Патогенез

Патогенез РС складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций, многие из которых являются избыточным выражением процессов, существующих в рамках нормального гомеостаза. Хотя до настоящего времени не определено, первичны или вторичны аутоиммунные реакции при РС, очевидно то, что именно они непосредственно участвуют в разрушении миелина. Не до конца решённым также является вопрос о первичном поражении при РС миелина или миелинобразующих клеток (олигодендроцитов). Основными компонентами патогенеза РС являются воспаление, демиелинизация и аксональное повреждение. В возникновении и поддержании хронического воспалительного аутоиммунного процесса в ЦНС основное значение имеют клеточные реакции на собственные антигены, причины которых во многом связаны с нарушением продукции и баланса посредников межклеточного взаимодействия в иммунной системе – цитокинов. В качестве одного из начальных событий в иммунопатогенезе РС предполагается неконтролируемая активация вне ЦНС «запрещённых» клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам собственного миелина, что приводит к срыву толерантности к аутоиммунным реакциям. Причины и механизмы этой активации могут быть различны (молекулярная мимикрия и перекрёстная активация во время инфекций, активация суперантигенами, неспецифическая активация, в том числе – высокой локальной концентрацией провоспалительных цитокинов).

В запуске воспалительных и аутоиммунных реакций решающее значение придаётся повышению уровня экспрессии молекул адгезии и антигенпредставляющих (HLA) молекул на эндотелии сосудов мозга и глиоцитах. На ранних стадиях заболевания под влиянием различных хемокинов небольшое количество сенсибилизированных лимфоцитов периферической крови проникает в ткань мозга. При этом решающую роль может играть повышенная в силу различных факторов проницаемость ГЭБ. Проходя через ГЭБ и контактируя с глиоцитами, лимфоциты активируются и начинают продуцировать провоспалительные цитокины, привлекающие в ткань мозга ещё большее количество лимфоцитов. Наибольшее значение придаётся повышенной продукции следующих провоспалительных цитокинов: γ-интерферона, ФНО-α, лимфотоксина, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-15. Одновременно выявлено снижение синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, α и β-интерферонов, ТРФ-β. Одним из проявлений указанного дисбаланса может быть появление в СМЖ больных РС Ig класса G. Специфические и неспецифические иммунные взаимодействия вызывают лавинообразной воспалительный процесс, сопровождающийся повреждением миелина, продукты распада которого также способны поддерживать аутоиммунные реакции. В начальных стадиях заболевания по механизмам обратной связи происходит включение супрессорных клеточных и гуморальных систем подавления аутоиммунных реакций и временное установление контроля над патологическим процессом, что соответствует клинической ремиссии заболевания. Однако этот контроль может быть сорван различными внешними воздействиями или изменениями гомеостаза, что приводит к реактивации болезни. Необходимо иметь ввиду, что иммунологическая активность процесса не всегда соответствует клиническому статусу пациента, в частности многие очаги демиелинизации протекают латентно. С другой стороны, у многих пациентов в стадии клинической ремиссии обнаруживаются иммунологические признаки обострения. Изменения иммунорегуляции имеют стадийный характер, что отражается на иммунологических показателях периферической крови и СМЖ. В запуске и реактивации процесса огромное значение имеет состояние ГЭБ, а хронизации заболевания может способствовать генетически детерминированная или приобретённая недостаточность супрессорных систем и других механизмов поддержания толерантности.

Наряду с иммунопатологическими механизмами в патогенезе процесса демиелинизации при РС большое значение имеют метаболические нарушения, в частности – окислительный стресс, сопровождающийся повышенным синтезом свободнорадикальных соединений и недостаточностью или дефектностью систем антиоксидантной защиты.

Механизмы неврологического дефицита при РС связаны прежде всего с нарушением проведения нервного импульса по повреждённым аксонам (рис. 2B), при этом большое значение придаётся перифокальным реакциям в виде воспаления, сосудистых нарушений, отёка, изменениям электролитного баланса. Повреждённые нервные проводники становятся крайне чувствительными к колебаниям параметров гомеостаза и внешней среды, с чем может быть связана лабильность клинических проявлений РС. Схематически основные звенья патогенеза РС представлены на рис. 3.

презентация антигена дендритными клетками



активация аутореактивных СД-4+ Т-хелперов



проникновение их через ГЭБ



взаимодействие с антигенпрезентирующими

макрофагами и клетками глии



выделение провоспалительных цитокинов



развитие ограниченного воспаления



резкое повышение проницаемости ГЭБ



увеличение доступа моноцитов и других

воспалительных клеток в ЦНС



активация гуморальных звеньев иммунитета



массивная продукция антител к миелину



запуск реакций окислительного стресса



демиелинизация и гибель олигодендроглиоцитов,

аксональное повреждение



фагоцитоз повреждённых структур



пролиферация глиальных элементов

Рис. 3. Краткая схема патогенеза рассеянного склероза.

На ранних стадиях РС разрушенный миелин может частично восстанавливаться, однако по мере развития повреждения олигодендроцитов процесс ремиелинизации затухает. В более поздних периодах заболевания всё большее значение приобретает развивающееся необратимое повреждение аксонов, исчезновение олигодендроцитов, появление астроглиальных рубцов, иммунодефицит, нарушения гормонального статуса.

ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Определяющей чертой заболевания является наличие в головном и спинном мозге очагов демиелинизации или бляшек, структура которых зависит от стадии патологического процесса. Характерна локализация изменений в белом веществе головного и спинного мозга, в перивентрикулярной области полушарий, стволе, хиазме, зрительных нервах, мозжечке, спинном мозге, нередко с распространением и на серое вещество, содержащее миелиновые волокна. Размеры бляшек варьируют от микроскопических до измеряемых сантиметрами, а иногда занимающими значительные объёмы вещества мозга. Характерно расположение бляшек недалеко от мелких сосудов, чаще венул, что является отражением характерного для РС повышения проницаемости ГЭБ.

Гистологически определяются явления деструкции миелина при относительной сохранности осевых цилиндров, клеточная инфильтрация лимфоцитами, моноцитами, плазмоцитами. У одного и того же пациента возможно существование острых бляшек (активные очаги демиелинизации), хронических, неактивных очагов, а также хронических бляшек с признаками активации по их периферии.

В острых очагах демиелинизации преобладают воспалительные изменения с активным разрушением миелина, гиперемией, отёком тканей, периваскулярной инфильтрацией лимфоцитами. В последнее время, благодаря исследованию бляшек на клеточном и молекулярном уровне с использованием иммуногистохимических методов, предложены критерии классификации активных очагов демиелинизации с выделение четырёх типов в зависимости от выраженности воспаления, иммунологической реактивности, степени демиелинизации: ранние, острые, подострые очаги, очаги с умеренной активностью. В ранних стадиях заболевания возможна частичная ремиелинизация волокон.

Хроническая бляшка характеризуется выраженным повреждением миелина, пролиферацией астроцитов, развитием астроглиальных рубцов, уменьшением количества олигодендроцитов, вторичной дегенерацией аксонов, причём последнему феномену в последнее время уделяется особенно большое внимание, поскольку повреждение аксонов, по данным недавних исследований, может наблюдаться даже в острой стадии в начальных фазах патологического процесса. Наряду с этим у длительно болеющих пациентов наблюдается диффузная атрофия головного и спинного мозга, сопровождающаяся расширением желудочков, углублением субарахноидальных борозд.