3.3.Иодированные тиронины

Щитовидная железа вырабатывает два гормона 3,5,3трииодтиронин (Т3) и 3,5,3,5тетраиодтиронин (тироксин, Т4), играющие важную роль в регуляции общего метаболизма, развития и дифференцировки тканей. Образование этих гормонов происходит в ходе посттранскрипционного процессинга специфического белка тиреоглобулина, в ходе которого происходит органификация накапливающегося в клетках щитовидной железы иода. Последующий внутриклеточный протеолиз иодированного тиреоглобулина приводит к высвобождению гормонов. Их регулятор- ный эффект базируется на контроле генной экспрессии. Структура гормонов:

Синтез иодированных тиронинов идет в клетках щитовидной железы тироцитах в составе белка иодтиреоглобулина. Иодтиреоглобулин представляет собой большой иодированный и гликолизилированный белок с молекулярной массой около 660 000, состоящий из двух субъединиц. На долю углеводного компонента приходится 8-10% его общей массы, на долю иода от 0,2% до 1% общей массы в зависимости от содержания иода в пище. Он содержит 115 остатков тирозина, каждый из которых в принципе может быть иодирован. Около 70% иода входит в состав неактивных предшественников гормонов моноиодтирозина (МИТ) и дииодтирозина (ДИД), 30% в составе иодированных тиронинов Т3 и Т4. В состав молекулы иодтиреоглобулина входит несколько молекул (от 2 до 5) иодированных тиронинов, высвобождающихся при гидролизе белка. Отношение Т4/Т3 в иодтиреоглобулине при достаточной обеспеченности организма иодом составляет 7:1.

Синтез тиреоглобулина происходит на рибосомах тироцита в базальной части клетки, далее в цистернах шероховатого эндоплазматического ретикулума, а затем в аппарате Гольджи происходит гликозилирование полипептидных цепей молекулы с присоединением порядка двух десятков олигосахаридных блоков. Сформированная молекула белка поступает путем экзоцитоза из апикальной части тироцита в фолликулярное пространство, где и происходит его иодирование.

Иод, необходимый для образования иодтиреоглобулина, поступает из плазмы крови в щитовидную железу в виде иона I путем активного транспорта с помощью так называемого Iнасоса щитовидной железы, обеспечивающего в норме 25кратное повышение концентрации I в железе по сравнению с его концентрацией в плазме. Суточная потребность в иоде для взрослого человека составляет 150-200мкг. В фолликулах щитовидной железы I при участии фермента тиреопероксидазы окисляется пероксидом водорода, поступающим из тироцитов, или до радикала I* или до I+. Окисленный иодид реагирует с тирозильными остатками тиреоглобулина, замещая атомы водорода в бензольном ядре вначале в положении 3, а затем в положении 5. По-видимому, эта реакция также катализируется тиреопероксидазой, иногда эта реакция называется органификацией иода. Иодированию может подвергаться и свободный тирозин, однако иодированный тирозин не может включаться в состав полипептидной цепи тиреоглобулина, поскольку в генетической системе человека нет триплета, кодирующего иодированную аминокислоту.

В ходе иодирования в молекуле тиреоглобулина образуются как моноиодтирозильные остатки (МИТ), так и остатки дииодтирозина (ДИД). Их конденсация, идущая опять же при участии иодпероксидазы и приводит к образованию в иодтиреоглобулине три и тетраиодтирониновых остатков предшественников свободных Т3 и Т4. Считается, что в конденсации могут участвовать также и свободные молекулы МИТ или ДИД.

Иодтиреоглобулин далее захватывается из фолликулов апикальной частью клеток путем пиноцитоза, далее он поступает в лизосомы, где подвергается гидролизу при участии кислых лизосомных протеиназ с выделением свободных Т3 и Т4. Образовавшиеся таким образом свободные гормоны путем облегченной диффузии поступают в ток крови и разносятся к органам и тканям.

Большая часть остатков МИТ и ДИД в иодтиреоглобулине не принимает участия в конденсации, т.е. не превращается в иодированные тиронины. В ходе гидролиза иодтиреоглобулина они образуются в свободном виде, но не покидают тироциты, а подвергаются в этих клетках деиодированию с участием фермента деиодиназы. Образовавшийся свободный иод используется в щитовидной железе повторно. Поскольку отношение Т4/Т3 в крови ниже, чем в иодтиреоглобулине, высказано предположение, что уже в тироцитах часть Т4 деиодируется до Т3.

В фолликулах щитовидной железы имеется запас иодтиреоглобулина, достаточный для снабжения организма иодированными тиронинами в течение нескольких недель. Образо вание иодированных тиронинов стимулируется тиреотропным гормоном гипофиза, причем контроль синтеза Т3 и Т4 гормоном гипофиза идет на нескольких стадиях: тиреотропный гормон стимулирует работу иодного насоса щитовидной железы, ускоряет экспрессию гена тиреоглобулина, ускоряет процесс синтеза иодированных тиронинов в составе иодтиреоглобулина, стимулирует поступление иодтиреоглобулина в тироциты и его гидролиз с образованием свободных Т3 и Т4.

Иодированные тиронины мало растворимы в воде и транспортируются к органам и тканям плазмой крови в комплексе с белками: тироксинсвязывающим глобулином и тироксинсвязывающим преальбумином. В норме тироксинсвязывающий глобулин переносит практически весь Т4 и большую часть Т3. Биологическая активностью обладает лишь небольшая несвязанная с белками фракция этих гормонов. Полупериод существования Т3 в плазме крови составляет примерно 1,5 суток, для Т4 он значительно больше порядка 6,5 суток. Концентрация тироксина в сыворотке крови составляет 0,065-0,156 мкМ/л, из этого количества лишь 0,01-0,03 нМ/л приходится на свободный тироксин.

Преобладающей метаболически активной формой, по-видимому, является Т3, поскольку он связывается с рецепторами клеток мишеней со сродством, в 10 раз превышающим этот показатель для Т4. Около 80% циркулирующего в крови Т4 превращается на периферии в Т3.

Инактивация тиреоидных гормонов осуществляется различными путями: они могут подвергаться деиодированию, дезаминированию, декарбоксилированию. Во всех этих случаях гормоны теряют свою биологическую активность. В печени продукты деградации тиреоидных гормонов могут подвергаться коньюгации с последующим их выделением с желчью.

Синтез и выделение иодированных тиронинов стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ) передней доли гипофиза. В свою очередь, выделение ТТГ контролируется гипоталамусом, во-первых, за счет выделения тиролиберина, стимулирующего выделение ТТГ гипофизом, и, во-вторых, с помощью соматостатина, ингибирующего выделение ТТГ. Высокие концентрации гормонов Т3 и Т4 в крови стимулируют выделение гипоталамусом соматостатина, что в конечном итоге приводит к уменьшению поступления иодированных тиронинов из щитовидной железы в кровь и падению их концентрации в крови. Высокие концентрации Т3 и Т4, в особенности Т3, угнетают выделение в гипоталамусе тиролиберина и ТТГ в гипофизе, уменьшая тем самым поступление в кровь иодированных тиронинов. С другой стороны, низкий уровень Т3 в крови служит стимулом для повышения секреции тиролиберина гипоталамусом, а затем и ТТГ гипофизом.

Рецепторы для тиреоидных гормонов имеются в клетках различных органов и тканей. Низкоаффинные рецепторы расположены в цитозоле клеток, тогда как высокоаффинные в ядрах тех же клеток. Возможно, что цитозольные рецепторы служат лишь для удержания поступивших в клетку Т3 и Т4 поблизости от истинных рецепторов, локализованных в ядрах клеток. Связывание тиреоидных гормонов с ядерными рецепторами путем изменения транскрипции соответствующих генов оказывают влияние на рост, развитие клеток и на функции, связанные с их дифференцировкой и сохранением уровня дифференцировки.

Введение тироксина экспериментальным животным сопровождается развитием положительного азотистого баланса, увеличивает теплопродукцию и приводит к увеличению активности многих ферментных систем. К настоящему времени показано, что введение гормона приводит к повышению активности более 100 ферментов. Это увеличение активности большого числа ферментов скорее всего отражает резко выраженное стимулирующее действие гормона на синтез белка во многих органах и тканях.

В литературе нередко встречается тезис о том, что тиреоидные гормоны якобы разобщают окислительное фосфорилирование в митохондриях, что приводит к резкому ускорению окислительных процессов в организме и гиперпродукции тепла. Однако эти утверждения основаны на результатах некорректных экспериментов, в ходе которых эффект разобщения окисления и фосфорилирования в изолированных митохондриях был действительно получен, но для этого были использованы концентрации Т4 минимум на 3 4 порядка большие, чем реально существующие в клетках.

Введение тиреоидных гормонов действительно приводит к увеличению теплопродукции, но это увеличение теплобразования обусловлено не разобщением окисления и фосфорилирования в митохондриях, а увеличением расходования АТФ в клетках в энергозависимых процессах. Распад АТФ приводит к нарастанию концентрации АДФ в клетках, что в соответствии с механизмом дыхательного контроля активирует процессы биологического окисления, а следовательно, и поглощение кислорода клетками различных тканей. Примерами таких энергозависимых процессов могут быть процессы синтеза белка или же процессы, связанные с поддержанием ионных градиентов между клетками и окружающей их межклеточной фазой.

Гипофункция щитовидной железы проявляется у людей в выраженном замедлении метаболических процессов, что проявляется, например, в снижении уровня основного обмена и температуры тела. Если гипотиреозом страдает новорожденный, то возникает кретинизм, характеризующийся в первую очередь карликовым ростом и задержкой умственного развития. При гипофункции щитовидной железы у взрослых развивается микседема. Для лиц с этой патологией характерны низкий уровень основного обмена, низкая частота сердечных сокращений, сонливость, вялость, сухость кожи и волос. У таких больных в крови снижен уровень тиреоидных гормонов, снижен уровень глюкозы, обычно увеличен уровень холестерола и др.

Гиперфункция щитовидной железы гипертиреоз характеризуется повышенной скоростью метаболических процессов: основной обмен может быть повышен на 30-60% выше нормы, у них наблюдается гипергликемия и глюкозурия, снижены показатели толерантности к глюкозе, у них наблюдается отрицательный азотистый баланс и гипохолестеринемия. Такие люди обычно легко возбудимы, у них часто увеличена щитовидная железа, повышена температура тела, характерным признаком является экзофтальмия.