Клинические лекции по факультетской терапии 2ч

М4 - CD 11 +; CD 13+; CD14+; CD 15+; CD33+; CD34 -; CD41-

В клинической практике необходимо выделять стадии острого лейкоза, так как их четкие границы определяют терапевтическую тактику и прогноз.

Первая атака - время с момента появления первых клинических симптомов, постановки диагноза и первые шесть недель лечения. Характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, высоким бластозом костного мозга (кроме миелодиспластического синдрома). Первая атака лейкоза отлична от рецидива, каждый последующий рецидив прогностически более тяжел, чем предыдущий и требует новой комбинации цитостатических средств.

Ремиссия - это ослабление патологических проявлений под воздействием противолейкозной (цитостатической) терапии, называемой терапией индукции. Ремиссия характеризуется: нормализацией клинической симптоматики; количество бластных клеток в миело-грамме составляет < 5%, лимфоидных клеток < 30%; в гемограмме: бластных клеток - «0», лейкоцитов > 1,5 х 109/л, тромбоцитов > 100 х 10%, НЬ не < 100 г/л (при условии постепенной нормализации этих показателей); внекостномозговые лейкозные пролифераты отсутствуют.

Выздоровлением считается наличие полной ремиссии на протяжении 5 лет и более.

Рецидив заболевания обусловлен активацией (возвратом) лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной клеточной популяции из-под контролирующего действия проводимой в ремиссии поддерживающей и противорецидивной терапии. Характеризуется: появлением бластов в общем анализе крови; наличием бластов в миелограмме > 5%, при нормальных показателях общего анализа крови; наличием внекостномозговых проявлений (нейролейкоз) при нормальных показателях периферической крови и миелограммы.

Решающую роль в развитии терминальной стадии принадлежит полному угнетению нормальных ростков кроветворения, цитостатические средства оказываются неэффективными.

Принято считать, что клинические проявления острого лейкоза возникают как бы внезапно, среди полного здоровья. На самом же деле он развивается незаметно или подостро. Наблюдаемый при поступлении больного в стационар тяжелый симптомокомплекс по существу означает уже развернутую фазу болезни (таким образом, это не острое начало болезни, а вернее, «острый конец» ее).

Начало не имеет патогномоничных проявлений. Наиболее часто заболевание развивается подостро, в течение нескольких недель, и характеризуется постепенно нарастающей общей слабостью, утомляемостью, снижением массы тела, немотивированным повышением температуры тела. Несколько реже лейкоз дебютирует остро и протекает с клинической картиной острой пневмонии, ангины или другого инфекционного заболевания. Нередко первым проявлением заболевания является геморрагический синдром (подкожные кровоизлияния, носовые, маточные кровотечения). У некоторых больных диагностируется при плановом анализе крови, когда полностью отсутствуют жалобы (профилактический осмотр). Необходимо помнить, что начало острого лейкоза может быть практически любым (гипертрофический гингивит, стоматит, мигрирующий тромбофлебит, внезапная потеря сознания или парапарез при ней-ролейкозе и др.).

Хотя симптомы развернутой стадии весьма разнообразны и охватывают почти все важнейшие системы организма, однако основная клиническая картина очерчена ярко и типично, она складывается из 6 основных синдромов: 1) гиперпластического, 2) геморрагического, 3) анемического, 4) интоксикационного, 5) синдрома вторичного иммунодефицита, 6) язвенно-некротического синдрома.

Гиперпластический синдром проявляется умеренным и безболезненным увеличением лимфатических узлов, незначительным увеличением селезенки, печени (2-3 см из-под края реберной дуги). Возможно появление кожных лейкозных инфильтратов (лейкеми-ды) в виде красновато-синеватых бляшек. Гиперпластический синдром связан с диффузным разрастанием бластных клеток, это - проявление внекостномозгового повреждения лимфоузлов, селезенки, печени.

Анемический синдром проявляется головокружением, слабостью, одышкой, тахикардией, бледностью кожных покровов, снижением гемоглобина и эритроцитов (иногда до критических цифр: НЬ -

30г/л, эритроциты 0,82 х 10!2/л). Анемия при остром лейкозе обусловлена:

1)угнетением эритроидного ростка кроветворения в костном мозге (этот механизм отчетливо проявляется при остром не-лимфобластном лейкозе);

2)потерями эритроцитов вследствие кровотечений;

3)аутоиммунным гемолизом эритроцитов, являющимся определяющим при остром лимфолейкозе (протекает с умеренной желтухой, ретикулоцитозом, положительной пробой Кумбса).

Геморрагический синдром проявляется геморрагическими высыпаниями на коже и слизистых оболочках от единичных мелкоточечных и мелкопятнистых до обширных кровоизлияний и профузных кровотечений (носовых, маточных, желудочно-кишечных и др.). Синдром обусловлен тромбоцитопенией,

часто весьма значительной (геморрагические проявления начинаются при снижении уровня тромбоцитов ниже 20 х 109/л). Причинами тромбоцитопении являются:

111

1)угнетение мегакариоцитарного ростка кроветворения;

2)потери тромбоцитов из-за кровотечений;

3)разрушение тромбоцитов вследствие аутоиммунных процессов;

4)потребление тромбоцитов при синдроме диссеминйрованного сосудистого свертывания

крови.

Другой причиной геморрагических проявлений у больного с лейкозом является развитие ДВСсиндрома вследствие потребления факторов свертывания крови. Чаще всего этот процесс развивается при промиелоцитарном остром лейкозе, так как высвобождение гранул промиелоцитов вследствие их высокой тромбогенности запускает коагуляционный каскад.

Интоксикационный синдром проявляется профузной потливостью, слабостью, субфебрильной температурой, снижением массы тела. Этот синдром обусловлен распадом опухолевых клеток, вследствие чего в кровоток попадают вещества, вызывающие пирогенную реакцию, интоксикацию.

Синдром вторичного иммунодефицита наблюдается у 80—85% больных, является грозным, трудно купируемым осложнением. Наиболее многочисленная группа инфекционных осложнений бактериального происхождения, включающая пневмонии, сепсис, гнойные процессы. В последнее время увеличились тяжелые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза. Причина иммунодефицита заключается в гранулоцитопении и неполноценности лимфоцитарного звена иммунитета.

Язвенно-некротический синдром объясняется лейкозной инфильтрацией подслизистого слоя, нарушением питания, распадом тканей, образованием язв и некрозов. Иногда выявляются язвеннонекротические изменения в полости рта. Возможны некрозы пищевода, желудка, тонкой и толстой кишок.

У20% больных развивается парапроктит.

Квнекостномозговым проявлениям болезни относится поражение нервной системы вследствие метастазирования опухоли в мозговые оболочки, вещество мозга и нервные стволы, что служит осложнением течения любого лейкоза. Клиника нейролейкоза развивается постепенно и складывается из симптомов повышения внутричерепного давления и локальной симптоматики: менингоэнцефа-лический синдром (головная боль, тошнота, рвота, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига), псевдотуморозный, расстройства функций черепно-мозговых нервов, поражение периферических нервов. Во всех случаях при спинномозговой пункции выявляется высокий бластный цитоз (свыше 10 в 1 мкл спинномозговой жидкости).

О развитии лейкемической инфильтрации миокарда свидетельствует появление сердечной недостаточности. Ей предшествуют глухость сердечных тонов, снижение вольтажа ЭКГ и отрицательные зубцы Т, гипертрофия миокарда.

Поражение легких - лейкозный пульмонит характеризуется появлением сухого кашля, повышением температуры, сухих хрипов. На рентгенограмме - появление локального увеличения легочного рисунка, мелкоили крупноочаговых теней. Реже встречается специфическая инфильтрация плевры с выпотом в плевральную полость. Диагностика этого состояния трудна, осложняется необходимостью дифференциального диагноза с бактериальной пневмонией.

При исследовании периферической крови у больных острым лейкозом выявляются следующие

гематологические признаки:

1) изменение числа лейкоцитов в довольно широких пределах: от 0,1 х 109/л до 180 х 109/л; 2) появление в крови бластных клеток (на ранних стадиях болезни бластные клетки еще могут

отсутствовать в периферической крови, но их уже достаточно в костном мозге; в периферической крови в это время имеется снижение всех клеток крови);

3) уменьшение числа зрелых клеток миелоидного ростка при отсутствии переходных форм

(«лейкемический провал» - hiatus leukemicus);

4) при остром нелимфобластном лейкозе могут обнаруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, метамие-лоциты, однако их количество невелико (не более 10%);

5) анемия различной степени тяжести;

6) тромбоцитопения (наблюдается более, чем в 90% случаев, при этом значительная - менее 50 х 109/л - более, чем в половине из них).

При пункционном исследовании костного мозга практически всегда обнаруживают десятки процентов бластных клеток - основное диагностическое значение имеет обнаружение в миело-грамме более 20% бластных клеток. Проводится также трепано-биопсия (пункция гребня подвздошной кости). Эти исследования должны быть проведены до начала цитостатической терапии!

После установления диагноза острого лейкоза, необходимо определить его вариант, поскольку терапия их значительно различается. Для дифференцировки используются три метода - морфологический, цитохимический, цитогенетический (см. классификацию).

Диагностические критерии острого лейкоза:

1) наличие соответствующих клинических синдромов;

112

2)появление бластных клеток в крови;

3)наличие в общем анализе крови «лейкемического провала»;

4)изменения белой крови сочетается с нарастающей анемией;

5)костный мозг характеризуется тотальным или субтотальным бластным замещением (более

20% бластов).

Дифференциальный диагноз проводится с различными гемо-бластозами, инфекционным мононуклеозом, системными заболеваниями соединительной ткани (системной красной волчанкой, другими васкулитами).

Примеры формулировки диагноза

1.Острый лимфобластный лейкоз первая атака, острая фаза.

2.Острый миелобластный лейкоз от VI.2006r. ремиссия.

3.Острый лимфобластный лейкоз от VI.2005r., первый рецидив от Х.2007г.

Для успешного лечения больной должен быть госпитализирован в гематологический стационар, имеющий условия для проведения химиотерапии. Установленный диагноз является показанием к началу цитостатической терапии, так как без лечения средняя продолжительность жизни пациентов составляет 3 месяца. Поздняя диагностика или выжидательная тактика приводят к резкому ухудшению прогноза.

В основе концепции цитостатической терапии при лейкозе лежат два положения:

1)в костном мозге одновременно находятся лейкозные (резко преобладающие по количеству)

инормальные кроветворные клетки;

2)необходимым условием для получения ремиссии и восстановления нормального кроветворения является эрадикация (уничтожение) лейкозного клона клеток, неизбежно сопровождающаяся глубокой депрессией кроветворения (агранулоци-тозом, тромбоцитопенией и анемией).

Известно, что пролиферирующие клетки последовательно проходят 2 фазы митотического цикла: митоз, самая короткая, занимает 1% времени всего митотического цикла (длящийся около 1 часа); интеркинеза, который состоит из постмитотической фазы (G1), или фазы постмитотического отдыха, фазы синтеза ДНК клетки (S), длящейся 20-40 часов. В премитотической фазе (G2) длительностью около 2 ч. клетка содержит тетрашюидное количество ДНК. Общая продолжительность митотического цикла властных клеток около 80 часов.

На основании влияния на клеточную кинетику все цитостатические препараты условно можно разделить на две группы: 1) цик-лоспецифические - они могут действовать в одной или нескольких фаз митоза; 2) нециклоспецифические - химические вещества, действие которых проявляется независимо от цикла. Последние нарушают структуру ДНК клетки в любой функциональной стадии (покой, пролиферация). В основном это алкилирующие соединения.

Установлено, что преднизолон способствует накоплению властных клеток в фазе G1 и в начале синтеза ДНК, создавая благоприятную почву для эффективного действия препаратов, наиболее активных в S-фазе. Винкристин - единственный препарат, уничтожающий клетки в фазе митоза. Эта стадия длится не более часа, а время митотического цикла - 3 суток. Поэтому частое введение препарата не показано, так как из-за отсутствия клеток-мишеней, находящихся в фазе митоза, он будет токсически действовать на здоровые ткани. Концентрация препарата поддерживается 3 суток. Оптимально введение препарата один раз в неделю. Покоящиеся клетки, ранее считавшиеся неподвластными цитостатическому воздействию, могут служить мишенями для циклофосфамида и аспара-гиназы. Эти данные положены в основу создания программ (комбинация цитостатиков с указанием дозы и частоты введения) лечения острых лейкозов.

Лечение острого лимфобластного и нелимфобластного лейкоза принципиально различно, хотя этапы терапии одни и те же.

Они включают в себя индукцию ремиссии, которая начинается сразу после установления диагноза по программе, соответствующей варианту лейкоза, и заканчивается подтверждением ремиссии с помощью пункции костного мозга, люмбальной пункции и клинического осмотра.

Следующий этап - консолидация ремиссии, предусматривающий закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта. Этот этап наиболее агрессивный и высокодозный в плане цитостатических препаратов. Задачей этого периода является по возможности полное уничтожение лейкозных клеток, оставшихся после индукции ремиссии.

Профилактика нейролейкемии - распространяется на все периоды лечения (индукцию ремиссии, консолидацию, поддерживающее лечение). В период индукции выполняется контрольнодиагностическая люмбальная пункция, а затем - профилактическое введение цитостатических препаратов интратекально (дексамета-зон - 4 мг, цитарабин - 30 мг, метотрексат - 15 мг). Частота проведения люмбальных пункций зависит от выбранной программы лечения.

Поддерживающая терапия осуществляется в ремиссию заболевания. Ее основная цель состоит в сдерживающем контроле за лейкозным клоном. Проводится независимо от варианта лейкоза мер-

113

каптопурином по 60 мг/м2 в сутки и метотрексатом по 20-30 мг/м2 один раз в 5 дней. Терапия прерывается в течение первого года один раз в месяц, в последующие два года - один раз в три месяца интенсивными курсами полихимиотерапии.

Воснову лечения острого лимфобластного лейкоза группы «стандартного риска» положен немецкий протокол полихимиотерапии HOELZER 1988г. Группа «стандартного риска» - больные, не имеющие ни одного неблагоприятного прогностического фактора. Группа «высокого риска» - имеющая

хотя бы 1 фактор риска. К факторам риска относятся: возраст больных старше 35 лет, исходный уровень лейкоцитов более 30 х 109/л, исходный лейкопенический уровень лейкоцитов менее 1,5 х109/л, отсутствие ремиссии на 28-й день терапии.

Влечение острого нелимфобластного лейкоза наибольшее распространение получила

программа «7+3» или «5+2». В данной программе используются цитарабин в дозе 100 мг/м~ сутки в течение 7 или 5 дней и рубомицин в дозе 45 мг/м2 сутки в течение 3 или 2 дней.

Сопроводительная терапия включает в себя лечение инфекционных осложнений. С ними связано до 70% летальных исходов у больных острым лейкозом. Наиболее часто встречаются осложнения бактериального происхождения (сепсис, острая пневмония, локальные инфекции), причем около 2/3 из них обусловлены грамот-рицательной флорой. В 15-20% они вызваны вирусами (герпес, ци-томегаловирус). Частота грибковых инфекций составляет 25-70%. Для профилактики инфекционных осложнений используются антибиотики широкого спектра, противогрибковые, противовирусные препараты.

Впоследние годы для борьбы с нейтропенией стали применяться миелоцитокины. К ним относятся гранулоцитарный колониести-мулирующий фактор (филграстим, ленограстим), гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (сарграмостим). Миелоцитокины - представляют собой полипептиды, ускоряющие образования и созревание нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Использование этих препаратов позволяет стимулировать грануло-цитопоэз и сократить длительность критической нейтропении, уменьшить число опасных для жизни инфекционных осложнений, которые развиваются у больных с нейтропенией.

Профилактика синдрома массивного лизиса опухолевых клеток осуществляется путем назначения водной нагрузки, применения форсированного диуреза, аллопуринола.

Профилактика и лечение геморрагических осложнений проводится с помощью заместительных трансфузий тромбоцитов, свежезамороженной плазмы. Для купирования анемического синдрома назначаются трансфузии эритроцитарной массы.

Несмотря на высокую частоту ремиссий на фоне современных программ химиотерапии, у большинства больных в последующем развивается рецидив заболевания. В этой связи в последнее десятилетие активно используется трансплантация костного мозга, прежде всего аллогенная (от родственного гистосовместимого донора). Проведение ее показано больным моложе 45 лет в фазе ремиссии при наличии повышенного риска развития рецидива. К этой группе относятся все больные острым нелимфобластным лейкозом, а также острым лимфобластным лейкозом с исходным гиперлейкоцитозом, множественными хромосомными аберрациями. Однако в связи с тем, что совместимые родственные доноры имеются лишь у 10-15% больных, основным методом лечения остается полихимиотерапия.

Частота полных клинико-гематологических ремиссий при остром лейкозе в среднем составляет 50-70%. От 10 до 20% больных погибают от осложнений, развивающихся на фоне полихимиотерапии, прежде всего инфекционных и геморрагических; от 10-20% пациентов резистентны к проводимому лечению в последующем. У большинства больных развивается рецидив, и в этом случае от данного или последующего рецидива больной погибает. В этой связи количество больных с 5-летней безрецидивной выживаемостью при остром нелимфобластном лейкозе составляет около 20%, а при остром лимфобластном лейкозе - 30%. При пересадке костного мозга 5-летняя выживаемость достигает 50-60%.

Хронические лейкозы

Хронические лейкозы — группа онкогематологических заболеваний, характеризующаяся трансформацией клетки-предшественницы миело - или лимфопоэза с последующим появлением клона зрелых и созревающих клеточных элементов, имеющих преимущества роста по сравнению со своими нормальными клетками. Для хронических лейкозов характерна диффузная инфильтрация опухолевыми клетками костного мозга, селезенки и/или лимфатических узлов, нарастание опухолевой прогрессии с вытеснением нормального гемопоэза, развитие костномозговой недостаточности и, нередко, миелофиброза.

Этиология хронических лейкозов, как и других опухолевых заболеваний, окончательно не установлена. Воздействие разнообразных средовых канцерогенных факторов (химических веществ,

114

физических воздействий), наследственной предрасположенности (индивидуального уровня генетической нестабильности), определенных вирусных инфекций с вирусными онкогенами, инактивация системы антионкогенов, наследственная и приобретенная иммунная недостаточность способствуют реализации нарушений в системе контроля динамического равновесия процессов клеточного роста и естественной клеточной смерти (апоптоз). У абсолютного большинства не удается выявить четкую связь между возникновением заболевания и каким-либо воздействием на организм.

Существуют формы хронических лейкозов, при которых опухолевому разрастанию подвергается лимфоидная ткань костного мозга, такие опухоли называются лимфопролиферативными. Формы хронических лейкозов при разрастании ткани миелоидного ростка гемопоэза относят к миелопролиферативным.

Данная лекция посвящена миелопролиферативным лейкозам, так как имеется значимый прогресс в изучении патогенеза данных заболеваний, нового понимания биологических механизмов опухолевой прогрессии и в разработке высокоэффективной терапии с молекулярно направленным действием на специфические опухолевые клетки без разрушительных побочных эффектов традиционной химиотерапии.

Миелопролиферативные опухоли - это группа хронических лейкозов, которые возникают на уровне ранних предшественников миелопоэза, все потомство которых - гранулоциты, моноциты, эритрокариоциты, мегакариоциты (но не лимфоциты) - принадлежит к опухолевому клону. В большинстве случаев безграничная пролиферация касается преимущественно какого-нибудь одного или двух ростков.

Выделяют следующие формы хронических миелопролифератив-ных опухолей: хронический миелолейкоз, сублейкемический мие-лоз, эритремия (истинная полицетемия, болезнь Вакеза), хронический мегакариоцитарный лейкоз, хронический моноцитарный лейкоз, хронический эритромиелоз, гистиоцитозы (макрафагальные лейкозы).

Среди хронических лейкозов особо выделяется исторически первый описанный лейкоз - хронический миелолейкоз.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ - тональное заболевание, возникающее из ранних предшественников миелопоэза, морфологическим субстратом которого являются созревающие и зрелые гранулоциты (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты), преимущественно нейтрофилы.

Вбольшинстве случаев конкретная причина возникновения хронического лейкоза остается неизвестной. Единственным выявленным фактором риска, связанным с развитием этого заболевания, является предшествующее воздействие высоких доз ионизирующей радиации.

В1960 г. P. Nowell и D. Hunderford описали в лейкозных клетках хромосому, которая получила название филадельфийской (22q-, РК) по городу, в котором она была открыта. Частая ее встречаемость (до 95%) привела к тому, что диагноз хронического миело-лейкоза, установленный без цитогенетического исследования костного мозга, в настоящее время не может считаться вполне корректным.

Воснове появления Phx-хромосомы лежит реципрокная транслокация (взаимный перенос части генетического материала) между хромосомами 9 и 22, t(9;22) (q34;qll). При этом происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хромосомы 9, а маленькой терминальной части длинного плеча хромосомы 9 (протоонкогена) - на хромосому 22. В результате этого возникает характерная цитогенетическая аномалия - удлинение длинного плеча одной из хромосом 9-й пары и укорочение длинного плеча одной из хромосом 22-ой пары. Именно хромосома из 22-й пары с укороченным длинным плечом и обозначается как Ph - хромосома. На длинном плече хромосомы 9 располагается протоонко-ген с-abl. Ген ABL имеется во всех клетках и тканях не только у человека и других позвоночных, но даже у дрозофил. Столь широкое представительство этого гена и сохранение его в эволюции живых организмов показывает, что, по всей вероятности, нормальный ген ABL играет важную роль в основных процессах, происходящих в клетке. Ген ABL включает 11 экзонов протяженностью около 230 килобаз и кодирует образование белка р145 с молекулярной массой 145 кД, который относится к семейству тирозин-протеинкиназ-энзимов, катализирующих процессы фосфолирирования аминокислот в клеточном цикле.

При транслокации (9;22) часть гена ABL переходит с 9 на длинное плечо 22 хромосомы в тот очень маленький участок, который в этой хромосоме наиболее часто является местом разрыва. Ген, располагающийся на этом участке, обозначается как ген BCR.

Транслокация (9;22) ведет к образованию химерного «слитного» гена bcr/abl, что приводит к синтезу белка обладающего выраженной тирозинкиназной активностью. Химерный ген Ьсг/аЫ является причиной хронического миелолейкоза, что было подтверждено экспериментальным образом.

Под влиянием тирозинкиназной активности происходят: 1) выраженная пролиферация гранулоцитов и часто одновременно мегакариоцитов (увеличивается число лейкоцитов за счет гранулоцитов и тромбоцитов). Ph"-несущий клон клеток имеет селекционное преимущество перед нелейкозными стволовыми клетками; 2) нарушение адгезии лейкемических клеток к клеткам стромы

115

костного мозга и белкам стромальной матрицы, что обуславливает появление очагов экстрамедулярного гемопоэза, особенно в селезенке; 3) ин-гибирование апоптоза; 4) возникновение нестабильности генома клетки, что приводит к появлению новых мутаций.

Ph"-хромосома присутствует практически во всех клетках костного мозга - гранулоцитах, моноцитах, эритрокариоцитах и мегака-риоцитах. Несколько реже (10%) выявляется в В-лимфоцитах, и ее нет в Т-лимфоцитах. Это свидетельствует о том, что Ph" -аномалия происходит в ранней стволовой клетке.

Заболевание закономерно проходит 2 стадии: моноклоновую и поликлоновую.

Моноклоновая стадия в среднем продолжается 3,5 года. В условиях нарушенного иммунитета одна мутировавшая клетка, предшественница миелопоэза, не элиминируется из организма и не контролируется регуляторами кроветворения. Благодаря приобретенной способности опухоли многократно делиться и ограниченно дифференцироваться, в костном мозге накапливаются лейкозные клетки (клон), а количество нормальных костномозговых клеток уменьшается. На ранних этапах болезни опухоль благодаря своему происхождению от потомков стволовой клетки, метастазирует повсюду в кроветворной ткани.

Опухолевая нестабильность генотипа приводит к повторным мутациям и появлению новых хромосомных аберраций - субклонов опухолевых клеток. Возникает поликлоновая стадия, когда лейкозные стволовые клетки теряют возможность созревания, нарастает атипизм клеток, что ведет к накоплению молодых клеток - бластов. Властный криз означает переход в стадию болезни, протекающую по законам острого лейкоза миелоидного характера (терминальная стадия заболевания).

Морфологически в моноклоновой стадии хронического мие-лолейкоза возникает разрастание миелоидной ткани в костном мозге с почти полным вытеснением жира в плоских костях, появлением костномозгового кроветворения в трубчатых костях (эпифиз, диафиз), разрастание миелоидной ткани в селезенке, печени. Везде имеет место трехростковая пролиферация, резко преобладает гра-нулоцитарный росток. В костном мозге увеличивается содержание мегакариоцитов. Их можно встретить и в селезенке. Лимфатические узлы обычно не поражены лейкозным процессом. В отдельных случаях в костном мозге может развиваться миелофиброз, однако это чаще бывает после длительной терапии бусульфаном. Выделяют три фазы заболевания:

•Хроническая

•Акселерации

•Властный криз.

Диагноз может быть поставлен в любую из этих фаз. От этого и будет зависеть дальнейший жизненный прогноз.

Хроническая фаза, соответствующая моноклоновой, характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом с левым сдвигом в лейкоцитарной формуле, склонностью к увеличению количества тромбоцитов, гиперклеточным костным мозгом с увеличением количества молодых гранулоцитов и увеличением размеров селезенки. Болезнь, как правило, протекает бессимптомно, и иногда лишь через 1-2 года появляются потливость, повышенная утомляемость, тяжесть в левом подреберье, снижение массы тела.

Иногда больные впервые обращаются к врачу с жалобами на одышку и тяжесть в эпигастральной области после еды, вынуждающую их ограничивать количество принятой одномоментно пищи. Эта симптоматика обусловлена сдавлением желудка огромной селезенкой. Большие размеры селезенки всегда свидетельствуют о длительном не диагностированном периоде заболевания.

При значительной спленомегалии у большинства больных развиваются инфаркты селезенки, особенно при высоком лейкоцитозе и тромбоцитозе, которые обуславливают лейкостазы и тромбозы. Иногда инфаркт селезенки является поводом для первичного обращения больного к врачу. Клинически инфаркт селезенки характеризуется острыми болями в левом подреберье, нередко с иррадиацией в спину, повышением температуры тела до 38,5°С, тошнотой, рвотой. Пальпация селезенки в этот момент резко болезненна, может выслушиваться шум трения над зоной инфаркта.

Печень при хроническом миелолейкозе увеличена лишь у 20-40% больных и почти исключительно при выраженной спленомегалии.

К основным клиническим синдромам относятся:

-гиперпластический - увеличение селезенки, печени, лейкоцитоз, появление лейкемидов на коже. В основе спленомегалии лежит миелоидная метаплазия селезенки;

-интоксикационный - повышение температуры, потливость, слабость, снижение массы тела.

Этот синдром прямо пропорционален величине опухолевой массы и обусловлен клеточным распадом, появляется при числе лейкоцитов > 30 х 109/л. Он может быть обусловлен и особенностями продукции гранулоцитов, например гистаминемий;

-анемический - головокружение, одышка при незначительной физической нагрузке, мелькание мушек перед глазами, бледность, тахикардия, снижение артериального давления, снижением количества

116

гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов. Уменьшение числа эритроцитов в периферической крови обусловлено тремя механизмами в чистом виде или их комбинациями:

1)поражением эритро-цитарного ростка костного мозга и, следовательно, недостаточной продукцией эритроцитов;

2)чрезмерным разрушением эритроцитов;

3)потерями значительных количеств эритроцитов вследствие кровотечений.

-геморрагический - тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром, обусловленный способностью опухолевых клеток продуцировать тромбопластины, активированные факторы свертывания, стимуляторы агрегации тромбоцитов и метаболиты, оказывающие повреждающие действие на эндотелий (фактор некроза опухоли), цитоки-ны. Опухолевые клетки снижают фибринолиз и усиливают лейко-стаз (интенсивное приклеивание бластных клеток и лейкоцитов к эндотелию из-за повышенной продукции факторов адгезии). Чем старше больной, тем более выражен последний феномен. В терминальной стадии геморрагический синдром может быть обусловлен и снижением количества тромбоцитов в результате: 1) повышенного их разрушения; 2) повышенного потребления (ДВС-синдром); 3) недостаточного образования;

-синдром мочекислого диатеза - обусловленный повышенным клеточным распадом, может сопровождаться - ростом содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) и в моче (гиперурику-рия), появлением камней в почках;

-инфекционных осложнений - пневмония, плевриты, гнойное поражение кожи. Эти изменения возникают в результате снижения иммунитета, фагоцитарной активности нейтрофилов.

Критерии хронической фазы: клиническая симптоматика отсутствует; размеры печени, и селезенки несколько увеличены (1-2 см ниже реберной дуги); нейтрофильный лейкоцитоз > 30 х 10 /л; сдвиг влево до промиелоцитов, миелоцитов, миелобластов; тромбо-цитоз или нормальное количество тромбоцитов; базофильно-эозинофильная ассоциация (увеличение количества базофилов и эозинофилов); в миелограмме увеличение гранулоцитарного ростка с созреванием, гиперплазия мегакариоцитарного ростка; снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов, вплоть до полного отсутствия; Ph"- хромосома в метафазных пластинках всех рядов (грануло-, моно-, мегакарио-, эритроцитарного ростков); молеку-лярно-генетически определяется ген bcr/abl; в трепанате вытеснение жира гранулоцитарными клетками; адекватный ответ на стандартную терапию.

Фаза акселерации клинически и морфологически неоднородна. Она завершает хроническую фазу (знаменует начало поликлоновой фазы) и узнается по резистентности к терапии, т.е. при прогрессировании заболевания, несмотря на удвоенную дозу цитостатиков в течение минимум 1 недели. В позднем периоде фазы акселерации нередко появляются ноющие боли в костях или суставах, снижение массы тела, склонность к инфекционным «простудным» заболеваниям. Ответственным за переход в фазу акселерации является в 80% случаев появление дополнительных хромосомных аберраций (удвоение Ph\ трисомия 8, 19 хромосом). Появление даже небольшого числа этих клеток имеет неблагоприятное прогностическое значение, свидетельствуя о возникновении более злокачественного клеточного клона.

Критерии фазы акселерации: лихорадка > 38,5°С в течение 7 дней без выявленной инфекции, оссалгии; потеря массы тела свыше 2 кг за 30 дней; время удвоения лейкоцитов крови < 5 дней;

необходимость повышения доз цитостатиков для получения эффекта; постоянная тромбоцитопения ниже 100 х 109/л; постоянная анемия, гемоглобин < 90г/л; спленомегалия, не поддающаяся коррекции

цитостатиками; повышение бластов в периферической крови или в костном мозге 5%; базофилия > 20%; триада, не контролируемая лечением: лейкоциты > 50 х 109/л, Ht < 25%, тромбоциты < 100 х 109/л; новые аберрации хромосом. Фаза акселерации диагностируется при появлении хотя бы одного из критериев. Возможно возвращение фазы акселерации в хроническую фазу более интенсивным лечением.

ВЛАСТНЫЙ КРИЗ является терминальной (поликлоновой) стадией хронического миелолейкоза. Морфологически эта стадия соответствует гематологическим изменениям, возникающим при остром лейкозе (основным субстратом опухоли являются молодые, бластные клетки). Появляется резкая слабость, длительные ноющие, а иногда очень сильные «морфинные» боли в костях, периодически повышение температуры до фебрильных цифр, проливной пот, снижение массы тела. Часто начинает быстро увеличиваться селезенка и печень. Как правило, присоединяются симптомы геморрагического диатеза. Состояние больного в большинстве случаев тяжелое. У пациентов увеличивается содержание

бластных клеток в крови и костном мозге более 30%. Количество лейкоцитов в период бластного криза может резко увеличиться до 150-300 х 109/л, но может быть и небольшим 5,5-10,0 х 109/л.

Морфологическое, цитохимическое иммунологическое исследования бластных клеток при бластном кризе показывают, что преобладающим по частоте являются миелобластный вариант -50% всех случаев, лимфобластный - 25% и недифференцированный—25%.

Критериями бластного криза являются: увеличение количества в крови бластов и промиелоцитов > 20%; в миелограмме бла-стов и промиелоцитов > 30%; появление экстрамедуллярных

117

очагов лейкозного роста; рост селезенки на фоне проводимой терапии; выраженная анемия, тромбоцитопения; выраженная потеря в весе (кахексия); фиброз костного мозга.

Сегодня при имеющихся в распоряжении возможностях бласт-ный криз неизлечим. Длительность заболевания почти полностью зависит от продолжительности хронической фазы

болезни, поскольку стадия акселерации, как правило, не превышает 1-1,5 года, а терминальная стадия - несколько месяцев.

К основным неблагоприятным прогностическим признакам хронического миелолейкоза, как в период диагностики, так и в процессе течения заболевания относят: клинические (возраст > 60 лет; симптомы интоксикации, включая слабость, потливость, потерю веса; гепатомегалия > 4 см; спленомегалия > 5 см из под края реберной дуги); лабораторные (анемия < 100г/л; увеличение бластных клеток в крови > 3%, миелограмме > 5%; тромбоцитоз > 500 х 109/л; выраженный коллагеновый фиброз в костном мозге); связанные с лечением (длительный период достижения первой гематологической ремиссии на фоне химиотерапии > 3-6 месяцев).

Если перечисленные неблагоприятные признаки отсутствуют или имеется лишь один из них, то прогноз считают благоприятным. При наличии двух неблагоприятных признаков прогноз расценивают как промежуточный. При обнаружении трех и боле неблагоприятных признаков прогноз считают неблагоприятным. Критерии диагноза хронического миелолейкоза:

•Наличие синдромов

•Необоснованный лейкоцитоз (нет опухоли, инфекции)

•Быстрое нарастание лейкоцитоза

•Лейкоцитоз свыше 30х109/л

•Появление в лейкоцитарной формуле пролиферирующих форм (миелобласты, миелоциты, промиелоциты) при отсутствии токсической зернистости нейтрофилов

•Эозинофильно-базофильная ассоциация

•Миелоидная пролиферация костного мозга

•Снижение активности щелочной фосфотазы нейтрофилов

•Обнаружение Ph"-хромосомы

•Увеличение селезенки без лимфоаденопатии, сочетающееся с гепатомегалией. Дифференциальный диагноз проводится, прежде всего, с другими миелопролиферативными

гемобластозами, с острыми лейкозами.

Примеры формулировки диагноза

1.Хронический миелолейкоз от 2005 г. Фаза акселерации.

2.Хронический миелолейкоз от 2006г. Хроническая фаза.

В настоящее время целью лечения следует считать получение полного цитогенетического ответа (отсутствие филадельфийской хромосомы) и достижение минимального уровня остаточной болезни, которые определяются на основании цитогенетических и молекулярных методов исследования.

Выбор метода терапии включает в себя:

•Нетрансплантационные методы лечения (расположены в порядке снижения эффективности): иматиниб, интерферон сс-2Ь, химиотерапия (гидроксимочевина/бусульфан)

•Трансплантация костного мозга.

Далее в историческом порядке представлены краткие сведения о возможных методах терапии. Во второй половине XX века тактика лечения хронического миелолейкоза была направлена на контроль за массой лейкемиче-ских клеток в крови. С этой целью наиболее часто использовали бусульфан

и гидроксимочевину. Данная терапия позволяла обеспечить удовлетворительное качество жизни, но не могла существенно отсрочить прогрессирование и переход заболевания из хронической фазы в фазу акселерации и бластный криз. Заболевание считалось фатальным с медианой выживаемости 3-5 лет; 10 лет переживали 5% больных. В настоящее время бусульфан иногда используется у пациентов пожилого возраста. Он относится к алкилирующим препаратам. Повреждение клетки возникает в результате соединения части молекулы препарата (алкильной группы) с молекулой нуклеиновой кислоты. В результате нарушается репликация ДНК, возникает мутация и гибель клетки. Соответственно алкилагоры обладают не только противоопухолевым, но и мутагенным и тератогенным действием.

При длительном приеме бусульфана у части больных появляется темная пигментация кожи, связанная с отложением меланина. Возможно развитие обусловленного фиброзом надпочечников синдрома, напоминающего болезнь Аддисона. Отмечается прогрессивно увеличивающийся фиброз костного мозга, щитовидной, поджелудочной железы, легких. Опасным является развитие аплазии костного мозга. Наиболее частым осложнением является аменорея у женщин и аспермия у мужчин.

Установлено, что гидроксимочевина оказалась более эффективной, чем бусульфан. Гидроксимочевина выпускается в капсулах по 500 мг. Она назначается в качестве первого препарата практически у всех больных для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследование

118

кариотипа) и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения. Доза гидроксимочевины определяется с учетом количества лейкоцитоза и веса больного. Прием препарата должен быть регулярным, так как при его отмене уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается. Число лейкоцитов в крови следует удерживать на уровне 3-7 х 109/л. Гидроксимочевина обладает менее выраженным, чем бусульфан мутагенным действием даже при длительном применении. Препарат обеспечивает нормализацию клеточного состава крови в 70-80% случаев в развернутой стадии. Однако это псевдоремиссии, поскольку Ph"-хромосома обнаруживается более чем в 90% метафаз.

Внедрение в 80-х годах прошлого столетия в клиническую практику препаратов интерферона открыло эру биологического лечения. Впервые появилась возможность в значительном случае достигнуть выраженного подавления Ph" -позитивного клона. Рандомизированные исследования показали, что применение интерферона α-2Ь позволяет увеличить сроки выживаемости по сравнению с химиотерапией: уровень пятилетней выживаемости при монохимиотерапии составляет 34% и 46% для бусульфана и гидроксимочевины соответственно, при терапии интерфероном - 57%. Механизм действия препаратов

INFa:

1.Иммунная модуляция - стимуляция цитотоксических клеток, которые лизируют опухолевые клетки, активация макрофагов и цитотоксических полиморфноядерных лимфоцитов.

2.Антипролиферативный эффект - ингибиция/редукция синтеза РЫК и протеинов, необходимых для синтеза ДНК, что приводит к замедлению клеточного цикла с переходом клетки в фазу относительного покоя.

3.Регуляция клеточной дифференцировки - стимулирование недифференцированных опухолевых клеток к созреванию, восстановление нормального сдерживающего контроля за пролиферацией со стороны больного.

4.Ингибиция онкогенов - важнейшее противоопухолевое действие интерферона, позволяющее контролировать процессы малигнизации и опухолевой прогрессии.

5.Ингибиция ангиогенеза - нарушение процессов сосудообразования, необходимых для роста опухолевой

6.Правоаирусная активность - способность подавлять репликацию вирусов.

7.Редукция Рh - положительного клеточного клона.

Механизм действия INFa выяснен не до конца. Большое значение придается установленному факту восстановления с помощью препарата интегринзависимои адгезии клеток, нарушенной при хроническом миелолейкозе и восстановлению сигнала, обеспечивающего ингибирование связанной с адгезией пролиферации клеток. Инкубация Ph*-позитивных клеток с INFa ведет к восстановлению адгезии и прекращению увеличенной миграции клеток, а восстановление сигнала подавления клеточной пролиферации может приводить к прекращению пролиферации Ph" -позитивных клетокпредшественников. Лечебное действие обусловлено не элиминацией Phx-позитивных клеток, а восстановлением нормальных взаимоотношений между клетками-предшественниками и микроокружением, что обеспечивает подавление роста чрезмерно пролиферирующего клона.

Анализ международного опыта по использованию INFa свидетельствует, что получение большого цитогенетического ответа наблюдается при комбинации INFa с цитостатическими химиопрепаратами (гидроксимочевина, цитарабин).

Применение INFa в большинстве случаев сопровождается рядом побочных явлений. После первой инъекции практически всегда развивается гриппоподобный синдром с повышением температуры тела, ознобом, тахикардией, общим недомоганием, миалгиями, иногда артралгиями. Этот синдром быстро снимается приемом жаропонижающих средств. Все указанные явления выражены значительно слабее при профилактическом приеме 0,5-1,0 г парацетамола за 30 минут до инъекции интерферона.

Появление клинических признаков прогрессирования заболевания, требующих применения более интенсивных видов лечения (переход в фазу акселерации, бластный криз) является показанием к прекращению лечения INFa.

Поскольку в основе лейкозогенеза лежит выработка белка р210, обладающего тиразинкиназной активностью, многочисленные исследования были направлены на поиски соединений, способных блокировать этот белок. Научный поиск осложнялся тем, что в человеческом организме имеется большое количество тирозинкиназ, необходимых для нормального функционирования. Задача состояла в том, чтобы блокировать только abl-киназу. Это удалось в 1995-97 гг. Б. Друкеру из Бостонского университета (США). Полученное соединение было названо STI571. Было показано, что молекула STI 571 встраивается в молекулу аЫ-тирозинкиназы, блокирует фосфорилирование тирозина. Благодаря этому блокируется сигнал пролиферации, поступающий к ядру клетки. Следовательно, препарат действует на начальное звено патогенеза хронического миелолейкоза. Клинические испытания завершились в 2000г., и препарат получил название иматиниб (капсулы по 100 мг). Исследования показали необычайно высокую эффективность препарата. При лечении 506 больных ХМЛ в хроническую фазу, в том числе резистентных к INFa.

119

гематологическая ремиссия была получена в 100% случаев и цитогенетический ответ в 87-95%. Пятилетняя выживаемость составляет 88%.

Встадии акселерации и бластного криза гематологическая ремиссия была получена у 70% пациентов, а цитогенетический ответ у 43%.

Вхронической фазе препарат применяется в дозе 400 мг неро-рально 1 раз в сутки. В прогрессирующей (фазе акселерации) и в фазе бластного криза доза препарата увеличивается до 600 мг/сут. Препарат не имеет противопоказаний и хорошо переносится больными.

Кандидатами для проведения трансплантации костного мозга могут быть больные младше 30 лет, имеющие HLA-идентичного сиблинга. Все остальные пациенты в ранней хронической фазе должны лечиться иматинибом, и только при еого неэффективности может встать вопрос о проведении трансплантации.

Процедуре не подлежат 50% больных ХМЛ из-за возраста > 50 лет, 20% из-за диагностики заболевания в стадии бластного криза, 70%о пациентов не имеют гистосовместимого донора. Эти данные показывают, что при впервые выявленном хроническом миелолей-козе трансплантация может быть предложена 22% больным, и только 16% из них могут быть излечены.

Симптоматическая терапия проводится при наличии соответствующих синдромов.

Для предотвращения урикемии при высоком лейкоцитозе за два дня до начала цитостатической терапии и в период лечения до значительного снижения количества лейкоцитов следует назначать аллопуринол по 600-800 мг/сутки в 2-3 приема, раствор соды.

Для профилактики ДВС-синдрома, являющегося почти постоянным спутником бластного криза, следует назначать антикоагулянты, дезагреганты, антиагреганты. Традиционным является подкожное введение низких доз гепарина по 2500 ед подкожно 4 раза в сутки одновременно с началом полихимиотерапии. В настоящее время в международной клинической практике предпочтение отдается низкомолекулярным гепаринам.

При гнойно-воспалительных осложнениях необходимо проводить антибиотикотерапию в полном объеме. Используются антибиотики широкого спектра.

При выраженном анемическом синдроме показаны трансфузии эритроцитарной массы, тромбоконцентрата.

120