Занятие 6. Средства, влияющие на функции органов пищеварения.

Неправильное питание, сидячий образ жизни, стрессы, загрязнение окружающей среды приводят к тому, что множество людей по всему миру страдает от различных заболеваний органов пищеварения. В частности, в результате многочисленных международных и российских эпидемиологических исследований было установлено, что частота замедления транзита пищи по ЖКТ (функциональный запор) в индустриально развитых странах достигает 40% среди лиц трудоспособного возраста. Наряду с диетической коррекцией заболеваний ЖКТ в профилактике и лечении нарушений работы желудочно-кишечного тракта большое значение имеют лекарственные средства

Задание для самостоятельной подготовки.

Средства, влияющие на аппетит. Регуляторы моторной функции ЖКТ. Спазмолитики. Препараты, повышающие тонус гладких мышц ЖКТ. Антисекреторные средства (блокаторы гистаминовых Н₂- рецепторов, блокаторы М₁-холинорецепторов, ингибиторы Na-К-АТФ-азы, противоязвенные средства других механизмов действия). Системные и несистемные антациды. Средства, защищающие гастродуоденальную слизистую оболочку - цитопротекторы. Средства заместительной терапии при недостаточной секреции желез желудка. Ферментные препараты. Препараты, уменьшающие секрецию и снижающие активность ферментов поджелудочной железы при остром панкреатите. Желчегонные средства. Средства, способствующие растворению желчных камней. Гепатопротекторы. Противодиарейные средства. Средства, уменьшающие газообразование в кишечнике. Препараты, регулирующие равновесие кишечной микрофлоры. Слабительные средства.

РИС 37 Строение пищеварительной системы

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ РАБОТА.

Задание 1. Назовите анорексигенные средства.

Решение ситуационных задач проводится с учетом того, что аппетит регулируется сложной нейрогуморальной системой. Она включает как центральные, так и периферические механизмы. Вкусовые, обонятельные, зрительные ощущения, сигналы из пищеварительного тракта, обмен веществ в периферических тканях, гормональные влияния — все это может быть условно отнесено к периферическим механизмам. В ЦНС аппетит контролируется «центром голода» (латеральные ядра гипоталамуса) и «центром насыщения» (вентромедиальные ядра гипоталамуса). В значительной степени аппетит зависит от функционального состояния лимбическои системы и коры головного мозга (особенно лобных долей). Основное значение в регуляции аппетита имеют норадренергическая, дофаминергическая и серотонинергическая системы. В организме обнаружены вещества, участвующие в контроле аппетита и энергетического баланса. Часть из них повышает аппетит (орексигеное действие), выделены эндогенные соединения, подавляющие аппетит (анорексигенное действие).

При пониженном аппетите назначают средства, стимулирующие аппетит. С этой целью могут быть использованы горечи, например настойка полыни, получаемая из полыни горькой. Настойка полыни содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера камфоры абсемтола. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбудимость центра голода. Другие горечи: настойка горькая; настои травы золототысячника, корневища аира, корня одуванчика, листьев вахты трехлистной; сок подорожника; сбор для возбуждения аппетита.

РИС 38 Схематическое изображение регуляции аппетита

Стимулирующим влиянием на аппетит обладают также ципрогептадин, анаболические стероиды некоторые психотропные средства (аминазин, амитриптилин, лития карбонат), нейротропные гипотензивные средства (клофелин), анаболические стероиды. Имеются также специальные средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства). Они находят применение при лечении алиментарного ожирения, которое отягощает течение многих заболеваний, приводит к нарушению обмена веществ, расстройствам со стороны сердечнососудистой системы. Наиболее целесообразный путь лечения ожирения - ограничение количества и калорийности принимаемой пиши. Однако в данном случае лимитирующим моментом является тягостное ощущение голода. Чтобы его устранить, иногда и применяют средства, подавляющие аппетит.

Средства, снижающие аппетит (анорексигенные средства) применяют для борьбы с ожирением, связанным с перееданием (алиментарное ожирение).

Лучшим терапевтическим средством при алиментарном ожирении является диета. Однако для облегчения диеты используют анорексигенные симпатомиметические амины или серотонинергические препараты, подавляющие центральную физиологическую систему поддержания стабильной массы тела.

СИБУТРАМИН (меридиа) ингибирует обратный захват нейромедиаторов — серотонина и норадреналина из синаптической щели, потенцирует синергические взаимодействия центральных норадреналин- и серотонинергической систем. Уменьшает аппетит, и количество потребляемой пищи (усиливает чувство насыщения), увеличивает термогенез (вследствие опосредованной активации бета3-адренорецепторов), оказывает влияние на бурую жировую ткань. Он относится к группе препаратов для лечения ожирения и применяется при комплексной поддерживающей терапии больных с избыточной массой тела.

Не влияет на аппетит, но снижает массу тела, поэтому при ожирении применяется в сочетании с вышеназванными препаратами ОРЛИСТАТ (ксеникал) — специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз. Препарат обладает высокой липофильностью и смешивается с каплями жира. Орлистат ковалентно связывается с активным центром панкреатической и желудочной липаз, тем самым инактивируя их. Ввиду ингибирования желудочно-кишных липаз триглицериды не могут проникнуть в кровь. При этом создаётся дефицит энергии, что приводит к мобилизации жира из депо. Под влиянием ксеникала уменьшается в основном масса висцеро-абдоминального жира. Так же орлистат способствует снижению гиперхолестеринемии – ввиду снижения количества свободных жирный кислот и моноглицеридов в просвете кишки – уменьшается растворимость холестерина, что снижает его способность проникать в кровь. Вследствие нормализации липидного состава крови повышается чувствительность тканей к инсулину, снижается гиперинсулинемия, что также способствует уменьшению массы висцеро-абдоминального жира. Препарат применяется для лечения ожирения, метаболического синдрома. Противопоказания: синдром мальабсорбции, нарушения всасывания в кишечнике, детский возраст, нефролитиаз и гипероксалурия (так как при применении ксеникала повышается концентрация оксалатов в моче).

Задание 2. Назовите противорвотные средства.

Рвота — это сложнорефлекторный акт, в осуществлении которого принимают участие многие группы мышц (желудка, тонкой кишки, диафрагмы, брюшной стенки и др.). Она возникает при активации центра рвоты самыми разнообразными стимулами. Это могут быть вызывающие отвращение зрительные, обонятельные или вкусовые ощущения. Раздражение вестибулярного аппарата и интерорецепторов различной локализации также может быть причиной рвоты. Кроме того, установлено, что с центром рвоты связана специальная хеморецепторная зона, получившая название пусковой (тригерной зоны). Расположена она на дне IV желудочка. Стимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к возбуждению центра рвоты. Установлено, что на нейронах указанной зоны находятся дофаминовые, серотониновые, М-холинорецепторы. Химические вещества, вызывающие рвоту, действуют на хеморецепторы пусковой зоны или возбуждают рвотный центр рефлекторно. К веществам, которые стимулируют дофаминовые рецепторы данной зоны, относится АПОМОРФИНА ГИДРОХЛОРИД, препараты наперстянки, некоторые противобластомные средства, морфин.

К веществам, возбуждающим рвотный центр рефлекторно, относятся препараты термопсиса и ипекакуаны, однако чтобы вызвать рвоту, их не применяют. При энтеральном введении они стимулируют рецепторы желудка и в больших дозах рефлекторно вызывают рвоту. Действующие вещества этих препаратов (термопсин, эметин) при всасывании оказывают и непосредственное возбуждающее влияние на хеморецепторы пусковой зоны.

Только периферическое действие оказывают меди сульфат и цинка сульфат, раздражающие слизистую оболочку желудка. Рвота при их энтеральном введении имеет рефлекторный характер и не устраняется при разрушении пусковой зоны. Своеобразно действуют алкалоиды вератрума (Чемерицы белой). Они вызывают рвоту вследствие стимулирующего влияния на узловатые ганглии афферентных волокон блуждающих нервов.

Рвотные средства имеют очень ограниченное применение. Иногда при острых отравлениях, если промывание желудка по каким-либо причинам трудно осуществить, назначают апоморфин (вводят его под кожу). Кроме того, апоморфин находит применение при лечении алкоголизма для выработки отрицательного условного рефлекса на этиловый спирт. Апоморфин противопоказан при ожогах желудка крепкими кислотами и щелочами, при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заболеваниях легких с возможным легочным кровотечением, тяжелых формах заболевания сердца. При отравлении веществами, угнетающими рвотный центр (например, средствами для наркоза), апоморфин неэффективен.

В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные противорвотные средства. При укачивании (морской, воздушной болезни) рвота связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка (в котором обнаружены М-холинорецепторы и гистаминовые рецепторы) поступают к центру рвоты. Людям с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический прием лекарственных средств, содержащих М-холинолитик СКОПОЛАМИН. Одним из наиболее распространенных препаратов против укачивания является «Аэрон». Препарат назначают за 30—60 мин до начала пути (на самолете, пароходе). Длительность действия около 6 ч. При укачивании эффективны также блокаторы гистаминовых рецепторов ДИПРАЗИН и димедрол, которые обладают седативным и холиноблокируюшим свойствами. Побочными эффектами этих двух групп веществ являются сонливость, сухость в полости рта, нарушение аккомодации. Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, является производное бензамида МЕТОКЛОПРАМИД (реглан, церукал). Его центральные эффекты, включая противорвотный, связаны с тем, что он блокирует дофаминовые Д2-рецепторы, а в больших дозах — и серотониновые 5-НТ3-рецепторы. Метоклопрамид действует избирательно; его противорвотныи эффект не сопровождается общей заторможенностью. Метоклопрамид применяют также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при метеоризме, дискинезии пищеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопрамида усиливать моторику желудка и тонкой кишки и ускорять опорожнение желудка. Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связанной с раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, при язвенной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-кишечного тракта, при лучевой болезни, уремии и др., а также при задержке эвакуации содержимого из желудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он неэффективен. Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах он вызывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Из производных фенотиазина используют высокоактивный противорвотныи препарат ТИЭТИЛПЕРАЗИН (торекан). Помимо блока дофаминовых рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказывает угнетающее действие непосредственно на рвотный центр. Поэтому он является более универсальным противорвотным средством. Переносится хорошо. Иногда возникают сухость во рту, сонливость, тахикардия, гипотония, при длительном применении — паркинсонизм. Выраженной противорвотной активностью обладают производные фенотиазина (ЭТАПЕРАЗИН, ТРИФТАЗИН и др.) и бутирофенона (ГАЛОПЕРИДОЛ), блокирующие дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами, действие которых направлено на пусковую зону (гликозиды наперстянки, апоморфин и др.). Эти препараты устраняют также рвоту, возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе беременных. При укачивании они неэффективны.

Антагонистом дофаминовых Д2-рецепторов является также ДОМПЕРИДОН (мотилиум). Он используется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает через гематоэниефалический барьер. Может вызывать гиперпролактинемию. К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокирующих серотониновые 5-НТ3-рецепторы (в ЦНС и на периферии). Одним из них является ОНДАНСЕТРОН (эметрон). Он применяется в основном для предупреждения или устранения рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с лучевой болезнью. Вводят его внутрь и внутривенно. Переносится хорошо. Иногда вызывает головную боль, головокружение, запор. Отличается от метоклопрамида тем, что не блокирует дофаминовые рецепторы и поэтому не вызывает нарушений со стороны экстрапирамидной системы.

К этой же группе препаратов относится ГРАНИСЕТРОН (китрил). Противорвотная активность отмечена также у глюкокортикоидов (ДЕКСАМЕТАЗОНА и др.)

Задание 3. Назовите средства для понижения тонуса и двигательной активности ЖКТ.

Воздействие на моторику желудка и 12-типерстной кишки может осуществляться в двух направлениях: гипокинетическом и гиперкинетическом. Применение спазмолитиков направлено не только на устранение гиперкинезии желудка и 12-типерстной кишки, но и спастических явлений по ходу всего пищеварительного тракта, а также желчного пузыря, и желчных протоков. По механизму действия спазмолитики делятся на 3 группы: нейротропные, миотропные, смешанного действия.

К нейротропным средствам относятся неселективные холинолитики преимущественно периферического действия. АТРОПИН остается наиболее широко используемым холинолитиком. Его преимуществом является почти полное всасывание в пищеварительном тракте, что обеспечивает выраженный антисекреторный и спазмолитический эффект при приеме внутрь, в то же время атропин наделен излишне широким спектром активности, что служит источником различных побочных явлений, особенно у женщин и лиц старших возрастных групп. МЕТАЦИН не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому лучше переносится, чем атропин. Более всего полезен для устранения острых спастических болей путем внутримышечного и внутривенного введения 1-2 мл 0,1 % раствора. ХЛОРОЗИЛ, помимо большей продолжительности действия, отличается от метацина лучшей биоусвояемостью, более выраженным антисекреторным эффектом. Ганглиоблокатор ПЕМПИДИН (пирилен) - третичный амин; оказывает быстрый спазмолитический и гипотензивный эффект. Угнетение моторики кишечника наблюдается также при введении адреномиметиков.

Миотропные спазмолитики БЕНЦИКЛАН (галидор), ДРОТАВЕРИН (но-шпа), МЕБЕВЕРИН (дуспаталин), ОКТИЛОНИЙ БРОМИД (спазмофен), ПАПАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИД (папавин), ПИПОКСОЛАН (ровапроксин форте), РОЦИВЕРИН (рилатен), ФЕНИКАБЕРАН взаимодействуют с потенциалзависимыми Ca²⁺-каналами при отсутствии прямого воздействия на сократительные белки гладкомышечных клеток, применяются при болях, вызванных спазмами.

РИС 39 Двойной механизм действия МЕБЕВЕРИНА (дуспаталина)

К спазмолитикам смешанного действия относятся СПАЗМОЛИТИН, ТИФЕН, ДИПРОФЕН, АПРОФЕН и некоторые другие препараты с умеренным холинолитическим и спазмолитическим действием.

Большая эффективность достижима при сочетании активных холинолитиков и спазмолитиков. Однако, в состав комбинированных препаратов баралгетас, спазмалгон, беллалгин входит анальгин, который хотя усиливает болеутоляющий эффект, но вместе с тем обладает некоторым раздражающим действием на слизистую оболочку желудка и способен угнетать лейкопоэз. Это делает нецелесообразным длительное назначение упомянутых препаратов при желудочно-кишечной патологии.

При острой и хронической диарее нередко применяют ЛОПЕРАМИД (имодиум). Он является производным фенилпиперидина. Принцип его действия заключается в том, что, воздействуя на опиоидные м-рецепторы кишечника, он угнетает его перистальтику. В ЦНС препарат проникает плохо. Оказывает слабое болеутоляющее действие. Аналогичным угнетающим эффектом на моторику кишечника обладают препараты опия.

Задание 4. Назовите средства для повышения тонуса и двигательной активности ЖКТ.

Стимулирующее (прокинетическое) действие на кишечник оказывают средства, влияющие на эфферентную и афферентную иннервацию, а также непосредственно на гладкие мышцы. Моторика кишечника усиливается при повышении тонуса холинергических нервов. В связи с этим при гипотонии и атонии кишечника рекомендуют препараты с М-холиномиметической активностью (АЦЕКЛИДИН)

Повышают тонус гладких мышц ЖКТ антихолинэстеразные средства: ДИСТИГМИН БРОМИД (убретид), ПИРИДОСТИГМИН БРОМИД (калимин, местинон), НЕОСТИГМИН (прозерин). Обратимо ингибируя ацетилхолинэстеразу, препараты повышают тонус и перистальтику ЖКТ, применяются для профилактики и лечения послеоперационной атонии кишечника и паралитической непроходимости кишечника.

К веществам, усиливающим сократительную активность кишечника, относятся и слабительные средства.

К регуляторам гастродуоденальной моторики относятся ДОМПЕРИДОН (мотилиум), МЕТОКЛОПРАМИД (церукал). Они являются антагонистами дофамина, который подобно норадреналину, оказывает на моторику желудка тормозящее влияние. Однако, наряду с общностью, каждый из упомянутых препаратов обладает своими особенностями, связанными с различиями химического строения.

Задание 5. Назовите средства, используемые для лечения язвенной болезни.

При язвенной болезни желудка и гиперацидных гастритах секреция желудочного сока обычно увеличивается, повышается его кислотность. Это сопровождается разрушением слизистой оболочки желудка, изжогой. При снижении защитных свойств оболочки желудка, действие фермента желудочного сока - пепсина - способствует образованию язв желудка (пептические язвы). Для устранения этих явлений применяют либо вещества, уменьшающие секрецию желудочного сока - М-холиноблокаторы, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, блокаторы транспорта водородных ионов, блокаторы гастриновых рецепторов, либо вещества, нейтрализующие хлористоводородную кислоту - антацидные средства.

Задание 6. Впишите лекарственные средства, снижающие агресссивные свойства желудочного сока в таблицу 12.

Таблица 12.

Лекарственные средства, используемые для снижения агрессивных свойств желудочного сока

Фармакологическая группа	Подгруппа	Отдельные представители
Антациды	Несистемные
	Системные
Антисекреторные средства	Периферические холинолитики
	А) неселективные
	Б) селективные /блокаторы М1-холинорецепторов/
	Блокаторы Н2гистаминовых рецепторов
	Блокаторы гастриновых рецепторов
	Блокаторы транспорта водородных ионов
Спазмолитики	Нейротропные
Психотропные средства с антисекреторной активностью	Трициклические антидепрессанты
	Бензодиазепины

Холинолитические (антихолинергические) препараты можно разделить на селективные и неселективные. Первые из них известны давно. К ним относятся атропин, метацин, платифиллин. Применение этих препаратов сопровождается такими побочными эффектами как сухость во рту, паралич аккомодации (не выражен при использовании метацина), тахикардия. Открытие гетерогенности М-холинорецепторов, в частности, установление двух их типов - М₁ и М₂- холинорецепторов - дало возможность синтеза препарата, избирательно влияющего на М₁-холинорецепторы - ПИРЕНЗЕПИНА (гастроцепина). Пирензепин является производным трициклического пиридобенздиазепина, близкого по своему химическому строению к антидепрессантам, однако, в отличие от последних, он не проникает в ЦНС. Эффективность примерно как у H₂-блокаторов (обычно назначают вместе с ними), не оказывает существенного влияния на сердечную деятельность, слюнные железы и глаза, а поэтому отличается хорошей переносимостью.

В настоящее время Н₂- гистаминовые блокаторы вытеснили неселективные холинолитики в качестве антисекреторных средств. Гистамин является непосредственным индуктором секреции желудочного сока (действие гастрина и влияние парасимпатической нервной системы опосредованы через выделение гистамина). Первые антагонисты Н₂-рецепторов были получены по принципу подражания молекуле гистамина.

Выраженным антисекреторным действием объясняется высокая эффективность Н₂-гистаминоблокаторов при язвенной болезни; за 4-6 недельный срок их применения рубцевание язв достигается у 80% больных. Применяют блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените. ЦИМЕТИДИН обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), поэтому может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию (увеличение грудных желез). Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени, поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.).

При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению. РАНИТИДИН (зантак) не проявляет антиандрогенного эффекта, действует 8-12 ч, отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении гистаминовых Н2-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Ранитидин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. Иногда отмечаются головная боль, утомляемость. Возможны кожная сыпь, диарея или запор. НИЗАТИДИН сходен с ранитидином.

ФАМОТИДИН (квамател) активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет. Таблица 13

Сравнительная характеристика H₂-блокаторов

ЛВ	активность	время полуэлиминации	блок андрогенных рецепторов и P450
циметидин	1	2	+
ранитидин	5-10	1.7-3	+/-
фамотидин	33	3-8	-

В 60-х годах прошлого века было установлено, что АТФ, генерируемая в митохондриях клеток слизистой оболочки желудка, служит источником энергии для транспорта ионов водорода, необходимых для выработки соляной кислоты. Был получен ОМЕПРАЗОЛ. Препарат блокирует фермент Н^{+ -} К⁺-АТФ-азу, обеспечивая транспорт Н⁺ ионов из клетки, а К⁺ ионов в клетку (протонный насос). В основе молекулярного механизма действия омепразола лежит образование через дисульфидные связи комплекса с Н⁺, К⁺-АТФ-азой. Омепразол является наиболее мощным универсальным ингибитором желудочной секреции пролонгированного действия (у человека эффект однократной дозы сохраняется в течение суток). Омепразол - пролекарство (превращается в сульфенамид), активируется в H⁺-среде. Препарат угнетает базальную и стимулированную секрецию, выработку пепсина из пепсиногена, используется 1р в сут, концентрация в крови не коррелирует со степенью и длительностью снижения кислотности, время полуэлиминации 2-3 ч, время действия 2-3 дня. Орицательные черты: диспепсия, вызывает компенсаторную гипергастринемию (поэтому препарат резерва). Другие блокаторы протонной помпы: ЛАНСОПРАЗОЛ, ПАНТОПРАЗОЛ.

Одним из направлений изыскания эффективных препаратов для лечения язвенной болезни является синтез конкурентных антагонистов гормонов, действие которых при определенных условиях может способствовать язвообразованию. К числу таких гормонов относится гастрин, мощный стимулятор желудочной секреции, опосредованной участием гистамина. Исходя из принципа подражания терминальной части молекулы гастрина, был предпринят синтез его конкурентных антагонистов. В результате был предложен ПРОГЛУМИД, однако эффект данного препарата не превышает эффективность антацидов.

Задание 7. Приведите классификацию антацидных средств, учитывая, что АНТАЦИДНЫЕ средства - это лекарственные средства, снижающие концентрацию ионов водорода в желудочном содержимом за счет нейтрализации или буферного действия, не вмешиваясь в механизмы секреции. Снижение кислотности может быть достигнуто двумя путями: химическим и физико-химическим. В первом случае речь идет о химической нейтрализации кислоты (кислотонейтрализующее действие), во втором - о связывании кислоты путем ее адсорбции (кислотопоглощающее действие).

Системный антацид - НАТРИЯ ГИДРОКАРБОНАТ - наделен энергичным нейтрализующим соляную кислоту действием. Клинически важным его свойством является способность быстро устранять изжогу. Однако, хорошо всасываясь в желудке, может вызвать алкалоз (сдвиг КЩР крови в основную сторону). Кроме того, при взаимодействии натрия гидрокарбоната с хлористоводородной кислотой, образуется углекислый газ, который, наполняя желудок, вызывает ощущение дискомфорта, вздутие живота, возбуждает “кислотный толчок”.

Несистемные (не всасывающиеся) антациды - МАГНИЯ ОКИСЬ, МАГНИЯ ТРИСИЛИКАТ, КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ. По продолжительности действия превосходят питьевую соду. Соединения магния плохо растворимы. Лишь очень небольшая их часть всасывается из кишечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако, при патологии почек, возможна гипермагниемия. При приеме в больших количествах соединения магния вызывают послабляющее действие. Магния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами, но магния окись и другие препараты магния способны вызвать расслабление стула.

Алюминия гидроокись является антацидным и адсорбирующим средством. При взаимодействии с хлористоводородной кислотой желудка С0₂ не образуется. Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запор. Антацидной активностью обладает также кальция карбонат осажденный (СаСО₃, мел осажденный). Взаимодействие его с хлористоводородной кислотой желудочного сока приводит к образованию углекислоты. Действие развивается быстро. Из пищеварительного тракта кальция карбонат всасывается незначительно и поэтому обычно системного действия не оказывает. Однако в больших дозах может вызывать гиперкальциемию и системный алкалоз. Кальция карбонат, как и препараты алюминия, иногда является причиной запора.

Таблица 14

Сравнительная характеристика антацидов

ЛВ	антацидный эффект			образование CO2 в желудке	выраженность развития системного алкалоза
	выраженность	скорость развития	время эффекта
NaHCO3	высокая	быстро	кратковременно	+	+
CaCO3	высокая	быстро	длительно	+	возможен при больших дозах
MgO	высокая	медленно	длительно	-
Mg трисиликат	умеренная	медленно	длительно	-	-
Al(OH)3	низкая	медленно	длительно	-	-

Кислотопоглощающее действие оказывают препараты алюминия и магния в виде гидроокисей. Альмагель представляет собой гель гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлением сорбита. Действие препарата связано, в основном, с его адсорбирующими свойствами. Алюминия гидроокись оказывает также кислотонейтрализующее действие, нейтрализация происходит с образованием алюминия хлорида и воды.

Зарубежные фармакологические фирмы выпускают почти необозримое количество разных патентованных антацидных составов. Маалокс, Намагел черри содержат гидроокись алюминия и гидроокись магния. Гастал содержит гидроокись алюминия и магния карбонат. Гастролюгель содержит гидроокись алюминия и гидратированный аморфный кремнезем. Маалокс плюс, Насигел черри имеют сложный состав. Препараты, Альмагель-А, Мегалак содержат соединения алюминия, магния и местный анестетик.

При продолжительном назначении значительных доз антацидов, возникают побочные эффекты в виде запоров, нарушения всасывания фосфатов, явлений алюминиевой энцефалопатии.

Задание 4. Назовите основные средства, защищающие гастродуоденальную слизистую оболочку (гастропротекторы). Используют гастропротекторы для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее компонентов (особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в слизистой оболочке). В основном такие препараты предназначены для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Издавна для защиты слизистой оболочки желудка применяли вяжущие средства, слизи, адсорбирующие вещества. Однако за последние годы появились более совершенные лекарственные средства подобного типа. Вещества данного механизма действия делятся на 2 группы:

Пленкообразующие препараты, действие которых связано с механической защитой слизистой оболочки (СУКРАЛФАТ, ВИСМУТА ТРИКАЛИЯ ДИЦИТРАТ),

Средства, влияющие на физиологические механизмы защиты слизистой оболочки (КАРБЕНОКСОЛОН, МИЗОПРОСТОЛ).

РИС 40. Наиболее частая локализация язв

СУКРАЛЬФАТ представляет собой алюминиевую соль сахарозооктагидрогенсульфата. Это соединение под воздействием низкой рН превращается в особую субстанцию, обладающую клейкими свойствами. Сродство сукральфата к дефектам слизистой объясняется электростатическим взаимодействием. Сукральфат сохраняет вязкость и клейкость и в двенадцатиперстной кишке. С нормальной слизистой оболочкой препарат взаимодействует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность в желудке и двенадцатиперстной кишке гель прочно покрывает примерно на 6 ч.

Сукральфат практически не всасывается. Из побочных эффектов возможны запор, сухость в ротовой полости. Назначают сукральфат по 1 г 4 раза в день за 1/2 часа до еды при язвенной болезни, эрозивном гастрите. Учитывая, что кислота является активатором полимеризации сукральфата, нельзя комбинировать с антацидными средствами и блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов. Сукралфат не всасывается и системное действие не оказывает.

ВИСМУТА СУБЦИТРАТ (Де-нол) подобно сукральфату связывается с гликопротеидами, образуя плотное покрытие на основании язвы или дефекта слизистой. Однако, спектр его действия шире - он угнетает образование пепсина, индуцирует синтез простагландина ПГЕ2, очищает поверхность слизистой от пилорического кампилобактера, микроорганизмов, способствующих возникновению язвенной болезни. Побочных эффектов препарат практически не вызывает.

КАРБЕНОКСОЛОН (биогастрон, вентроксол) - пентациклический тритерпен, получаемый из гликозида солодки - глицирризиновой кислоты. Усиливает секрецию слизи, которая адсорбирует пепсин и связывает соляную кислоту, стимулирует активность коллагена вблизи язвы и процессы ее эпителизации. Применение карбеноксолона ограничивается обилием побочных эффектов, Побочные эффекты обусловлены тем, что карбеноксолон имеет стероидоподобпую структуру и обладает отчетливой минералокортикоидной активностью. Последняя проявляется в задержке в организме воды, ионов натрия; возникают отеки, гипертензия, гипокалиемия. Сииронолактон устраняет эти эффекты, но нивелирует и терапевтический эффект. Отмечается увеличение массы тела, однако, при язвах тела желудка у лиц не старше 50 лет он остается препаратом выбора.

В слизистой оболочке желудка в основном синтезируются простагландины, которые повышают устойчивость ее клеток к повреждающим воздействиям, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке, оказывают выраженное стимулирующее действие на слизеобразование, повышают секрецию бикарбонатов, увеличивают регенеративную способность покровного эпителия. Кроме того, они угнетают секрецию хлористоводородной кислоты, повышают секрецию бикарбоната и слизи. Отмечено также, что простагландины стимулируют регенерацию клеток слизистой оболочки. Такие препараты целесообразно использовать в качестве гастропротекторов, однако у многих пациентов они вызывают диарею, что существенно ограничивает их применение. В настоящее время из группы простагландинов в качестве противоязвенного препарата применяют МИЗОПРОСТОЛ (синтетическое производное ПГЕ). Он эффективен при энтеральом введении. Особенно показан для профилактики язвенного поражения слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных средств. По эффективности при остром развитии язвы желудка заметно уступает блокаторам гистаминовых Н2-рецепторов. Часто вызывает диарею.

Синтетический аналог лейцин-энкефалина ДАЛАРГИН оказывает протекторное действие на ткани пищеварительного тракта и стимулирует активную регенерацию дуоденальной слизи. К гастропротекторам может быть также отнесен СОМАТОСТАТИН, используемый для остановки кровотечения из пептических язв. Действие гастропротекторов направлено на обеспечение более благоприятных условий для заживления пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки за счет предохранения их от действия повреждающих факторов. Вместе с тем имеются и специальные препараты, которые непосредственно стимулируют процесс регенерации язв желудка и двенадцатиперстной кишки. К ним относятся ОКСИФЕРРИСКОРБОН НАТРИЯ, СОЛКОСЕРИЛ, МЕТИЛУРАЦИЛ, ВИТАМИН U, анаболические стероиды..

Задание 8. Определите механизм действия и побочные явления циметидина, ранитидина, фамотидина, пирензепина, карбеноксолона, висмута субцитрата, сукральфата, мизопростола, заполните таблицу 15.

Таблица 15.

Препараты для лечения язвенной болезни

Препарат	Группа	Механизм действия	Побочные явления
	АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ СРЕДСТВА
	Н2-гиста-мино-блока-тор	Торможение желудочной секреции на все виды раздражителей, базальной и ночной секреции	Повышение содержания креатинина, трансаминаз в сыворотке крови. Нарушение ЦНС, дезориентация, психические расстройства
	То же	То же	Редко - повышение трансаминаз
	То же	То же (длительное)	Редко - запоры и поносы
	Селективный М-холинолитик	Блокирует мускаринорецепторы обкладочных клеток интрамуральных ганглиев	Редко - сухость во рту, головокружение
	ПРОТЕКТИВНЫЕ СРЕДСТВА
	Местнодействующие средства (слизистоактивные вещества)	Увеличивает длительность жизни клеток эпителия слизистой оболочки желудка; стимулирует выделение слизи, изменяет ее свойства, уменьшает обратную диффузию водородных ионов, снижает активность пепсина	Гипертония, прибавка массы тела, отеки. Гипокалиемия
	То же	Образует хелаты с белками, аминокислотами, покрывает поверхность язвы. Образует хелаты с пепсином. Стимулирует образование слизи	Энцефалопатия. Потемнение кала. Черный налет на языке
	То же	В кислой среде трансформируется в клейкое вещество, располагающееся на поверхности язвы, обладающее буферными свойствами, укрепляет резистентность слизистой оболочки к повреждению, образуя комплексы с белковыми молекулами, адсорбирует пепсин и желчные кислоты, увеличивает вязкость слизи и уменьшает обратную диффузию водородных ионов	Преходящие запоры
	Цитозащитное и антисекреторное действие	“Мягко” тормозят желудочную секрецию, обладают неспецифическим цитозащитным действием.	Изредка поносы, схваткообразные боли в животе

Задание 9. Назовите основные средства для лечения гастритов с пониженной секрецией, учитывая, что при недостаточной секреции желез желудка применяют вещества, стимулирующие секрецию (горечи, углекислые минеральные воды). В тех случаях, когда эти вещества оказываются недостаточно эффективными, применяют средства заместительной терапии. Ранее использовали СОК НАТУРАЛЬНЫЙ ЖЕЛУДОЧНЫЙ. Его получали от собак методом мнимого кормления. Желудочный сок назначали по 1-2 столовые ложки во время еды. Вместо натурального желудочного сока, в порядке заместительной терапии назначают препараты составных частей желудочного сока - ПЕПСИН И КИСЛОТУ ХЛОРИСТОВОДОРОДНУЮ РАЗВЕДЕННУЮ (пепсин - фермент желудочного сока, необходимый для расщепления белков, кислота хлористоводородная создает необходимую - кислую - среду для действия пепсина). Обычно оба этих препарата назначают вместе в составе микстуры для приема во время еды.

Аналогичным образом применяют таблетки Ацидин-пепсина, содержащие пепсин и бетаина гидрохлорид (ацидин), который в желудке отщепляет свободную хлористоводородную кислоту.

Задание 10. Приведите классификацию лекарственных средств, влияющих на функцию поджелудочной железы.

Для выполнения задания необходимо помнить, что в просвет кишечника выделяются секрет желез слизистой оболочки кишечника, секреты двух крупных желез - поджелудочной железы и печени. Секреция поджелудочной железы и секреция печени (желчевыделение) особенно важны для процесса пищеварения. Секрецию поджелудочной железы стимулируют гормоны кишечника СЕКРЕТИН (пептид, состоящий из остатков 27 аминокислот) и в меньшей степени ХОЛЕЦИСТОКИНИН. Секретин (как и холецистокинин) получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней и синтетическим путем. Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно. При недостаточности функции поджелудочной железы для заместительной терапии с целью устранения нарушений пищеварения, проявляющихся диареей, потерей с каловыми массами непереваренных белков, жиров, углеводов и возможного истощения больного можно воспользоваться ПАНКРЕАТИНОМ. Препарат представляет собой порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота. Панкреатин содержит амилазу (расщепляет углеводы), липазу (расщепляет жиры) и протеазы (расщепляют белки). Доза его подбирается индивидуально, ориентируясь на устранение диареи и стеатореи.

Стеатореей называется наличие в каловых массах непереваренных жиров, придающих фекальным массам характерный “глинистый” вид.

РИС 41. Поджелудочная железа и двенадцатиперстная кишка:1 - селезенка; 2 - брюшная аорта; 3 - нижняя полая вена; 4 - воротная вена; 5 - верхний край поджелудочной железы; 6 - верхняя часть двенадцатиперстной кишки; 7 - хвост поджелудочной железы;8 - тело поджелудочной железы; 9 - верхний изгиб двенадцатиперстной кишки; 10 - передний край поджелудочной железы; 11 - нижний край поджелудочной железы; 12 - тощая кишка; 13 - головка поджелудочной железы; 14 - нисходящая часть двенадцатиперстной кишки; 15 - восходящая часть двенадцатиперстной кишки; 16 - горизонтальная часть двенадцатиперстной кишки; 17 - нижний изгиб двенадцатиперстной кишки

Панкреатин под различными названиями (зимет, креон, пангрол, панкреатин, пролипаза) поступает к нам из-за рубежа. Отечественный препарат панкреатин представляет собой экстракт поджелудочной железы крупного рогатого скота. Некоторые из названных препаратов снабжены защитным покрытием, но у других оно отсутствует. В последнем случае наиболее целесообразен прием этих средств перед едой одновременно с боржомом или раствором соды. Применяют панкреатин при хроническом панкреатите, энтероколите.

Комбинированные препараты не только облегчают переваривание белков, жиров, углеводов, что способствует их более полному всасыванию в тонком кишечнике, но и стимулируют выделение собственных ферментов поджелудочной железы, желудка и тонкого кишечника. Панкурмен содержит панкреатин и желчегонный компонент. Дигестал, Фестал, Мезим включают панкреатин, компоненты желчи и гемицеллюлозу. Панзинорм форте, помимо панкреатина, содержит желчную кислоту, аминокислоты, соляную кислоту.

Заболевания поджелудочной железы с нарушением внешней секреции обычно проявляются в форме хронического или острого панкреатита.

Хронический панкреатит (хроническое воспаление поджелудочной железы) обычно сопровождается недостаточностью секреции сока поджелудочной железы, содержащего ферменты, необходимые для пищеварения в кишечнике. Поэтому при хроническом панкреатите либо стремятся стимулировать секрецию поджелудочной железы, либо назначают препараты заместительной терапии, т.е. препараты ферментов поджелудочной железы.

Естественным стимулятором секреции поджелудочной железы является хлористоводородная кислота желудочного сока. Поступая в двенадцатиперстную кишку, хлористоводородная кислота раздражает рецепторы слизистой оболочки кишки, что приводит к рефлекторному усилению секреции поджелудочной железы.

РИС 42 Печень, поджелудочная железа, двенадцатиперстная кишка

ЛИОБИЛ, содержащий вытяжку из сухой лиофилизированной бычьей желчи, умеренно стимулирует панкреатическую экзокринную функцию, улучшает эмульгирование жиров. Назначается по 2-3 таблетки 3-4 раза в день.

В качестве дополнительных препаратов в терапии хронического панкреатита прибегают к спазмолитикам с антихолинергической и миотропной активностью для улучшения оттока содержимого панкреатических протоков.

Для стимуляции регенеративных процессов в поджелудочной железе используют производные пиримидина ПЕНТОКСИЛ, МЕТИЛУРАЦИЛ.

При остром панкреатите (острое воспаление поджелудочной железы) принципы терапии совершенно иные. В обычных условиях в поджелудочной железе вырабатываются предшественники ферментов - проферменты, не обладающие ферментативной активностью. Выделяясь в просвет двенадцатиперстной кишки, они под влиянием желчи активируются. Так, один из важнейших ферментов поджелудочной железы - трипсин (способствует расщеплению белков) выделяется этой железой в форме неактивного трипсиногена. В просвете двенадцатиперстной кишки происходит переход трипсиногена в активный трипсин, который включается в процесс пищеварения. При остром панкреатите активация ферментов поджелудочной железы, в частности трипсина, происходит в ткани самой железы. При этом ферменты начинают действовать разрушающе на клетки поджелудочной железы, происходит ее “самопереваривание” (железа выделяет ферменты, которые ее же разрушают).

Поливалентные ингибиторы протеаз плазмы снижают активность ферментов поджелудочной железы. К числу таких антиферментных средств относится АПРОТИНИН (контрикал, гордокс, трасилол). Препарат ингибирует трипсин, плазмин, калликреин, тромбин, подавляет агрегацию тромбоцитов, диссиминированную внутрисосудистую свертываемость и купирует явления шока. Вводят препарат внутривенно.

Задание 11. Назовите основные лекарственные средства, применяемые при патологии печени, учитывая, что при заболеваниях печени нередко возникает необходимость усилить и облегчить отхождение секрета печени - желчи. В этих случаях применяют желчегонные средства.

РИС 43. Схема желчевыводящих путей: 1 - желчные внутрипеченочные протоки; 2 - общий печеночный проток; 3 - желчный пузырь; 4 - пузырный проток; 5 - общий желчный проток; 6 - двенадцатиперстная кишка.

Желчь содержит желчные кислоты, которые эмульгируют в кишечнике жиры и способствуют их всасыванию, так же как и жирорастворимых витаминов. Недостаток желчи может быть связан с нарушением ее образования в клетках печени или с затруднением выхода в двенадцатиперстную кишку из желчных протоков.

Задание 12. Дать определение понятий ХОЛЕРЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА И ХОЛЕКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Для выполнения задания следует учитывать, что желчегонные средства условно делят на 2 группы: усиливающие секрецию желчи (ХОЛЕРЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА) и способствующие выделению желчи в кишечник (ХОЛЕКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА). ХОЛЕКИНЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, в свою очередь, представлены двумя группами веществ: гиперкинетическими средствами (вызывающими сокращение желчного пузыря) и гипокинетическими (устраняющими спазм сфинктеров желчных протоков (холеспазмолитики)). У некоторых средств сочетаются различные виды активности.

Особенно сильными ее стимуляторами секреции желчи считают желчные кислоты. У холензима (содержит сухую желчь) с этим сочетается также функция заместительной терапии. ОКСАФЕНАМИД способствует не только образованию, но и отделению желчи (оказывает спазмолитическое действие). При длительном применении вызывает послабляющий эффект.

Активное желчегонное средство — гормон двенадцатиперстной кишки ХОЛЕЦИСТОКИНИН (панкреозимин). Он является пептидом, состоящим из остатков 33 аминокислот. Его получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней. Используют также синтетический концевой фрагмент холецистокинина (октапептид). Холецистокинин и синтетический октапептид вызывают сокращение желчного пузыря. Кроме того, они стимулируют секрецию поджелудочной железы и угнетают высвобождение хлористоводородной кислоты желудка. Применяют их с диагностической целью для суждения о сократительных свойствах и содержимом желчного пузыря.

Магния сульфат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку, вызывает рефлекторное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди. Применяют желчегонные средства при хроническом гепатите, холангите, хроническом холецистите. Вводят их внутрь, кроме холецистокинина, предназначенного для внутривенных инъекций.

РИС, 44 Строение печени и желчевыводящих путей

Таблица 16

Фармакологическая классификация желчегонных средств

Группа	Препараты
Средства, усиливающие секрецию желчи (холеретики)	Желчные кислоты и препараты их содержащие: ДЕГИДРОХОЛЕВАЯ КИСЛОТА (холагол); комбинированные: Аллохол, Холафлукс Синтетические препараты: никодин, АДЕМЕТИОНИН (гептрал)* Растительные средства: кукурузные рыльца, бессмертник, куркума ФЕНИПЕНТОЛ (фебихол)
Средства, усиливающие выделение желчи (холекинетики)	Гиперкинетики: МАГНИЯ СУЛЬФАТ ПИТУИТРИН БЕРБЕРИНА БИСУЛЬФАТ Полиатомные спирты: ксилит, маннит Гипокинетики (холеспазмолитики): АТРОПИН и ему подобные препараты Миотропные (папавериноподобные) препараты
Средства, сочетающие холеретическое и холекинетическое действие	Сорбит Пижма обыкновенная ЦИКВАЛОН ИНТЕРАН
Средства, сочетающие холеретическое и гипокинетическое (спазмолитическое) действие	ГЕМИКРОМОН (одестон), ХОЛАГОГУМ Комбинированные препараты: Олиметин, Холагол, Холосас, Фламин, Конвафлавин, Флакулин, Розанол

* - Адеметионин входит в состав всех тканей и жидких сред организма, где участвует в реакциях трансметилирования как донор метиловой группы, предшественник тиоловых соединений (цистеин, таурин, глутатион, СоА). Применяется при внутрипеченочном холестазе при прецирротических и цирротических состояниях.

К холеретикам относятся и препараты, растворяющие возникшие в желчном пузыре холестериновые камни. Известны отдельные лекарственные средства, которые могут вызывать растворение в желчном пузыре небольших холестериновых камней (содержащих солей кальция менее 4%). Таким свойством обладают естественные желчные КИСЛОТЫ ХЕНОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ (хенофалк) и УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ (урсофалк). Их применение приводит к уменьшению концентрации холестерина в желчи. Для хенодезоксихолевой кислоты это связано с угнетением синтеза холестерина в гепатоцитах. Урсодезоксихолевая кислота понижает всасывание эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, а также подавляет продукцию холестерина в печени. Возникающее под влиянием препаратов снижение в желчи уровня холестерина уменьшает вероятность образования холестериновых камней в желчном пузыре. Вместе с тем изменение соотношения между содержанием в желчи холестерина и желчных кислот способствует постепенному растворению холестериновых камней.

Таблица 17

Состав пузырной желчи

Компоненты желчи	Содержание в желчи
Вода	85,9%
Желчные кислоты	98-196 ммоль\л
Лецитин	0,51 ммоль\л
Общий белок	3,15-5,39 г\л
Холестерин	2,58-23,27 ммоль\л
Билирубин	0,855-17,1ммоль\л

Указанные холелитолитические средства эффективны только у части больных при длительном применении (1 год и более), поддерживающая терапия - до 2 лет. Вводят их внутрь. Из неблагоприятных влияний отмечаются диарея, повышение в крови уровня аминотрансферазы, кожный зуд и др. Побочные эффекты чаще вызывает хенодезоксихолевая кислота. Поэтому целесообразнее применять урсодезоксихолевую кислоту, но это более дорогой препарат. Иногда комбинируют обе желчные кислоты. Помимо использования этих препаратов для растворения холестериновых камней, урсодезоксихолевую кислоту назначают также при билиарном циррозе печени.

Задание 13. Определите место гепатопротекторов в терапии заболеваний печени.

Для выполнения задания следует учитывать, что ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ - средства, повышающие устойчивость печеночных тканей (мембран гепатоцитов) к тем или иным повреждающим факторам.

Вещества этой группы повышают устойчивость печени к воздействию повреждающих факторов (токсинов, поступающих в печень в результате всасывания в кишечнике по системе воротной вены печени), способствуют восстановлению ее функций, повышают ее детоксикационные возможности.

РИС 45 Сосудистая система печени

Гепатопротекторный эффект может быть обусловлен нормализацией метаболических процессов в гепатоцитах, повышением активности микросомальных ферментов, восстановлением функций клеточных мембран. Гепатопротекторы применяют при остром и хроническом гепатите, дистрофии и циррозе печени, токсических поражениях печени, в том числе связанных с алкоголизмом.

Расторопша пятнистая содержит ряд флавоноидов с гепатопротекторным эффектом — силибинин (силибин), силидианин и силикристин (общее название смеси этих соединений «силимарин»). Наибольшей активностью обладает силибинин. СИЛИБИНИН (карсил, лепротек) ингибирует перекисное окисление липидов, вследствие чего предотвращает разрушение клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего происходит стабилизация клеточных мембран, предотвращается потеря компонентов клетки, например, трансаминаз. Препарат препятствует проникновению в клетку некоторых гепатотоксичных веществ (например, яда гриба бледной поганки). Применяют в составе комплексной терапии при токсических повреждениях печени, хроническом гепатите, циррозе в виде драже, таблеток, капсул, раствора для приема внутрь. В качестве побочных эффектов редко оказывает послабляющее действие. К этой же группе препаратов относится АДЕМЕТИОНИН (гептрал). Является синтетическим аналогом эндогенного вещества аденозил-метионина, обнаруживаемого почти во всех тканях и жидкостях организма. Гепатопротекторный эффект связан с активацией синтеза мембранных фосфолипидов (препарат является донатором метильных групп), а также с образованием из цистеина (метаболит адеметионина) глутатиона, сульфатов и таурина, обладающих детоксицирующими свойствами. Кроме того, адеметионин обладает антидепрессивной активностью, активирует обмен моноаминов в головном мозге. Отмечено также его болеутоляющее и противовоспалительное действие. Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Большая его часть метаболизируется при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность его очень низкая. Вводят адеметионин внутрь, внутривенно и внутримышечно. Применяется при внутрипеченочном холестазе (при острых и хронических заболеваниях печени).

Гепатопротекторной активностью обладает также КИСЛОТА ЛИПОЕВАЯ (тиоктацид-600; тиоктовая кислота). Она усиливает детоксицируюшую функцию печени, оказывает антиоксидантное действие, участвует в регуляции липилного и углеводного обмена. Применяют при заболеваниях печени (болезнь Боткина, хронический гепатит, цирроз печени), интоксикациях, комплексной терапии коронарного атеросклероза, диабетической полиневропатии. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, кожные высыпания.

Гепатопротекторный эффект отмечен и у комплексных препаратов эссенциале, фосфолип. Они включает фосфолипиды, формирующие клеточные мембраны, полиненасыщенные жирные кислоты и ряд витаминов. Главное действующее вещество препаратов - “эссенциальные” фосфолипиды (ЭФЛ) - диглицеридные эфиры холинфосфорной кислоты с преобладанием полиненасыщенных жирных кислот, в основном линолевой (70%), линоленовой и олеиновой, являются основными элементами в структуре клеточной оболочки и клеточных органелл печени. ЭФЛ в организме оказывают нормализующее действие на метаболизм липидов, белков и детоксикационную функцию печени, восстанавливают и сохраняют клеточную структуру печени и фосфолипидзависимые энзиматические системы, тормозят формирование соединительной ткани в печени. Витамины (пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, никотинамид) входящие в состав препарата, выполняют функцию коферментов в различных биохимических процессах. Вводят препараты внутрь и внутривенно.

БЕТАИН ЦИТРАТ (бетаин дигидрогенцитрат) улучшает переваривание белков, жиров, углеводов. Нормализует уровень триглицеридов в крови. При применении 2 г действующего вещества, содержащегося в 1 таблетке, 1-3 раза в день побочного действия не выявлено.

ОРНИТИН ОКСОГЛЮРАТ (орницетил) снижает концентрацию аммиака в плазме крови. Способствует нормализации кислотно-щелочного равновесия организма. Применяют при гепатите, циррозе печени, печеночной энцефалопатии, печеночной коме, поражениях печени алкогольного генеза. Продолжительность курса внутривенных или внутримышечных инъекций определяется динамикой концентрации аммиака в крови и состоянием больного.

ТИАЗОЛОДИН (гепареген) - донор тиоловых и сульфгидрильных групп, используется в качестве вспомогательного средства при острых и хронических заболеваниях печени.

В качестве гепатозащитных препаратов, применяют средства растительного происхождения. Установлено, что цитозащитное действие в той или иной степени оказывают почти 160 веществ, выделенных из 100 растений, принадлежащих 52 семействам, причем 33 из них запатентованы в Индии. Комплекс растительных экстрактов содержат препараты гепабене, гепалив, ЛИВ 52, ЛИВ ПЛЮС.

Препараты с экстрактом печени (Сирепар) требуют осторожного обращения, учитывая возможные аллергические проявления, в том числе со стороны печени.

Растворы аминокислот (гепастерил, гепастерил -Б) применяют при печеночной коме. Аргинин способствует снижению аммиака в крови, яблочная кислота и сорбит обеспечивают организм энергией, витамины группы В обеспечивают процессы обмена в клетке.

Лечебные свойства гепатопротекторов нередко неправомерно преувеличены в тех случаях, когда назначение некоторых из них (например, легалона, эссенциале форте) рассматривается, чуть ли не как панацея при самых различных формах заболеваний печени.

Задание 14. Приведите классификацию средств, влияющих на моторику кишечника, учитывая, что моторика кишечника, как и моторика желудка, определяется тонусом парасимпатической иннервации. К веществам, избирательно стимулирующим моторику кишечника, относятся СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА. По механизму действия слабительные могут быть подразделены на 5 групп, характеристика которых представлена в таблице 21.

Слабительные средства относятся к числу широко используемых лекарственных средств, которые применяют как при остром, так и при хроническом запоре. При первом преимущественно прибегают к сильнодействующим средствам (драстика). Сюда относятся солевые слабительные и касторовое масло в больших дозах. Их применяют также с целью быстрого выведения ядовитых веществ из кишечника при отравлениях, тяжелых пищевых интоксикациях.

РИС 46 Заболевания кишечника, приводящие к запорам

При хронических запорах используют мягко действующие слабительные, вызывающие близкий к нормальной консистенции стул - аперитиба. К ним принадлежат малые и умеренные дозы магния окиси, магния карбоната основного или трисиликата, минеральные воды с послабляющим действием, масляные слабительные, растительные средства, содержащие антрагликозиды.

Что касается средств со средней силой послабляющего действия, то они вызывают кашицеобразный или жидкий стул несколько раз в день. Это достигается с помощью более высоких доз слабительных группы аперитиба. К таким дозам прибегают при упорных запорах на почве атонии кишечника.

Наибольшим распространением пользуются растительные слабительные, раздражающие интерорецепторы кишечника. Они преимущественно применяются для лечения хронического запора. Действующим началом указанных средств являются АНТРАГЛИКОЗИДЫ. Они представляют собой эфироподобные соединения, которые после отщепления сахара высвобождают эмодин и другие производные антрацена. Они и хризофановая кислота, воздействуя на интерорецепторы кишечника, стимулируют его перистальтику, преимущественно толстой кишки. Это ускоряет ее опорожнение, слабительный эффект наступает через 8-10 часов. Наиболее принято назначение таблеток или драже сенны (СЕНАДЕ, ГЛАКСЕНА, СЕНАДЕКСИН и др.). Их принимают на ночь, но, по мере развития привыкания, приходится увеличивать дозу. Неочищенные препараты в виде порошков, экстрактов, настоев слабительных трав (крушины, сенны, ревеня) оказывает более выраженное раздражающее действие на кишечник. Длительное применение всех упомянутых средств сопровождается уменьшением их слабительного действия.

Таблица 18

Классификация слабительных средств

Слабительные средства	Лекарственная форма	Дозировки
Органические средства 1. Растительного происхождения Масло касторовое
а) Растительные масла
Клещевина	Касторовое масло	15-30 мл однократно
б) Препараты, содержащие антрагликозиды
Корень ревеня	Порошок, таблетки Экстракт ревеня сухой Комплексные препараты на основе ревеня - новикарбон, эукарбон	0,5-2,0 на прием 1,0-2,0 на прием
Кора крушины	Экстракт крушины жидкий Экстракт крушины сухой Рамнил	20-40 капель на прием 0,2-0,4 на ночь 0,05-0,1 на ночь
Лист сенны	Сенейда S, глаксена Гутталакс Грагулолакс Лаксикал-форте Пурсенид Флорилакс Кафиол Регулакс	2-3 таблетки на ночь 8-10 капель на ночь ½ чайной ложки на ночь 2-4 таблетки на ночь 2-4 таблетки на ночь 1-2 капсулы на ночь  1/2-2 брикета на ночь 1/2-2 брикета на ночь
2. Синтетические средства
Фенолфталеин	Фенолфталеин (пурген)	0,1-0,2 1-2 раза в день
Изафенин	Изафенин	0,01-0,02 1-2 раза в день
Бисакодил	Бисакодил	0,005-0,015 на ночь 1 свеча ректально
II. Неорганические вещества Солевые слабительные
Натрия сульфат	Глауберова соль	15-25 г в растворе
Магния сульфат	Карловарская соль	15 г в растворе

Таблица 19

Классификация слабительных средств по механизму действия

Механизм действия	Фармакологические классы препаратов
Стимуляция рецепторов кишечника	Препараты, содержащие антрагликозиды (сена, крушина, ревень, алоэ) Дифенолы (бисакодил, натрия пикосульфат) Касторовое масло
Увеличение объема кишечного содержимого	Растительные волокна (агар-агар, отруби, семя льна, подорожник)
Осмотические слабительные	Солевые слабительные Дисахароза (лактулоза) Гидрофильные коллоиды (макрогол) Препараты полиэтилен-гликоля (форлакс, транзипег)
Смягчительные средства	Вазелиновое и миндальное масла

По действию на различные участки кишечника:

1.Действуют на всем протяжении кишечника

Солевые слабительные МАГНИЯ СУЛЬФАТ и НАТРИЯ СУЛЬФАТ в желудочно-кишечном тракте диссоциируют с образованием ионов, которые плохо всасываются (Mg2+, S042~). Происходит повышение осмотического давления в просвете кишечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что приводит к возбуждению механорецепторов. При этом перистальтика кишечника усиливается. Действуют солевые слабительные на протяжении всего кишечника. Применяют солевые слабительные при остро наступающем запоре, а также при отравлениях химическими веществами (солевые слабительные задерживают их всасывание). Послабляющее действие наступает через 4—6 ч. Для ускорения эффекта солевые слабительные запивают 1—2 стаканами воды.

Объем кишечника увеличивают также полимерные ПРЕПАРАТЫ ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ (форлакс, транзипег). Эти соединения, с высокой молекулярной массой, не абсорбируются. Они способны набухать и удерживать значительные количества воды. Содержимое кишечника при этом увеличивается, что приводит к усилению перистальтики и послабляющему действию. Эффект наступает через 24-48ч.

На протяжении всего кишечника действует и МАСЛО КАСТОРОВОЕ, получаемое из семян растения клещевины (Ricinus communis). В двенадцатиперстной кишке под влиянием липазы из масла касторового образуется рициноловая кислота. Последняя раздражает рецепторы кишечника и нарушает транспорт ионов, задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 2—6 ч. Применяют масло касторовое при остро возникающем запоре. Противопоказано его использование при отравлении жирорастворимыми соединениями.

2. Слабительные, действующие преимущественно на толстую кишку (препараты, содержащие антрагликозиды, фенолфталеин, изафенин). Основное показание к применению таких препаратов — хронический запор. Нередко к ним приходится прибегать длительное время, иногда годами. Поэтому использовать для этих целей слабительные, действующие на протяжении всего кишечника, нельзя, так как они нарушают пищеварение и всасывание питательных веществ.

Из препаратов растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (состоят из Сахаров и производных антрацена, например эмодина, хризофановой кислоты), применяют препараты КОРЫ КРУШИНЫ (из коры крушины ольховидной), КОРНЯ РЕВЕНЯ (из корневища ревеня тангутского), ЛИСТЬЕВ СЕННЫ, полученных из растений кассия (александрийский лист). Действующие начала этих препаратов частично всасываются в тонкой кишке и выделяются в толстой, а частично освобождаются непосредственно в толстой кишке под влиянием бактериальной флоры. Стимулируя рецепторные образования толстой кишки, а также задерживая всасывание электролитов и воды, производные антрацена усиливают его перистальтику. Послабляющее действие наступает через 8—12 ч. Обычно такие препараты дают перед сном; эффект наступает на следующий день.

При хроническом запоре применяют также синтетические средства ФЕНОЛФТАЛЕИН в виде таблеток (пурген) и ИЗАФЕНИН (эулаксин, фенизан). Фенолфталеин всасывается в тонкой кишке и затем выделяется в толстой, где оказывает раздражающее действие на рецепторные образования и, по-видимому, задерживает абсорбцию электролитов и воды. Послабляющий эффект развивается через 6—8 ч. Фенолфталеин хорошо переносится. Однако следует учитывать, что при длительном применении препарат кумулирует и может неблагоприятно влиять на почки. Возможны аллергические реакции. Слабительный эффект изафенина связан с высвобождением в кишечнике диоксифенилизатина. Изафенин аналогичен по характеру действия фенолфталеину, но менее токсичен.

К синтетическим препаратам относится также НАТРИЙ ПИКОСУЛЬФАТ (гутталакс). Вещество не абсорбируется из пищеварительного тракта. В толстом кишечнике превращается вдифенол, который и является действующим началом препарата. Он оказывает стимулирующее влияние на рецепторы кишечника и повышает его перистальтику. Эффект развивается через 6—12 ч. При длительном применении слабительных средств к ним может развиваться привыкание. В этом случае приходится чередовать различные препараты.

Послабляющим влиянием обладают также химически инертные жидкие масла, например МАСЛО ВАЗЕЛИНОВОЕ (относится к так называемым мягчительным средствам).

К средствам, размягчающим содержимое толстой кишки и увеличивающим его объем, относятся синтетические дисахариды (ЛАКТУЛОЗА, сорбитол). В тонкой кишке они практически не всасываются. В толстой кишке под влиянием бактерий метаболизируются с образованием органических кислот. Последние не всасываются и создают повышенное осмотическое давление, что приводит к увеличению объема содержимого толстой кишки и соответственно к повышению его перистальтики.

Для быстрого опорожнения прямой кишки нередко используют свечи глицериновые. Они оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку и стимулируют сокращения прямой кишки. Эффект развивается через 15—30 мин.

Побочные эффекты слабительных средств 1. Привыкание к ним и, как следствие, наращивание доз. 2. Под действием слабительных изменяется слизистая оболочка кишки, и возможно ее злокачественное перерождение. 3. Длительный прием слабительных ведет к потере электролитов. 4. Они могут вызывать аллергическую реакцию и способствовать усилению нарушений двигательной активности кишечника. Чтобы достичь скорейшего выздоровления и избежать возможных осложнений, лечение запоров необходимо осуществлять под контролем врача, только он может назначить слабительные средства.

Задание 15. Назовите основные антидиарейные средства, учитывая, что сюда относятся агенты, влияющие на кишечную моторику, химизм и микробный состав кишечного содержимого.

Для воздействия на кишечную моторику, наряду с уже упоминавшимися холинолитиками, миотропными со смешанным действием средствами, применяют ЛОПЕРАМИД (имодиум).

Иным, но достаточно выраженным антидиарейным действием наделен КАЛЬЦИЯ КАРБОНАТ. Его эффект основывается на адсорбции раздражающих кишечную слизистую субстанций и способности связывать органические кислоты и вызывать загущение стула, т.е. вызывает положительные сдвиги в химизме внутрикишечной среды. Большим его достоинством является доступность и безвредность.

Умеренной противодиарейной активностью обладают препараты висмута: ВИСМУТА СУБНИТРАТ и особенно ВИСМУТА СУБГАЛЛАТ (дерматол), образующие защитную белково-висмутовую пленку на поверхности слизистой оболочки кишечника, соединяются с сероводородом, являющимся стимулятором кишечной моторики. Дерматол проявляет “подсушивающее” действие, что способствует загущению стула.

Опосредованное противопоносное действие оказывают различные антимикробные препараты. ИНТЕТРИКСУ, ИНТЕСТОПАНУ, ЭНТЕРОСЕПТОЛУ приписывается эубиотический эффект, т.е. способность подавлять патогенную и условно-патогенную микрофлору, не влияя на микроорганизмы кишечника, вырабатывающие витамины. Чаще других прибегают к сульфаниламидным препаратам - ФТАЛАЗОЛ, ФТАЗИН. Реже используют НЕВИГРАМОН, нитрофурановые производные (ФУРАЗОЛИДОН, ФУРАГИН). Иногда их назначают совместно с МЕТРОНИДАЗОЛОМ или НИСТАТИНОМ.

Выраженным антимикробным действием обладают ХЛОРАМФЕНИКОЛ (левомицетин), ПОЛИМИКСИН М. При увеличении доли стафилококка в составе кишечной флоры прибегают к ОКСАЦИЛЛИНУ, ЭРИТРОМИЦИНУ, ОЛЕАНДОМИЦИНУ, РИФАМПИЦИНУ.

Отрицательное влияние на кишечный эпителий приписывается МОНОМИЦИНУ, тетрациклиновым производным (МЕТАЦИКЛИН, ДОКСИЦИКЛИН), но оно не столь выражено, чтобы отказываться от их применения в показанных случаях.

В качестве антидиарейных средств широко применяются различные ферментные препараты (Фестал, Дигестал, Панзинорм форте, Панкурмен). Однако, выраженный эффект проявляется только в случае недостаточности ферментов поджелудочной железы, при поносах, обусловленных другими причинами, ферментные средства оказываются малополезными.

Бактериостатическая способность приписывается отварам ЧЕРНИКИ, ШИПОВНИКА, МАЛИНЫ, ЗЕМЛЯНИКИ, разбавленным сокам КЛЮКВЫ и ГРАНАТА. Отвары РОМАШКИ, МЯТЫ, ТЫСЯЧЕЛИСТНИКА, горячий чай из ЗВЕРОБОЯ и ТЫСЯЧЕЛИСТНИКА оказывают спазмолитическое, болеутоляющее и противовоспалительное действие, способствуют закреплению стула. Так же действуют настои и отвары ШАЛФЕЯ, МЕЛИССЫ, КАЛЕНДУЛЫ, КОРЫ ДУБА, СОПЛОДИЙ ОЛЬХИ.

Таблица 20

Антидиарейные препараты

Название препарата	Механизм действия	Способ применения
1. Препараты кальция (кальция карбонат, кальция глюконат)	Антисекреторное действие: ионы кальция подавляют активность аденилатциклазы и активируют фосфодиэстеразу, что способствует распаду цАМФ	2,0- 3,0 однократно в 1-2-е сутки болезни
2.Индометацин (метиндол)	Антисекреторное действие: ингибирует простагландины.	По 0,025 2-3 раза с интервалом 1,5-2 часа в 1-2-е сутки болезни
3. Лоперамид (имодиум)	Действует на опиоидные рецепторы кишечника. Угнетает пропульсивную перистальтику, усиливает непропульсивные сокращения, повышает тонус кишечника и сфинктеров. Тормозит секрецию воды и электролитов.	1 капсула после каждого стула, в день не более 8 капсул
4.Дифеноксилат (ломотил, реасек)	Обладает слабым морфиноподобным эффектом. Усиливает сегментирующие сокращения тонкого кишечника. Действует нормализующе на двигательную активность толстой кишки.	По 1 табл. 3-4 раза в сутки
5.Аттапульгит (неоинтестопан)	Обволакивающее, адсорбирующее и противовоспалительное действие на слизистую кишечника	По 2 табл. после каждого стула (до 12 табл. в сутки)
6. Диосмектит (смекта)	Обволакивающее, адсорбирующее и протективное действие на слизистую кишечника	По 1 пакетику 3 раза в сутки, растворяя содержимое в 1/2 ст. воды
7.Таннакомп (танина альбуминат, этакридина лактат)	Вяжущее, антисептическое, спазмолитическое действие, уменьшает всасывание токсинов	По 1-2 табл. 4 раза в день до прекращения диареи

В качестве средств, уменьшающих газообразование в кишечнике, применяют ДИМЕТИКОН (сабсимплекс, цеолат) и комбинированные препараты: Газекс, Юниэнзайм, содержащие вещества растительного происхождения. Препараты хорошо переносятся, безопасны при длительном применении. Используются при подготовке пациентов к рентгенологическому обследованию.

Юниэнзайм содержит папаин, никотинамид, грибную диастазу, активированный уголь. Препарат облегчает переваривание белков, жиров, углеводов. Активированный уголь способствует адсорбции газов, уменьшает метеоризм.

Задание 16. Назовите основные препараты, регулирующие равновесие кишечной микрофлоры. Лекарственные средства, содержащие полезные микроорганизмы относятся к группе пробиотиков, а лекарственные средства, способствующие развитию нормальной микрофлоры – пребиотиков.

Вегетативные формы бактерий, содержащиеся в препаратах пробиотиках, высвобождают энзимы, которые расщепляют белки, жиры, углеводы, образуя кислую среду, препятствуют процессам гниения. Препараты способствуют сохранению процессов синтеза витаминов группы В и РР в кишечнике. Препараты показаны при острой и хронической диарее, особенно у детей, кишечном дисбактериозе, особенно вследствие лечения антибиотиками широкого спектра действия. При применении препаратов по показаниям в рекомендованных дозах побочное действие не отмечено. Противопоказанием является повышенная чувствительность к препаратам.

Таблица 21

Классификация препаратов, регулирующих равновесие кишечной микрофлоры

Группа препаратов	Препарат	Состав
Препараты, содержащие представителей нормальной микрофлоры	1. Бифидумбактерин	Bifidobacterium bifidum
	2. Биовестин	Bifidobacterium adolescentis
	З. Бифилонг	Bifidobacterium longum
	4 . Лактобактерин	Lactobacillus plantarum
	5. Наринэ	Lactobacillus acidophilus
	6. Ацилакт	Lactobacillus acidophilus
	7. Колибактерин	E. coli M-17
	8. Линекс	Lactobacillus acidophilus, Bifidobacte-rium infantis, Streptococcus faecium
	9. Бифиформ	Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium
	10. Бификол	Bifidobacterium bifidum l, E. coli M-17
Препараты транзиторной микрофлоры	1. Бактисубтил	Bacillus subtilis IP 5832, карбонат кальция, окись титана, желатин, белая глина
	2 . Споробактерин	Bacillus subtilis IP 5832
Препараты, содержащие структурные компоненты микроорганизмов и их метаболиты	1.Хилак форте	Продукты обмена Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, E. coli, Lactobacillus acidophilus, аминокислоты, лактоза, летучие жирные кислоты, молочная кислота, молочно-солевой буфер, биологически активные вещества.
Комбинированные препараты	1. Аципол	Lactobacillus acidophilus, инактивированные кефирные грибки
Пребиотики	Дюфалак	Синтетический дисахарид (лактулоза) не встречается в природе, служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий, стимулирует рост лактобактерий
	Нормазе	Синтетический дисахарид, способствует понижению рН кишечника, снижению концентрации гнилостных бактерий, усиливает рост бифидобактерий
	Памба	Парааминобензойная кислота. Способствует росту бифидобактерий и кишечных палочек

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ:

1. Классификация препаратов, регулирующих пищеварение.

2. Механизм действия, показания, побочные эффекты гастроцепина, ранитидина, омепразола, сукральфата, де-нола.

3. Препараты заместительной терапии при пониженной секреторной активности ЖКТ.

4. Антиферментные препараты, подавляющие активность ферментов поджелудочной железы.

5. Желчегонные и литолитические средства.

6. Классификация слабительных средств, их механизмы действия, показания и противопоказания к применению.

7. Антидиарейные средства.