Классификация опиойдных средств.

1. Полные агонисты опиойдных рецепторов:

   1. Природные алкалойды

Морфин

Кодеин производные фенантрена

Омнопон

2. Синтетические соединения

Промедол (тримепериден) – производн. фенилпиперидина

Фентанил

Просидол

Дигидрокодеин

2. Частичные агонисты оп. рец.:

Бупренорфин

3. Агонисты – антагонисты оп. рец.

Буторфанол (пр. морфинана)

Пентазоцин (пр. бензморфана)

Налбуфин

Налорфин

4. Антагонисты оп. рец.:

Налоксон

Налтрексон

5. Опиойдные анальгетики со смешанным механизмом действия:

Трамадол

1. Агонисты опиойдных рецепторов.

Полные агонисты оказывают стимулирующее влияние на все типы оп. рец. Фармакологические эффекты будут рассмотрены на примере морфина.

Центральные эффекты.

1. Анальгезирующее действие мощный анальгезирующий эффект связан с двумя моментами:

а) угнетается синаптическая передача болевого импульса на различных уровнях ЦНС, то есть блокируется проведение боли от спинного мозга к вышележащим отделам;

б) изменение субъективно-эмоциональной оценки боли человеком и соответственно ответная реакция на боль.

Механизм действия:

1) стимуляция опиойдных рецепторов понижает возбудимость нервных клеток, воспринимающих боль (на 3х уровнях)

• Нарушение межнейрональной передачи болевых импульсов на уровне задних рогов спинного мозга, где идет переключение с чувствительных волокон на центральные волокна (медиаторы в этих синапсах субстанция Р, глутамат + оп. энкефал.)

• Подавляется суммация болевых импульсов в среднем, продолговатом мозге, в таламусе (↓ моторная и вегетативная реакция на боль)

• Стимулируются оп. рец. Лимбмческой системы и коры головного мозга, где реализуется эмоциональная и психическая оценка боли (один из медиаторов ГАМК).

2) Активизируется антиноцицептивная система среднего и продолговатого мозга, в результате усиливается нисходящее тормозное влияние на нейроны задних рогов спинного мозга (снижается чувствительность рецепторов, ↓ синаптическая передача возбуждения). В работе антиноцицептивной системы принимает участие, прежде всего, опиойдная система, а также серотонинергическая и адренергическая.

#

Т.о. основное действия морфина на уровне задних рогов спинного мозга.

#

Действие агонистов может реализоваться как на пре-, так и на постсинаптической мембране. Морфин взаимодействия с μ, δ, κ – рецепторами на пресинаптическом уровне, ↓ конц. Са⁺⁺, а значит ↓ высвобождение возбуждающих нейромедиаторов (субстанция Р, глутамат) передающих боль на нейроны заднего рога. Одновременно морфин связывается с μ – рец. Постсинаптической мембраны, увеличивает ее проницаемость для К⁺ , вызывая тормозной постсинаптический потенциал.

= все это на уровне спинного мозга

На уровне ствола мозга морфин связывается с μ – рец. → активация тормозных нейронов → понижается активность клеток, передающих болевые импульсы. В этих процессах принимает участие ГАМК.

#

2. Седативный эффект. При благоприятных условиях развивается неглубокий, поверхностны сон.

3. Психотропное действие проявляется развитие эйфории: повышение настроения, душевный комфорт, потеря критической оценки окружающего, преобладание приятных мыслей, переживании, уходят «-» эмоции, тревога, страх. Сон с приятными сновидениями.

4. Угнетение дыхательного центра. (причина гибели при передозировке). Малые дозы - ↓ частоту дыхания, ↑ глубину, большие дозы - ↓ частоту и глубину.

5. Угнетение кашлевого центра – в продолговатом мозге.

6. Возбуждение центра вагуса: брадикардия, потливость.

7. Действие на рвотный центр. Малые дозы – возбуждение хеморецепторов пусковой зоны – тошнота, рвота. Большие дозы и повторное введение – прямое угнетающее действие на рвотный центр.

8. Возбуждение глазодвигательного центра – миоз (наркоманы трут глаза свечками с красавкой)

9.  центра теплорегуляции   Т⁰ тела.

10. Нейроэндокринные эффекты: ↑ выход АДГ, пролактина, СТГ, ↓ выделения лютеинизирующего гормона.

Периферические эффекты.

Спазмолитический эффект за счет:

а) повышение тонуса парасимпатической системы (центр вагуса);

б) прямое влияние на О.Рец. гладкомышечных органов.

1) повышается тонус сфинктеров ЖКТ, снижается перистальтика → запоры.

2) повышение тонуса сфинктера Одди и мочевого пузыря – затруднение моче- и желчевыделения.

3) бронхоспазм

4) угнетается секреция желез желудка и поджелудочного железы.

Фармакокинетика.

Морфин плохо всасывается из ЖКТ, разрушается в печени при первом же прохождении. Вводят парентерально (п/к, в/в), длительность действия 3-5 часов. В крови часть вещества связывается с белком, а часть циркулирует в свободном состоянии.

Легко проходит через плаценту и выделяется с молоком матери.

Конъюгаты выводятся с мочой.

Ф.в.: амп. 1% по 1 мл, п/к, в/м. Морфина ∙ CHl

Связь между структурой и действием опиатных анальгетиков.

Производные фенантрена

Морфин – имеет два гидроксила. Одна ОН- фенольная – усиливает действие на ЦНС, вторая ОН- спиртовая – уменьшает действие на ЦНС.

Кодеин – метилирован по фенольному гидроксилу и у него анальгезирующий эффект в 5-7 раз слабее, чем у морфина, эйфория реже и действие на продолговатый мозг меньше.

Кодеин – природный аналог морфина. По активности уступает морфину, но обладает более выраженным противокашлевым действием. Входит в состав комбинированных противокашлевых средств («Терпинкод», «Коделак») и анальгезирующих препаратов («Солпадеин»).

Омнопон – сумма алкалойдов опия, в которой 50% морфина и 50% другие алкалойды в том числе и со спазмолитическим эффектом (фенантреноые, изохинолиновые)

Ф.в. - ампулы.

Промедол (тримеперидина г/хлорид) – синтетический препарат. Менее активен, чем морфин, но имеет меньше побочных эффектов (↓ дыхание, тошнота, рвота). Более выражена седатация. Есть спазмолитическое действие в отношении бронхов и мочеточников. В отношении других органов спазмогенное действие слабее морфина. Хорошо всасывается из ЖКТ.

ПК: обезболивание родов.

Ф.в. табл. 0,0025; амп. – 1 мл 1%, 2% р-р.

Фентанил – обладает мощным, быстрым и коротким действием. По активности превосходит морфин в 100 и более раз. При в/в max эффект через 1-3 минуты и сохраняется 20-30 минут. Сильно угнетает дыхательный центр.

Часто применяется для нейролептоанальгезации (разновидность общего обезбаливания).

Ф.в. амп. 0,005% р-р по 2 и 5 мл

ПРИМЕНЕНИЕ опиойдных анальгетиков:

Сильные боли связанные:

• Тяжелыми травмами, ожогами, переломами (предупреждение травматического шока при эвакуации)

• Операциями (премедикация, послеоперационные боли), хирургические вмешательства

• Инфаркт миокарда

• Терминальная стадия онкологии (злокачественные неоперабельные опухоли)

• Тяжелые приступы колики, если они не устраняются спазмолитиками

• Нейролептанальгезия

• При болезненные диагностических процедурах; родах (промедол) проникают через плаценту → асфиксия пл.

• Кашель не поддающийся купированию другими средствами.

ППК – дыхательная недостаточность, черепно-мозговые травмы, кахексия, эпилептический статус, общая алкогольная интоксикация, гипотиреоз, пожилой возраст, дети до 3х лет, аденома предстательной железы, повышенная чувствительность к опиатам, беременность, лактация.

Пбд агонистов опиойдных рецепторов обусловлено фармакологическими эффектами в отношении различных органов и тканей: брадикардия, тошнота, рвота, запоры, миоз, бронхоспазм, сонливость, задержка моче и желче выделения, аллергия, головные боли, потливость. Беспокойство, эйфория, гипотензия, аритмии. Наиболее опасным является угнетение дыхания.

При повторном применении: толерантность, лекарственная зависимость, абстиненция.

Все препараты данной группы хранятся «по списку А». Соответствующие правила отпуска.

#

У наркоманов открыты опиойдные рецепторы и преобладает действие ноцицептивной системы. Оп. анальгетики хорошо принимать до болевого воздействия, т.к. ↓ эмоции связанные с ожиданием боли.

Абстинентный синдром формируется после 3-5 инъекции героина, 10-15 - морфина, 30 приемов кодеина. Развивается через несколько часов после последнего приема, пик 36-72 часа, без лечения длится 2 недели и более.

#

2. Частичные агонисты опиойдных рецепторов.

Бупренорфин (норфин) – возбуждает преимущественно μ – оп. рец. В десятки раз сильнее морфина, эффект более длительный. Меньше влияния на дыхание и гладкие мышцы.

Ф.в. – табл 0,0002 – сублингвально; амп. 0,03% р-р 1 и 2 мл.

3. Агонисты – антагонисты опиойдных рецепторов.

Часть оп. рец. Возбуждают: агонисты κ- и δ- рец, антагонисты – μ – рец.

Пентазоцин – уступает морфину по активности и длительности действия.

Ф.в. амп, табл.

Буторфанол - активнее морфина в 5 раз.

Ф.в. амп. По 2 мл, в/м, в/в.

Налорфин – блокирует преимущественно μ – рец. Как анальгетик не применяется.

4. Вещества со смешанным механизмом действия.

Трамадол (трамал) – оказывает анальгирующее действие по двум направлениям:

а) является агонистом опиойдных рецепторов (мю-, дельта-, капа-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы;

б) угнетает обратный захван НА в ЦНС и способствует выделению серотонина. Это увеличивает активность антиноцицептивной системы. Есть седативное действие (на кору). Многие центральные и периферические эффекты как у морфина (кашлевой, дыхательный, рвотный, глазодвигательный центры), но значительно слабее.

Трамал является рациматом (+) и (-) изомеров. Изомер (+) имеет механизм а), а изомер (-) – механизм б).

По активности слабее морфина, но у него меньше всех ПбД. Можно применять при болях умеренной интенсивности. Практически не угнетает Д.Ц. Хорошо всасывается из ЖКТ.

Выпускается в различных лекарственных формах для энтерального и парентерального применения.

Ф.в. капс, табл.-ретард, амп, супозит.

Группы опиойдных средств 2,3,4 по сравнению с агонистами опиойдных рецепторов, как правило, имеют меньше побочных эффектов: меньше угнетают дыхание, реже вызывают спазмы гладких мышц, тошноту, рвоту, в меньшей степени вызывают эйфорию, привыкание и лекарственную зависимость.

Однако, следует помнить, что все опиойдные средства, независимо от группы, могут вызвать наркоманию, что требует определённых правил хранения, отпуска и применения.

ПК как у агонистов оп. рецепторов.