3.6.Кортизол

Кора надпочечников выделяет три основных класса стероидных гормонов в соответствии с их преобладающими регуляторными эффектами: глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. В целом наблюдается перекрывание их биологической активности; так, все природные глюкокортикоиды проявляют минералокортикоидный эффект и, наоборот, минералокортикоиды обладают слабовыраженным глюкокортикоидным эффектом. Основным глюкокортикоидом человека является кортизол: за сутки в надпочечниках синтезируется 1030 мг кортизола и 24мг другого глюкокортикоида кортикостерона. Гормоны коры надпочечников, в особенности глюкокортикоиды, играют важную роль в адаптации к сильным стрессам.

В основе структуры всех стероидных гормонов лежит циклопентанпергидрофенантре- новое ядро, имеющее в своем составе 17 атомов углерода и включающее в себя 4цикла или кольца, обозначаемых буквами А,В,С и D. Родоначальником или исходным углеводородом для всех глюко и минералокортикоидов является углеводород ПРЕГНАН, имеющий дополнительные атомы углерода в заместителях при С10яП, С13яП, и С17яП, так что общее число атомов углерода равняется 21. У кортизола имеются гидроксильные группы при С11, С17 и С21, а также карбонильные группы при С3 и С20.

У кортикостерона, в отличие от кортизола, отсутствует гидроксильная группа в положении С17, все остальные элементы структуры идентичны структуре кортизола.

Синтез кортизола идет в клетках пучковой и сетчатой зон коры надпочечников. Исходным соединением для синтеза кортизола является холестерол, он поступает в клетки коры надпочечников из крови, лишь незначительная его часть образуется в клетках путем синтеза из ацетилКоА. Вместе с тем в клетках имеется запас эстерифицированного холестерола в виде вакуолей, который при участии эстеразы, стимулируемой адренокортикотропным гормоном гипофиза (АКТГ), по мере необходимости превращается в свободный холестерол.

Первым этапом синтеза кортизола, как и других кортикостероидов, является укорочение боковой цепи холестерола при С17 с отщеплением 6углеродного фрагмента и образованием прегненолона. Это превращение холестерола катализируется митохондриальным ферментом цитохромом Р450, отщепляющим боковую цепь (Р450обц), иначе этот фермент часто именуется десмолазой холестерола. Активность этого фермента стимулируется АКТГ.

Синтез кортизола из прегненолона идет при последовательном участии трех ферментов гидроксилаз:

В качестве окислителя в гидроксилазных реакция используется О2, косубстратом служит НАДФН+Н+. Превращение холестерола в прегненолон происходит в митохондриях, переход прегненолона в 11дезоксикортизол в эндоплазматическом ретикулуме и, наконец, переход 11дезоксикортизола в кортизол вновь осуществляется в митохондриях.

Стероидные гормоны практически не накапливаются в клетках коры надпочечников и секретируются в кровь по мере их синтеза.

Выделение кортизола происходит с периодичностью, определяемой суточным ритмом высвобождения АКТГ. Содержание кортизола в крови начинает возрастать сразу же после засыпания, во время сна уровень кортизола продолжает возрастать, так что пик его содержания приходится на время сразу после просыпания, после чего уровень кортизола в крови постепенно снижается до минимума к концу дня и в ранние вечерние часы.

Кортизол в плазме крови находится в основном в связанной с белком форме. Этот белок транскортин обладает высоким сродством к кортизолу, кроме того он может связывать и другие стероиды: прогестерон, дезоксикортикостерон, но не альдостерон. Небольшая часть кортизола транспортируется в виде комплекса с альбумином. Биологической активностью обладает только свободный кортизол, на долю которого приходится до 8% от общего содержания кортизола в плазме крови. Среднее содержание кортизола в плазме крови составляет 0,14-0,69 мкМ/л.

Сведения о периоде полужизни кортизола в плазме крови значительно расходятся, составляя по одним данным 1,5-2часа, по другим не менее 4часов. Инактивация кортизола идет путем образования его дигидро и тетрагидропроизводных за счет восстановления двойной связи в кольце А и восстановления кетогруппы у С3 в гидроксогруппу. На следующем этапе может происходить коньюгация тетрагидропроизводных кортизола путем их глюкуронирования или сульфатирования. Все эти превращения происходят преимущественно в печени. Продукты инактивации кортизола выводятся в основном с мочой (до 70%), часть выводится через кишечник (до 20%) и незначительные их количества через пот (менее 10%).

Содержание кортизола в крови регулируется с помощью сложного механизма, в работе которого участвуют гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников. В гипоталамусе образуется кортиколиберин (КЛ) который поступает в гипофиз и стимулирует выделени е в кровь АКТГ, последний в свою очередь стимулирует синтез глюкокортикоидов, поступающих в кровоток. Повышение уровня кортизола в крови ингибирует как синтез кортиколиберина в гипоталамусе, так и синтезАКТГ в гипофизе, таким образом срабатывает классический механизм отрицательной обратной связи. Снижение содержания кортизола в крови, напротив, увеличивает синтез кортиколиберина в гипоталамусе, что в конечной итоге приводит к нарастанию содержания кортизола в крови. Этот регуляторный механизм представлен на схеме:

На секрецию кортизола большое влияние оказывают физические и эмоциональный стрессы, состояние тревоги, страха и др., но все эти эффекты опосредуются нервной системой через гипоталамическое звено регуляции.

Рецепторы кортизола локализованы в цитозоле клеток различных органов и тканей. Кортизол проникает в цитозоль, вероятно, при посредничестве мембранного белка, напоминающего по своим свойствам транскортин. При взаимодействии с рецептором происходит его «активация» и активированный рецептор, проникая через ядерную мембрану, связывается в ядре с гормончувствительными сайтами ДНК, изменяя эффективность экспрессии отдельных генов. Метаболический ответ клетки формируется за счет изменения потока мРНК из ядра в цитоплазму и изменения количества различных белков в клетке вследствие изменения эффективности трансляции поступивших из ядра на рибосомы мРНК.

Кортизол оказывает на метаболизм двойственный эффект: в клетках печени это влияние носит явный анаболический характер, тогда как в периферических органах и тканях преобладает катаболический эффект. При введении кортизола в печени уже через несколько часов наблюдается увеличение скорости глюконеогенеза, что сопровождается увеличением выхода глюкозы из гепатоцитов в кровь, и нарастание содержания гликогена в печени. Активация глюконеогенеза в гепатоцитах базируется на увеличении количества целого ряда ферментов, отвечающих как за дезаминирование аминокислот (аланинаминотрансфераза, тирозинаминотрансфераза, триптофаноксигеназа), так и за использование углеродных скелетов аминокислот для синтеза глюкозы (пируваткарбо ксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо6фосфатаза). Одновременно кортизол стимулирует расщепление белков в периферических органах и тканях и выход аминокислот из клеток в кровь, механизм этого эффекта до настоящего времени не известен. Эти аминокислоты и служат основными субстратами глюконеогенеза в печени. Кортизол увеличивает поступление глюкозы из гепатоцитов в кровь, но в то же время он также тормозит поступление глюкозы из крови в клетки различных органов и тканей, сберегая таким образом глюкозу для ее использования клетками центральной нервной системы.

Введение кортизола приводит к увеличению содержания высших жирных кислот в плазме крови. Частично это может быть результатом стимуляции липолиза в клетках жировой ткани. Интересно, что избыточные количества кортизола стимулируют липолиз в жировой ткани конечностей, однако одновременно стимулируется липогенез в жировой ткани туловища и лица. В повышение уровня высших жирных кислот вносит определенный вклад торможение поступления глюкозы в клетки периферических тканей: во-первых, недостаток глюкозы в клетках периферических тканей приводит к усилению мобилизации резервных триглицеридов, во-вторых, недостаток глюкозы в липоцитах приводит к недостатку в них фосфодигидроксиацетона, необходимого для синтеза триглицеридов неиспользованные высшие жирные кислоты также поступают из липоцитов в кровь.

Усиление катаболизма белков в периферических тканях под влияние избытка кортизола и ускорение расщепления аминокислот в печени приводит к развитию отрицательного азотистого баланса. Высокие концентрации кортизола тормозят рост и деление фибробластов соединительной ткани, а также тормозят продукцию фибробластами коллагена, фибронектина, тормозят синтез гликозаминопротеогликанов. Все эти эффекты неблагоприятно сказываются на состоянии соединительной ткани; в частности, именно этим объясняют истончение кожи, ее легкую повреждаемость, плохое заживление ран при избытки глюкокортикоидов.

Следует также отметить, что глюкокортикоиды в высокой концентрации тормозят работу иммунной системы организма; в этом качестве они используются для лечения аутоиммунных заболеваний или для подавления реакции отторжения при пересадке ткани. Глюкокортикоиды оказывают выраженное противовоспалительное действие, тормозя накопление лейкоцитов в участках воспаления, однако они ускоряют высвобождение из лейкоцитов веществ, участвующих в развитии воспалительной реакции: кининов, простагландинов, гистамина. Вместе с тем, они, как уже упоминалось, сильно тормозят заживление ран.

Недостаточность надпочечников приводит к развитию болезни Аддисона, для которой характерны гипогликемия, крайне высокая чувствительность к введению инсулина, непереносимость стресса, резко выраженная слабость и др. Для больных характерна темная окраска кожных покровов, откуда второе название этого заболевания бронзовая болезнь. У этих больных понижено содержание ионов натрия в крови и повышено содержание ионов К, отмечаются и другие нарушения обмена.

Состояние, связанное с избыточной продукцией кортикостероидов известно под названием синдром Кушинга. Его развитие связано с гиперплазией коры надпочечников в результате опухоли или же в результате избыточного выделения АКТГ гипофизом. Причиной развития этого синдрома может быть также длительное использование в лечебных целях повышенных доз кортикостероидов. Для таких больных характерна гипергликемия, нарушение толерантности к глюкозе, для больных характерно повышение катаболизма белков с развитием отрицательного азотистого баланса. Происходит также и своеобразное перераспределение отложений жира ожирение туловища и лунообразное лицо. У больного наблюдаются и другие многочисленные расстройства.