Лекция №11 Половые генетические аномалии.

Половая принадлежность эукариотических организмов является генетически детерминированной. Пол зависит от сочетания половых хромосом, но чел. хромосомы изучены в худшей степени. Дело в том, что в клетке человека хромосом довольно много, причем они обычно скучены в ядре, образуя плотные скопления, поэтому точно подсчитать их число фактически невозможно, также как и выяснить форму отдельных хромосом. За минувшее десятилетие исследователи разработали ряд новых важных методов, позволивших в значительной степени преодолеть эти трудности. Хромосомы человека принято изучать на соматических клетках, полученных из костного мозга, кожи или крови. 1949 год – Барр, Бертран определили, что в ядрах каждой сом. Клетке самки кошки сод-ся тельце, интенсивно окрашивающееся красителями. Эта ядерная структура получила название полового хроматина или тельца Барра.

Половой хроматин встречается в различных тканях, но проще всего его обнаружить в клетках из слизистой рта. Как известно, спирализация хроматина и процесс оформления хромосом в тонкие нити проходит в профазе деления. В этот период одна из нитей женских соматических клеток может быть более уплотнена относительно других клеток. Оно в 1959 году высказал предположение, что это именно та хромосома, кот.ответственна за обр-ие тельца Барра.

Гипотеза Лайона состоит из 3 положений: в соматических клетках нормального женского орг-ма одна из 2 Х хромосом инактивирована; в разных клетках орг-ма инактивируются или материнская, или отцовская Х хромосома; иннактивация происходит в раннем эмбриональном периоде и стойко сохраняется за данной Х хромосомой в клеточных поколениях.

В рез-те инактивации 2ой Х хромосомы, несмотря на неодинаковое число Х хромосом, мужской и женский орг-м по кол-ву функционирующих генов уравнены. Несколько позже Дефидсон и Смит при исследовании клеток крови обратили внимание на имеющиеся половые различия. Одно такое различие они обнаружили в так называемых полиморфноядерных лейкоцитов, само название которых говорит о том, что их ядра имеют разнообразную форму. В ядрах некоторых из клеток, взятых от женщин, Девидсон и Смит заметили особый придаток, круглое тельце, кот.на тоненьком стебельке было прикреплено к одной из лопастей ядра. Они назвали его барабанной палочкой и доказали, что хотя лишь некоторые полиморфноядерные лейкоциты женщин содержут это образование, тем не менее это обр-ие благодаря безусловному отсутствию его у здоровых мужчин, может служить доп.индикатором пола. Тельце Бара и барабанные палочки присутствуют в неделящихся клетках. Тем не менее совершенно очевидно, что половой хроматин и барабанные палочки должны быть связаны с Х хромосомой. Указания на такую связь были получены при изучении некоторых аномалий полового различия. В присутствии телец Барра есть всегда барабанные палочки, как у здоровых людей, так и у людей с аномалиями. В ряде случаев, возникают разнообразные нарушения в половой дифференцировки, при кот. внешние половые признаки не совпадают с истинным типом клеток, например: синдром Клайнфельтера. Этот синдром встречается с частотой 1:500, для периода полового созревания мальчики развиваются физически нормально, у некоторых отм-ся небольшое отклонение в психическом развитии, может набл-ся умственная отсталость. Клинические проявления этого синдрома начинают ярко провл-ся с началом пубертатного возраста. У больных отм-ся: увеличение грудных желез, оволосение по женскому типу, половые железы недоразвиты, строение по женскому типу. Они бесплодны. У таких больных в клетках имеется тельце Барра, а в полиморфоноядерных дейкоцитах и барабанная палочка. Ядерный пол – женский. Позднее Джекобс и Стронг обнаружили в клетках мужчин с синдромом Клайнфельтера обнаружили 47 хромосом, лишняя – Х хромосома. В 1938 году Тернер описал половые отклонения и у женщин, частота 1:5000. Клинические проявления : гипоганадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков, ВПР низкий рост, со стороны половой системы отм-ся отсутствие половых гонад, гипоплазия матки, первичная аминорея, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин, недоразвитие грудных желез, недостаточность эстрогена и избыток гипофизарных гонадотропинов. У детей с СШТ часто до 25 % случаев встр-ся разные врожденные пороки сердца и почек, внешний вид больных достаточно характерен: у новорожденных след.симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыдовидными складками, Лимфатический отек стоп, голени, кистей рук и предплечий, в школьном и особенно в подростковом возрасте выявляется отставание в росте. Для взрослых хар-но нарушение скелета, укорочение костей, остеопороз, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глаз, низкое расп-ие ушных раковин, рост на 20-30 см ниже среднего. У 50 % женщин с таким синдромом набл-ся умственная отсталость. 1954 год – Поллани, Хантер, Ленек, Уилкинс и другие сообщили, что большинство таких женщин хроматин отрицателен, у них отсутствует тельце Барра и барабанные палочки. Спустя несколько лет было уст, что у них 45 хр, только 1 Х и не одной У.

Дальнейшие исследования Джекобса и его помощников обнаружили у некоторых женщин 3 Х хромосомы, общее число 47 хромосом. В клетках таких женщин было обнаружено не 1, а 2 тельца Барра. Т.о. обр-ие полового хроматина имеет напосредственное отношение к числу Х хромосом в клетке, количественная зависимость между Х хромосомой и тельцем Барра представляет не только теоретический интерес, но имеет большое значение при исл-ии различных случаев интерсексуальности. Изучение «половых признаков ядра» гораздо проще и занимает меньше времени, чем хромосомный анализ. С их помощью можно установить наличие или отсутствие телец Барра.

Обнаруженная зависимость между отклонениями в половом развитии между хр развитием и хр аномалиями дает ключ к пониманию механизмов к определению пола. Многие отклонения появляются в результате случайных нарушений норм кода образования яйцеклетки или сперматозоида, принимающих участие в создание нового организма.

В норме 2 половые хромосомы каждой пары разделяются еще до образования зародышевой клетки.

Возможно, что причиной синдрома Клайнфельтера и СШТ служит нерасхождение хромосом в зародышевых клетках одного из родителей. Если такое нерасхождение произошло в мат. организме, то может появиться женский организм с 3 Х хромосомами, теоретически возможно образование опл.яйцеклетки с одной У хромосомой, без Х. Для нормального функционирования клетки нужна хотя бы одна Х хромосома. Наконец, может возникнуть яйцеклетка или сперматозоид, не сод.половых хромосом. Если во время клет.деления, Х или У хромосомы двигались слишком медленно и не успели попасть ни в 1 из дочерних клеток. Подобная утрата хромосом также может быть причиной синдрома Тернера. Отклонение возникает не только вовремя образования клеток, но и при развитии зародыша. На ранних стадиях развития зародышей их клетки активно делятся, каждая дочерняя клетка получает одну половинку от каждой продольно удваивающейся хромосомы. Однако может случиться, что 1 из клеток получит сразу обе половинки или наоборот не получит не одной, такая клетка дает начало целой линии клеток, у которых это хромосома будет представлена в избыточном или недостаточном числе. В развивающемся из такого зародыша организме клетки будут иметь неоднородный хромосомный набор. У некоторых больных с синдромом Клайнфельтера имеются клетки ХХ и ХХУ, а у других ХУ и ХХУ. Аналогично женщины с синдромом Тернера могут содержать ХХХ, ХХХ и У.

Половые хромосомы, как известно, определяют дифференцировку половых желез, как только обр-ся семенники или яичники они начинают контролировать дальнейшую половую дифф-ию при помощи гормонов. Эти гормоны направляют развитие или дегенерацию различных половых протоков, обр-ия половых органов и других вторичных половых признаков. Поскольку половая дифф-ия нах-ся в значительной мере под контролем половых гормонов, то неудивительно, что среди генетически нормальных индивидуумов, набл-ся вариации в отношении морфологически отл признаков. Изменение внешних условий, влияющих на обр-ие гормонов, может вызвать изменение фенотипического проявления пола. Т.о фенотипы, которые обычно рассматриваются как мужской и женский пол проявляют вариабильность. Такие индивидуумы выглядят как интерсексы. Иногда бывает легко установить, что данный индивид интерсекс, если он явно обладает промежуточным фенотипом, относительно других лиц, фенотип кот. нах-ся на грани нормы часто бывает трудно решить интерсексуальны ли они, суперсексуальны иди нормальны? Поскольку у человека пол опр-ся наличием или отсутствием У хромосомы, то должен нах-ся 1 или несколько генов, определяющих мужской пол. Тогда как в Х хромосоме не должно быть соответствующего аллеля или аллелей, наличие в У хромосоме генов, определяющих мужской пол приводит к обр-ию мужского орг-ма. Имеются еще и другие гены, влияющие на пол и расп-ые в У хромосоме.

Наличие женских признаков у людей ХХУ аномалий говорит о том, что Х хр содержит гены, кот. влияют на нормальную половую дифференциацию. Если они имеются в избытке, то вызывают сдвиг в сторону женского пола. Например, при отсутствии в У хромосоме у индивидуума гена SRY либо при его мутационном изменении, становится возможным развитие пола по женскому типу. Мутационные изменения в аутосомном гене человека обозначены символом SOX-9.

Кариотип ХХУ не говорит о том, что это будет фенотипически мужчина.

Довольно большое кол-во людей, у кот. разные части тела отл-ся по хромосомному набору представляют собой организмы, мозаичные по половым хромосомам. Известные мозаики – половина клеток ХХХ, вторая половина Х0; половина клеток ХХ, Х0, часть клеток ХУ, Х0, Одна часть ХУ, вторая ХХ, половина ХХХУ и половина ХУ. Эти аномалии обычно бывают обусловлены происходящим после оплодотворения нарушениями в распр-ии хромосом между дочерними ядрами, хотя такие орг-мы и мозаичны, а некоторые из них даже имеют одну гонаду –яичник, а другую – семенник, но по своим внешним признакам они не явл-ся гинандроморфами, т.к. половые гормоны распр-ся по всему телу. Причины некоторых спец.половых аномалий могут закл-ся либо в аномальных внешних условиях, либо в аномальном наборе хромосом. Х

Кроме описанных выше ген.аномалий – гермафродизм. Имеет синонимы: двуполость, бисексуальность, гермафродитизм может быть истинным – гонадным, при присутствии гонадных типов и женских, и мужсикх. Псевдогермафродитизм имеет место быть. При истинном гермафродитизме гонады явл-ся неполноценными анатомически и нефукнциональными. Гонады таких людей сод. одновременно и семенные канальцы, и фолликулы.

У подавляющего числа гермафродитов зрелого возраста в большей степени функционирует овориальная часть половой железы, о чем свидетельствует появление менструаций. Возможен вариант, когда с одной стороны – яичко, а с другой – яичник. Вторичные половые признаки у бисекс. также имеют элементы обоих полов: смешанный тип телосложения, низкий тембр голоса, развитые молочные железы, оволосение по мужскому типу. Одним из важных лечебных мероприятий – хирургическое лечение. Такую операцию лучше делать до 3 лет. Т.к. Психоаффективной сексуализации еще нет. Перемена пола в этом возрасте не вызывает никаких психологических трудностей. После 5 лет это делать уже нельзя.

Начиная с пубертатного периода подростки осознают свою интерсексуальность и эта проблема еще более осложняется в связи с появлением тщательно скрываемых и подавляемых половых влечениях. Смена пола в более старшем возрасте затруднена по социальным причинам, т.к. человек уже имеет определенное социальное положение, специальность, большой круг знакомых, коллег и т.д. При выборе пола главным образом учитывают функциональные осбо-ти наружных половых органов и какая часть превалирует, женская или мужская часть двуполой гонады. Элементы гонады при возм-ти удаляют, кроме того производят хирургическую коррекцию наружных половых органов, хотя замечено, что адаптация к перемене женского органа на мужской происходит легче, чем при перемене на мужского на женский. Т.к. особенности мужского поведения приобретаются легче. Патологическим состоянием репродуктивной системе, вызванной гормональной недостаточностью – гипоганадизм. Фенотипически выражатеся в недоразвитии внутр.и наружных половых органов, с нечеткой выраженностью нечетких половых признаков. Причины-генетические, в процесс эмбриогенеза, после травмы, инфекционные, рез-т развития опухоли, после кастрации. Евнухов кастрируют и сейчас.

Крипторхизмом страдал В.И.Ленин.

Кроме указанных причин к гипоганадизму приводит недостаточность гонадотропных гормонов гипофиза и гипоталама. Сущ-т синдромы, при кот. гормонов достаточное кол-во, но соответствующие ткани к ним не восприимчивы. пример: синдром Мориса. Он возникает в рез-те дефекта белковых рецепторов, поэтому этот гормон не воспринимается, а так как в любом орг-ме выр-ся как мужские, так и женские гормоны, то под контроелм эстрогенов начинает форм-ся женский тип. Больные имеют укороченное влагалище и заканчивается слепым мешком, вместо матки имеются остатки мюллеровых протоков, а вместо фоллопиевых труб можно найти мышечный тяж. Семенники в больших половых губах, в брюшной полости или в паху и могут содержать нормальное или увеличенное кол-во клеток Лейдига. Сперматогенез обычно отсутствуют. С наступление половой зрелости отм-ся аминорея, отсутствие подмышечных и лобковых волос, и на теле. Рослые пропорции типично женские, хотя ноги часто несколько длиннее, Молочные железы хорошо развиты. Больные этим синдромом неоднократно встречались среди манекенщиц. Помимо этого синдрома известно по меньшей мере 19 различных дефектов генов аутосомно-рец или сцепленных с Х хр. Например, нарушения синтез-андрогенов, могут отсутствовать рецепторы для клеток Лейдига.

Т. О. формирование пола человека одно из важнейших частей его развития. В процессе развития человеческого орг-ма можно выделить следующие уровни диф-ки: хромосомные, определение пола на уровне гонад, фенотипическое опр-ие пола,психологическое опр-ие пола, социальное опр-ие пола. Исследования половых различий у человека на уровне клетки быстро развивается. Эти исследования помогают установить истинные причины ряда заболеваний, остававщихся прежде не изученными. Дальнейшие исследования в этой обл-ти приведут к излечению подобных нарушений, что уже и наступило.