с не столь выраженными психотропными (психическая зависимость) и соматическими (физическая зависимость) эффектами. Так, хорошо известны больные бронхиальной астмой, нуждающиеся во внутривенном и при этом быстром (!) введении аминофиллина [эуфиллина], не в связи с бронхообструкцией, а для получения соответствующих физических ощущений и психических эффектов. Пристрастие может формироваться и на основе только психологической зависимости от препарата, не обладающего психофармакологической активностью. К такой форме побочного действия относится, например, вариант головной боли, связанный с постоянным приемом ненаркотических анальгетиков.

Г. Лекарственная устойчивость

К побочным действиям лекарств иногда относят также привыкание, то есть снижение чувствительности организма к препарату, требующее прогрессивного увеличения дозы, и лекарственную устойчивость (толерантность), то есть отсутствие эффекта от лекарства, не преодолевающееся увеличением дозы или требующее такой дозы, при которой всегда проявляются опасные побочные эффекты. Однако привыкание, также как первичная (врожденная) устойчивость не является побочным эффектом. Что же касается вторичной, то есть развившейся в процессе применения, толерантности, не преодолеваемой возможным увеличением дозы, то такое состояние часто оказывается крайне опасным. Так, толерантность к нитратам, развивающаяся у больных ИБС, чревата развитием острых коронарных эпизодов, как и внезапная отмена препаратов этой группы.

В зависимости от достоверности связи побочных реакций с используемым лекарственным средством побочные действия подразделяют на ряд категорий:

Определенные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены и вновь возникающие при возобновлении приема.

Возможные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, купирующиеся после его отмены, но в связи с невозможностью повторного назначения (риск возникновения тяжелых осложнений или др.) не подтвержденные, что не позволяет отнести их к категории подтвержденных.

Сомнительные побочные эффекты – возникающие на фоне применения препарата, но купирующиеся, несмотря на продолжение терапии.

По течению различают острые и хронические побочные эффекты.

В зависимости от тяжести клинических проявлений побочные эффекты могут быть разделены на:

фатальные или смертельные (например, агранулоцитоз, развившийся при приеме хлорамфеникола [левомицетина], метамизола [анальгина, баралгина], сульфаниламидов);

тяжелые, при которых очень высока опасность для жизни (анафилактический шок, желудочковая пароксизмальная тахикардия при лечении антиаритмическими средствами);

средне-тяжелые, не несущие непосредственной угрозы жизни, но требующие не только отмены препарата, но и проведения специальной терапии;

легкие, купирующиеся при отмене препарата или даже только при снижении дозы.