МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРЕНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РФ
Кафедра госпитальной терапии
Методическая разработка по клинической фармакологии
Для самостоятельной работы студентов 5 курса по теме
«Общие вопросы клинической фармакологии»
Общие вопросы клинической фармакологии.
После того как классическая фармакология в дополнение к традиционному осмыслению результатов эмпирической лечебной деятельности овладела экспериментальными методами изучения лекарств, появилась возможность получения достоверной и весьма детализированной информации о механизмах их действия, о фармакологических эффектах на тканевом и органном уровнях, а также на уровне целого организма экспериментальных животных. Однако по мере накопления классической фармакологией фундаментальных данных, в медицинской практике начал ощущаться разрыв между данными эксперимента и результатами применения лекарств в клинике.
Этот разрыв обусловлен тем, что для практики важны не все возможные «положительные» или «отрицательные» эффекты лекарств, показанные в эксперименте или продемонстрированные в процессе эмпирической деятельности, а только способные вызвать сдвиги, по своей выраженности и качественным характеристикам значимые клинически. Таким образом, одной из основополагающих идей клинической фармакологии можно считать представление о клинической значимости эффекта.
Под «клинической значимостью эффекта» понимается соотношение его выраженности с силой прочих эффектов (в том числе и побочных) в сравнении с аналогичным соотношением у других лекарств, обладающих подобным действием.
Так, например, у папаверина или кофеина в терапевтических дозах способность вызывать бронхолитическое действие столь незначительна по сравнению с другими эффектами, что сегодня практической клинической значимостью она не обладает. То же можно сказать и о влиянии папаверина на уровень артериального давления. Воздействие же папаверина или дипиридамола (курантила) на коронарный кровоток, позволявшее относить их к антиангинальным препаратам, с клинической точки зрения имеет не положительный, а отрицательный смысл, поскольку оно происходит на фоне возрастания потребности миокарда в кислороде, что приводит к усугублению ишемии и позволяет называть эти препараты "злокачественными коронаролитиками”. Из приведенных примеров можно заключить, что клиническая значимость эффекта определяется возможностью (или угрозой) получения в клинических условиях определенного результата применения лекарственного средства.
Особого отношения требуют побочные действия лекарств (см. ниже). Их клиническая значимость определяется частотой возникновения и тяжестью проявлений, причем последнее является решающим фактором.
Иными словами, клиническая значимость эффекта во многом зависит от имеющегося фармакологического арсенала: появление новых более активных препаратов с более благоприятным соотношением основного и побочного действий способно перевести эффект, использовавшийся до определенного времени как лечебный, в ранг клинически незначимого или даже побочного. Например, современный арсенал антигипертензивных средств позволяет рассматривать еще относительно недавно довольно широко использовавшийся как лечебный гипотензивный эффект нейролептиков (дроперидола или аминазина), лишь в качестве побочного. Или инотропный эффект сердечных гликозидов: при острой сердечной недостаточности он не обладает клинической значимостью, поскольку, в тех случаях, когда он действительно нужен (что бывает лишь в определенных ситуациях) его медленное развитие и высокая вероятность развития побочных эффектов требует применения совсем других кардиотонических средств (допамин, [допмин], добутамин [добутрекс] и др.)
Понятно, что, несмотря на очевидную необходимость экспериментального этапа при изучении лекарственных средств, оценка истинной клинической значимости выявленных эффектов может осуществляться только в клинической практике. К тому же, многие данные, полученные на животных, не могут быть перенесены в клинику из-за видоспецифичности фармакокинетики (см. ниже).
Кроме того, трудности полного моделирования человеческих заболеваний на животных приводят к тому, что при использовании лекарственных средств у больных появляются новые, немоделируемые в эксперименте данные по эффективности и безопасности лекарства. Всестороннее изучение лечебных и побочных эффектов фармакологических препаратов в клинических условиях дает возможность сконцентрировать внимание на особенностях их действия при различных патологических (заболевания и синдромы) и физиологических (прием пищи, беременность, физическая нагрузка, старение и др.) состояниях и оценить таким образом истинную эффективность и безопасность лекарств, показания и противопоказания к их применению, выработать оптимальные режимы дозирования.
До определенного периода такое изучение проводилось преимущественно "методом проб и ошибок", когда обобщающиеся факты добывались в процессе повседневного проведения фармакотерапии. Однако, отсутствие не только методической, но и методологической базы клинического изучения лекарственных средств привело к тому, что большинство работ того времени либо мало отличалось от трудов по классической фармакологии, либо были ближе к руководствам по фармакотерапии, однако так и не достигали доказательного уровня осмысления лекарственных средств.
В отечественной литературе черту под этим этапом развития науки подвел один из основоположников клинической фармакологии блестящий клиницист Борис Евгеньевич Вотчал в книге "Очерки клинической фармакологии" (1965), ставшей сразу же после появления классической. Этот труд, отражающий взгляд практического врача на лекарство, не утратил своей актуальности и по сей день, хотя в нем отсутствуют многие современные эффективные препараты и даже многие группы лекарственных средств, а некоторые упоминающиеся лекарства уже вышли из употребления.
Абстрагируясь от нюансов, можно постулировать, что предметом клинической фармакологии является лекарство в условиях клинической практики.
Вслед за многими ведущими клиническими фармакологами нашей страны мы отдаем предпочтение определению лекарственного средства, предложенному группой экспертов СЭВ: «Лекарственное средство (лекарство, лекарственный препарат) – это фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке к применению для лечения, профилактики или диагностики заболеваний человека или животного».
Важно подчеркнуть, что понятия «лекарство» и «лекарственное средство» полностью идентичны понятию «лекарственный препарат», то есть это готовая лекарственная форма, выпускаемая конкретным производителем по определенной технологии и содержащая строго дозированное количество фармакологического средства. Под «фармакологическим средством» подразумевается вещество (смесь веществ), с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний или сырьем для приготовления лекарств; этим термином обозначаются также готовые лекарственные формы (в том числе и зарубежного производства), еще не разрешенные к применению в нашей стране.
Наблюдающееся в XX веке бурное развитие химии привело к обвальному нарастанию числа новых лекарственных средств. К настоящему времени в мире их количество исчисляется сотнями тысяч, причем большинство из них было внедрено в практику за три-четыре последних десятилетия. На фоне наблюдавшейся «фармакологической экспансии» значительно участились проявления побочных эффектов лекарств. Одной из самых драматичных страниц современной фармакологии стала талидомидная трагедия, разразившаяся в конце 50-х - начале 60-х годов .
В результате сложившейся ситуации возникла настоятельная необходимость повышения требований к испытанию новых лекарственных препаратов. В относительно короткие сроки были разработаны достаточно четкие критерии качественной и количественной оценки действия лекарств на организм здорового и больного человека и сформирована система клинического изучения фармакологических средств, являющаяся в настоящее время основным инструментом клинической фармакологии. Эта система позволила не только повысить эффективность отбора новых лекарственных препаратов, но и пересмотреть отношение ко многим "старым" средствам. С ее помощью получены достоверные данные об истинной эффективности и безопасности лекарственных препаратов и о возможности их применения в разнообразных клинических ситуациях.
Сегодня высшую степень достоверности изучения лекарственных средств обеспечивает метаанализ ряда многоцентровых закрытых («двойных слепых») плацебо-контролируемых рандомизированных исследований.
Как показали исследования последних лет в практической да и в научной медицине сохраняется большое количество стереотипов и “мифов”, определяющих привычные, но необоснованные подходы к стратегии терапии, в результате чего нередко используются средства и методы лечения с недоказанной эффективностью, а иногда и просто ошибочные.
Единственным путем борьбы с таким положением в настоящее время представляется широкое внедрение так называемой “доказательной медицины” с ее самым перспективным подходом - метаанализом. В качестве иллюстрации можно представить только один пример, приведенный в литературе. Из 1854 проанализированных публикаций за 1966-96 гг., посвященных использованию теофиллина для купирования приступов астмы у детей и подростков, по своей методологии поддавались трактовке лишь 6, но и их оказалось достаточным для доказательства того, что данный препарат в этой ситуации скорее вреден, чем полезен.
В настоящее время клиническая фармакология может быть определена как наука, изучающая взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека. Клиническая фармакология служит основой для рационального применения лекарств, под которым по определению ВОЗ понимается назначение больным лекарственных средств, соответствующих их клинической ситуации, в дозах, отвечающих их индивидуальным потребностям, на протяжении адекватного периода времени и по наименьшей стоимости для них и для общества. Такой подход позволяет уменьшить роль интуиции врача при проведении лечения, обеспечив доказательную основу при определении показаний и противопоказаний, а также при выборе режима дозирования лекарств.
Алгоритм выбора лекарственного препарата.
Первый шаг – Формулировка развернутого диагноза. Степень его детализации определяет возможности индивидуализации терапии и обеспечивает более жесткое алгоритмизирование выбора терапевтического воздействия, уменьшая "перебор" лечебных возможностей. Выделяются основной и сопутствующие патологические процессы, стадия, вариант клинического течения, осложнения.
Основным заболеванием считается не наиболее тяжелое и/или прогностически неблагоприятное, а наиболее актуальное в соответствующий момент заболевание, которое в большинстве случаев и послужило причиной обращения за медицинской помощью. То есть, из всех имеющихся заболеваний и синдромов выбирается основное патологическое состояние, реально требующее терапии в данный момент. При этом очень часто такое состояние оказывается не идентичным основному, причинному патологическому процессу.
Часто на первый план в клинической картине заболевания выходят осложнения (например, дыхательная недостаточность и циркуляторные расстройства при тромбоэмболии легочной артерии, осложнившей течение флеботромбоза, развившегося у больного с переломом костей голени, в связи с которым наложена гипсовая повязка; в другом случае пароксизмы мерцания предсердий или сердечная декомпенсация выступают основным объектом терапии у больного с постинфарктным кардиосклерозом, в то время как при отсутствии этих осложнений такой больной нуждается только в лечении, направленном на уменьшение ремоделирования миокарда вследствие его гипертрофии и на снижение риска развития повторного инфаркта миокарда). Для облегчения патогенетически обоснованого выбора терапии в большинстве случаев целесообразно разбить нозологический диагноз на синдромальный.
Для решения вопроса о планируемом лечения очень важной является информация о частоте обострений хронического заболевания (как основного, так и сопутствующих), о времени последнего обострения, о его клинических проявлениях и осложнениях. На выбор терапии могут существенно повлиять сведения о проводимом перед обращением лечении настоящего обострения, его эффективности и наличии осложнений терапии. Например, большинство больных, обращающихся за помощью в связи с приступом бронхиальной астмы, уже неоднократно проводили ингаляции бронхолитических средств (обычно бета2-агонистов), и их обращение обусловлено отсутствием эффекта, а часто и возникновением осложнений проводившейся терапии. Аналогичным образом необходимо охарактеризовать и острые заболевания.
Кроме сопутствующих заболеваний, на первом этапе оцениваются и другие факторы, способные ограничть выбор лечебных воздействий. К ним относятся пол, возраст, профессия, некоторые физиологические состояния (беременность, лактация) и т.д.
Анализируется фармакологический анамнез - проводившаяся ранее терапия, ее эффективность и осложнения (например, при не первом пароксизме мерцательной аритмии большую ценность представляет информация о том, каким противоаритмическим препаратом купировались предшествовавшие приступы и отмечались ли от каких-либо антиаритмиков какие-нибудь побочные эффекты).
Второй шаг – Решение вопроса, нуждается ли данный больной в настоящее время в каком бы то ни было лечении, и если да, то должно ли оно быть медикаментозным? Так, например, при компенсированном стенозе гортани может быть достаточно отвлекающих процедур и паровых ингаляций, а единичные желудочковые экстрасистолы, не связанные с острым инфарктом миокарда, вообще не требуют немедленного лечения как не несущие угрозы для жизни и существенно не нарушающие самочувствие больного.
Третий шаг – Определение конкретной и максимально детализированной цели лекарственной терапии, что является основой выбора препарата. Этот шаг состоит из нескольких этапов.
Оценка остроты состояния и потребности в ургентной терапии (купирования неотложных состояний). Если же имеется хроническое заболевание, то лечение может носить как разовый, нерегулярный характер (например, в случае легкого течения бронхиальной астмы с редкими приступами, при эпизодических подъемах артериального давления или стабильной стенокардии невысокого функционального класса), так и плановый. При этом курсовое лечение проводится для достижения ремиссии (как, например, при обострении язвенной болезни), а длительная или пожизненная терапия (тяжелая бронхиальная астма или гипертоническая болезнь) проводится с целью достижения контролируемой ситуации и предупреждения обострений.
Определение типа терапии. Различают а) симптоматическую, б) патогенетическую и в) этиологическую (этиотропную, каузальную) терапию. При этом среди различных видов этиологического и патогенетического лечения можно особо выделить:
профилактическую терапию, проводящуюся с целью предупреждения осложнений или обострений заболевания (например, периоперационная антибиотикотерапия для профилактики септических осложнений, антиаритмическая терапия для поддержания синусового ритма у пациентов с пароксизмальными нарушениями ритма) и
заместительную терапию, проводящуюся при дефиците биологически активных веществ (назначение пищеварительных ферментов при хроническом панкреатите с недостаточностью внешнесекреторной функции, кортикостероидных гормонов при недостаточности коры надпочечников или инсулинотерапия при сахарном диабете).
Особо необходимо подчеркнуть: несмотря на то, что «высшим» типом лечения считается этиотропная терапия, и с этим трудно не согласиться, однако, и другие два варианта являются полноценными.
Во-первых, этиология большого числа заболеваний неизвестна, и, соответственно, этиотропная терапия невозможна. Во-вторых, достаточно часто, особенно в ургентных ситуациях более необходимы патогенетическая и симптоматическая терапия; например, купирование болевого синдрома в ряде случаев куда более актуальная задача, чем воздействие на причинный фактор.
В-третьих, проведение этиологического лечения, например антибиотикотерапия при пневмонии, не заменяет проведение дезинтоксикации, оксигенотерапии, а иногда, при выраженных плевральных болях, и обезболивания.
Определение конкретных клинических эффектов лечения. Среди таких эффектов могут быть долгосрочные (такие, как увеличение продолжительности жизни, обеспечение высокого качества жизни или предупреждение внезапной смерти), а могут быть и самые непосредственные (например, купирование одышки или снижение АД). Требуемые эффекты определяются наиболее актуальным патологическим состоянием (при постинфарктном кардиосклерозе требуются только уменьшение потребности миокарда в кислороде, профилактика ремоделирования левого желудочка и подавление агрегации тромбоцитов; в случае же осложнения заболевания пароксизмом мерцательной тахиаритмии, нарушение ритма выступают в клинической картине на первый план). Необходимо подчеркнуть, что ожидаемые клинические эффекты должны быть предельно детализированными. Так, например, при необходимости снижения АД можно использовать огромное количество самых разных лекарственных средств. Если же определить необходимые степень, скорость и стабильность гипотензивного эффекта АД (не более, чем на 20-25% в течение часа), то выбор препаратов ограничивается одним-двумя.
Выделение конкретных патогенетических механизмов, на которые необходимо направить фармакологическое воздействие (предупреждение развития гипертрофии миокарда, уменьшение потребности миокарда в кислороде либо за счет снижения преднагрузки – нитраты, либо за счет ограничения внешней работы сердца – бета-блокаторы; улучшение отхождения мокроты либо путем стимуляции образования жидкого секрета, богатого нейтральными мукополисахаридами – регидранты, такие как терпингидрат, гидрокорбанат натрия, некоторые лекарственные травы, либо путем прямого воздействия на мокроту – муколитики, такие как ацетилцистеин).
Определение недопустимых у данного пациента побочных эффектов. Другими словами, можно выделить не только «положительные», но и «отрицательные» цели. О первых уже говорилось выше; к ним относятся ожидаемые лечебные эффекты, необходимые для улучшения состояния больного. Вторые составляют недопустимые в данной клинической ситуации побочные эффекты. Например, если при неосложненном гипертоническом кризе с выраженной тахикардией «положительной» целью будет постепенное дозированное снижение АД и уменьшение степени тахикардии, для чего препаратом выбора служит бета-адреноблогатор пропранолол (обзидан, анаприлин) в дозе до 20 мг сублингвально, то при возникновении описанного состояния у больного с бронхиальной астмой появляется и «отрицательная» цель, заключающаяся в недопущении развития бронхообструкции, в связи с чем использование бета-блокаторов оказывается невозможным, а практически единственным средством оказывается клонидин (клофелин) сублингвально. С другой стороны, при тахикардии, сопровождающей повышение АД, необходимо избегать препаратов, способных провоцировать дальнейшее учащение сердцебиения. В других случаях фактором, ограничиваеющим выбор препаратов может служить угроза задержки мочи у больных с аденомой предстательной железы.
Особо необходимо подчеркнуть, что у одного и того же пациента цель терапии может существенно варьировать на разных этапах заболевания, во время обострения и ремиссии, а также, что чрезвычайно важно для практики, в зависимости от условий оказания помощи, возможностей обследования и контроля.
Четвертый шаг - Выбор группы препаратов и собственно лекарственного средства.
На решение врача способны влиять различные привходящие субъективные и объективные факторы, которые существенно затрудняют проведение рациональной фармакотерапии, а подчас и делают ее невозможной. Среди них можно назвать:
используемые рекомендации и стандарты,
доступность достоверной, независимой и полной информации о лекарственных средствах,
влияние фармацевтических фирм и других коммерческих структур,
уровень развития системы здравоохранения и доступность лекарственных препаратов,
уровень профессиональной подготовки врача,
сила привычки.
Однако решающими факторами, определяющими рациональный выбор лекарственных средств, являются кардинальные характеристики этих средств.