- •Предмет і завдання патологічної фізіології. Нозологія. Етіологія. Патогенез
- •Історія розвитку патологічної фізіології.
- •Основні поняття загальної нозології:
- •Принципи класифікації хвороб.
- •Молекулярні механізми альтерації клітин:
- •Роль медіаторів у регуляції судинних реакцій при запаленні:
- •Регуляція збільшення проникності судинної стінки при запаленні:
- •Проліферація і репарація.
- •Особливості пухлинних клітин.
- •Особливості злоякісних пухлин:
- •Мутаційні механізми:
- •Антибластомна резистентність.
- •Механізми захисту пухлин від імунного нагляду:
- •Гормони, що регулюють вуглеводний обмін:
- •Патогенез
- •Залежність вмісту води в організмі та її перерозподіл між водними секторами від віку і статі
- •Осмотично активні речовини та осмотичний тиск в нормі та при патології
- •Ефективні осмотично активні речовини як головна рушійна сила переміщення води між водними компартментами
- •Механізми підтримання сталості обєму і тиску крові
- •Особливості вео у дітей раннього віку та причини і механізми їх розвитку
- •Потреба дітей у воді та натрії
- •Різновиди, причини та наслідки порушень вео в дітей
- •Обмін електролітів та його порушення
- •Обмін натрію та особливості його порушення в дитячьому віці
- •Обмін калію та його порушення в дітей
- •Обмін кальцію та його порушення в дітей
- •Обмін магнію та його порушення в дітей
- •Обмін хлору та його порушення в дітей
- •Обмін фосфору та його порушення в дітей
Роль медіаторів у регуляції судинних реакцій при запаленні:
Короткочасна ішемія, яка має запобігти можливій кровотечі, є наслідком виділення з ушкоджених ендотеліальних клітин ендотелінів – найпотужніших вазоконстрикторів, та катехоламінів і серотоніну, що вивільняються з ушкоджених тромбоцитів.
Артеріальна гіперемія спричинюється сукупною дією метаболітів із ушкоджених клітин (К+, Н+, СО2, АДФ, АМФ, аденозіну, неорганічного фосфору) та БАР (гістаміну, кінінів, ПГЕ2, ПГІ2).
Венозна гіперемія виникає під впливом серотоніну, тромбоксану А2, ПГF2α та великих концентрацій гістаміну.
Механізми ексудації, тобто виходу рідкої частини крові з судин в тканини, були описані Старлінгом ще у 1909 році. Згідно з його класичною теорією перехід рідини із крові в тканини здійснюється крізь напівпроникну мембрану капілярів за такою формулою:
ФТ = ( ГТК+ОТТ) – (ГТТ+ОТК),
де ФТ – фільтраційний тиск; ГТК – гідродинамічний тиск крові на стінку капілярів; ОТТ – онкотичний тиск тканини; ГТТ – гідродинамічний тиск тканини; ОТК – онкотичний тиск крові.
При запаленні ГТК підсилюється внаслідок розвитку артеріальної та венозної гіперемії. ОТК зменшується, а ОТТ збільшується завдяки збільшенню проникності судинної стінки, через яку із крові в тканини починають переходити білки плазми крові. Крім того, збільшенню ОТТ сприяє гідролітичне розщеплення лізосомальними ферментами нейтрофілів макромолекул, оскільки онкотичний тиск визначається не розмірами, а кількістю молекул.
Регуляція збільшення проникності судинної стінки при запаленні:
а). рання фаза, яка триває від 5 до 30 хвилин після ушкодження, обумовлена заокругленням ендотеліоцитів і збільшенням проміжків між ними під впливом гістаміну, серотоніну, фактори комплементу, простагландинів, лейкотрієнів, брадикініну, калідину.
б). пізня фаза, максимум якої можливий між 5 годинами і 7 добами, пов'язана з впливом інтерлейкіну-1, ФНП, γ-інтерферону, які підсилюють трансцитоз (транспорт речовин крізь цитоплазму ендотеліоцитів шляхом піноцитозу ), і лізосомальних ферментів нейтрофілів, які руйнують базальну мембрану судин.
Еміграція лейкоцитів з просвіту судин крізь судинну стінку в міжклітинний простір осередку запалення відбувається у певній послідовності: спочатку емігрують нейтрофільні гранулоцити, потім моноцити і, нарешті, лімфоцити. За сучасними уявленнями, головний механізм еміграції лейкоцитів полягає у комплементарній ліганд-рецепторній взаємодії між лейкоцитами та компонентами судинної стінки. При цьому роль рецепторів виконують молекули клітинної адгезії, що експресуються на поверхні лейкоцитів і ендотеліоцитів під впливом певних медіаторів запалення. За нормальних умов такі молекули не функціонують і знаходяться у внутрішньоклітинних гранулах. Ці молекули поділяються на декілька родин:
Селектини – трансмембранні білки-рецептори, зовнішній (позаклітинний) кінцевий домен яких здатен зв'язувати олігосахариди, тобто є білком-лектином. Під впливом медіаторів запалення (ендотоксинів бактерій; фрагментів комплементу; факторів хемотаксису нейтрофілів, еозінофілів, базофілів; фактору активації тромбоцитів; лейкотрієну В4; трансферину; цитокінів: інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-8, γ-інтерферону, ФНП-α і –β) вивільняються із внутрішньоклітинних гранул і експресуються на мембрані ендотеліоцитів Е-селектини, на мембрані ендотеліоцитів і тромбоцитів – Р-селектини, а на поверхні лейкоцитів – L-селектини. Лігандами для Е-селектинів є олігосахаридвмісні молекули на мембрані нейтрофілів, для Р-селектинів – олігосахариди на всіх лейкоцитах, а для L-селектинів – на ендотеліальних клітинах.
Інтегрини – гетеродимерні (складаються з двох нековалентно зв'язаних субодиниць: α- і β-) трансмембранні глікопротеїнові рецептори, що еспресуються під впливом медіаторів запалення на мембрані лейкоцитів, фібробластів, тромбоцитів та клітинах деяких внутрішніх органів і зв'язують клітини з компонентами позаклітинного матриксу: фібронектином, колагеном і ламініном. Крім адгезії лейкоцитів і тромбоцитів, вони забезпечують діапедез лейкоцитів через судинну стінку, хоумінг лімфоцитів і прикріплення клітин до міжклітинної речовини, що забезпечує самоскладання тканин.
Білки суперродини імуноглобулінів – трансмембранні протеїни з п'ятьма-шістьма позаклітинними доменами, які експресуються під впливом інтерлейкіну-1, ФНП і γ-інтерферону на мембрані, переважно, ендотелію. Ці білки комплементарні різним інтегринам, а тому забезпечують адгезію і проходження лейкоцитів через судинну стінку.
Адресини – білки високого ендотелію венул, що забезпечують еміграцію, переважно, лімфоцитів.
Певна послідовність еміграції лейкоцитів пов'язана з тим, що першими під впливом медіаторів запалення експресуються Е-селектини, потім L- і Р-селектини, а інтегрини, білки суперродини імуноглобулінів і адресини з'являються на мембранах лейкоцитів і ендотеліоцитів значно пізніше. Тому, максимальна швидкість виходу нейтрофілів випадає на перші 2 години і значно знижується після 4-6 годин. Еміграція моноцитів починається разом з нейтрофілами, але сягає максимума за 16-24 години.
Еміграція кожного окремого лейкоцита відбувається в три етапи:
Крайове стояння лейкоцитів або їх маргинація полягає в тому, що після експресії адгезивних молекул та їх взаємодії лейкоцити виходять із осьового кровотоку і котяться по ендотелію (англ. rolling), потім прикріплюються до ендотелію і „мостять” його зсередини.
Діапедез або проникнення лейкоцитів крізь судинну стінку капілярів і венул. При цьому нейтрофіли і моноцити протискаються між ендотеліальними клітинами амебоподібним засобом, випускаючи псевдоподії. Лімфоцити, крім того, мають здатність проникати прямо крізь цитоплазму ендотеліальних клітин, не пошкоджуючи їх. Цей спосіб має назву емперіполез.
Хемотаксис лейкоцитів до центру осередку запалення, що є першою стадією фагоцитозу.
Хемотаксис нейтрофілів стимулюється ендотоксинами бактерій, імунними комплексами, продуктами розпаду колагену і фібрину, фрагментами комплементу, нейтрофільним хемотаксичним фактором, інтерлейкіном-8, лейкотрієном В4, ПГЕ2, гістаміном, калікреїном, іонами водню. Хемотаксис моноцитів активується лімфокінами і продуктами розпаду нейтрофілів, але блокується Н+.
Якщо задача нейтрофілів полягає у знешкодженні патологічного інфекційного агента, то роль макрофагів, що утворилися із моноцитів-імігрантів, полягає, головним чином, в очищенні осередку запалення і утворенні протизапальних медіаторів, що руйнують (арилсульфатаза, гістаміназа, кініназа тощо) або нейтралізують (гепарин, хондроітинсульфат, інгібітори протеаз, антифосфоліпази, антиоксиданти, поліаміни, ліпоксини, інтерлейкін-10, гістамін через Н2 рецептори) медіатори запалення. Тільки після знешкодження патологічного агента, затухання процесів альтерації та ексудації, очищення осередку запалення від уламків клітин і прозапальних факторів можлива репарація дефектів ушкоджених тканин.