Лекция №4 Хромосомный и геномный уровни организации наследственного материала.

Генетический материал эукариот имеет сложную надмолекулярную организацию. Структурным компонентом которой являются хромосомы.

Термин Хромосомы был введёт в 1887г. Волдеем.

Хромосомы эукариот представляют собой нуклеопротеиды. Структурная основа – комплекс ДНК и гистоны. Из двух компонентов ДНК отличается стабильностью и генетической непрерывностью при размножении клеток. Гистоны в нуклеопротеидах постоянно обновляются. Связь между ДНК и гистонами ионная. Обнаруживающиеся молекулы РНК в хромосомах в состав её структуры не входит. Их роль связана с передачей информации от генов к синтезу белка. Как правило количество ДНК на клетку для организмов одного вида является величиной постоянной. Количество ДНК в соматических клетках в 2 раза превосходит количество ДНК в ядрах яйцеклеток и сперматозоидов. Каждая из хромосом имеет индивидуальную форму и индивидуальное генетическое содержание, сохраняя всю полноту генетической информации, хромосома меняет свою длину при прохождении клеточного цикла. В интерфазе и в профазе митоза хромосомы максимально вытянуты, далее происходит спирализация хромосом, особенно это чётко видно в метафазе.

Реальная хромосома представляет собой гигантскую нить с огромной функциональной поверхностью, переход от интерфазы к метафазе характеризуется нарастающей спирализацией и упаковкой хромосом.

1966г. Сасаки и Норман выделили деспирализованную интерфазную хромосому из клеточного ядра человека. Передать такую нить в условиях клеточного деления в дочернюю клетку невозможно. Хромосома должна принять форму и размер, отвечающие задачам митоза, чтобы в виде хроматиды перейти от исходной клетки к дочерней. Преобразование интерфазной хромосомы, которое идёт в течение всей профазы митоза, осуществляется при помощи сложных процессов упаковки и спирализации. В результате самая крупная хромосома становится размером 6 мкм. Т.е. её длина уменьшилась в 10000 раз. В профазе они примерно одинаковы, в метафазе принимают свою индивидуальную форму и располагаются в экваториальной пластинке. Центромера соединяет содержащую ДНК с метатическим веретеном. Это имеет важную роль для расхождения хромосом. Таким образом, структура метафзной хромосомы представляет собой удлинённые палочковидные структуры, имеющие два плеча, на конце которых находится теломера.

Открыли фермент теломераза в 2010г.

Центромера или первичная перетяжка в хромосомах с разной морфологией находится в разном положении, по отношению к её концам. Если перетяжка делить хромосому на два одинаковых участка, то такая хромосома называется метацентрическая. Акроцентрическая – хромосома, у которой одно плечо очень короткое, а другое очень длинное. Субметацентрическая – оно длинное и одно более короткое. Телоцентрическая – одно плечо полностью отсутствует. Спутничная – имеет две перетяжки: первичная и вторичная, которая называется ядрышковым организатором.

Лекция №5 Геномный уровень организации наследственного материала.

Открытие Менделем основных законов наследственности оказалось возможным благодаря тому, что он анализировал контрастные или альтернативные признаки, резко отличающиеся друг от друга. Каждый признак его опыта был представлен двумя альтернативными формами, определёнными двумя аллелями одного гена. Однако такие чётко отличные альтернативные формы существуют не для всех признаков. Многие признаки формируются в процессе взаимодействия не только аллелей одного гена, но и аллелей разных генов.

Генотип организмов нельзя рассматривать как простую сумму независимых генов, каждый из которых выполняет свою, не связанную с действием других генов, функцию. Это доказывается тем, что один ген обычно влияет на многие признаки – плейотропия. А так же тем, что для одного и того же признака нередко удаётся найти и идентифицировать несколько генов. Т.Фарисовский и Ловашов доказали, что генотип – не сумма, а система определённых образом взаимодействующих генов.

Между генами существует взаимодействие, как аллельное, так и неаллельное. Между аллельными генами существует взаимодействие следующих типов: 1. Полное доминирование; 2. Неполное доминирование; 3. Кодоминирование; 4. Сверходоменирование; 5. Межаллельная комплиментация.

Полное доминирование – это такой тип аллельных взаимодействий генов, при котором доминантный ген полностью подавляет действия рецессивного. Гомо и гетерозиготы по генотипу не отличались. У человека по типу полного доминирования передаются такие заболевания как астигматизм (нерезкое, размытое изображение предметов), катаракта (помутнение хрусталика), некоторые формы шизофрении, синдактилия (отсутствие пальцев), полидактилия (много пальцев), брахидактилия (короткопалость).

Механизм полного доминирования представляется следующим образом: рецессивный ген может появиться в результате мутации, и изменённый участок ДНК либо не кодирует белок, либо кодирует белок, лишённый активности. У особои, гомозиготной по рецессивному аллелю, соответствующий белок не образуется. Обычная экспрессия в данном случае невозможна. В ряде случаев рецессивный ген не влияет на жизнеспособность и плодовитость (альбинизм, глухота), но, если белок необходим для жизни данного организма, то мутантный ген является в этом случае летальным. Летальные гены бывают доминантными и рецессивными, они известны у человека. Так, у людей встречается наследственное заболевание брахидактилия или короткопалость. Пальцы рук таких больных сильно укорочены из-за слияния второй и концевой фаланг. Этот признак передаётся потомству как доминантный. Однако, в гомозиготном состоянии ген, определяющий развитие брахидактилии, обычно вызывает гибель эмбриона на ранних стадиях развития. Чаще же встречаются рецессивные летальные гены, не оказывающие влияния на фенотип организма в гетерозиготном состоянии, поскольку действие их подавляется доминантной аллелью того же гена. Однако, гомозиготы по данной рецессивной аллели гена оказываются нежизнеспособными. Особенно часто такие гены встречаются у организмов, подвергшихся ионизирующему облучению.

Доминантные летальные аллели существуют в генофондах популяций многих видов, но в большинстве случаев они уничтожаются, так как вызывают гибель имеющего его организма. Рецессивные летальные гены не проявляются у гетерозиготного организма, вследствие чего они могут передаваться следующим поколениям и довольно распространяются в популяции. Человек в среднем гетерозиготен по 30 летальным рецессивным генам. Среди близкородственных браков у их потомков наблюдается высокая частота летальных наследственных признаков.

Неполное доминирование – это такой тип межаллельного взаимодействия генов, при котором доминантный ген не может полностью подавить рецессивный ген и поэтому гомо и гетерозиготы отличаются по фенотипу. Неполное доминирование объясняется тем, что один ген из пары аллелей не обеспечивает образование белкового продукта в достаточном количестве для нормального проявления признаков.

У человека по типу неполного доминирования наследуется серповидно-клеточная анемия. Неполное доминирование заключается в ослаблении действия доминантного аллеля в присутствии рецессивного. На клиническом уровне доминирование проявление патологических аллелей так же бывает не всегда полным. Практически это выражается в том, что не все гетерозиготы по данному аллелю обнаруживают признаки заболевания или обнаруживают не весь комплекс патологических симптомов. Так, активность фермента финилаланилгедроксилазы у носителей аномального аллеля выше, чем у больных фенилкетонурией, но ниже, чем у носителей нормального аллеля. Неполное доминирование отражает здесь дозированность действия генов.

При серповидно-клеточной анемии у гомозигот наблюдается проявление признаков: анемия, увеличение селезёнки, поражение кожи, почек, сердца. Все эти патологические признаки – результат вторичных патологических проявлений. Первичным же фенотипическим проявлением мутантного гена служит синтез аномального гемоглобина и образование серповидной формы эритроцитов.

Сверхдоминирование – действие доминантного аллеля в гетерозиготном состоянии выражено даже в большей степени, чем в гомозиготном состоянии. На молекулярном биохимическом уровне при взаимодействии аллелей одного гена обычно наблюдается не отношение доминантности и рецессивности, а так называемое кодоминирование, выражающееся в том, что каждый аллель имеет своё фенотипическое проявление.

Примером кодоминирования может служить у человека наследование группы крови по системе АВ0, а так же различных вариантов В-полипептидов гемоглобина. Система группы крови была открыта

НВА – синтезируется в норме, НВС и НВS отличается от нормального гемоглобина наличием в шестом положении вместо глютоминовой кислоты валина и лейцина соответственно. Из трёх названных гемоглобинов в организме человека одновременно могут образовывать только два. В приведённом примере аллели в одинаковой мере функционально активны в случае совместного их присутствия, т.е. каждый из них контролирует образование соответствующей полипептидной цепи.

Когда белковые продукты, контролирующиеся соответствующими аллелями одного гена, отличаются по своей подвижности в электронном поле. Кодомининантное проявление на уровне синтеза белков может сменяться другими отношениями – отношением доминантности и рецессивности на уровне ферментативной активности, если продукт одного из аллелей функционально неактивен. Это характерно для наследственных болезней обмена веществ, наследуемых по рецессивному типу. В большинстве случаев определённым локусом гомологичных хромосом в генотипе соответствует пара аллелей. Один из аллелей контролирует доминантный, а другой рецессивный признаки. Однако, у разных особей одного вида в определённом локусе могут находиться другие аллели, под влиянием которых формируется иное выражение признака. Таких аллелей в популяции особей данного вида может быть несколько. Они образуются в результате серий мутаций одного исходного гена. Такое явление называется множественным аллелизмом. В серии множественных аллелей могут быть доминантные и рецессивные аллели, а так же несколько промежуточных. Про межуточные аллели по признаку доминантности и рецессивности характеризуются в серии множественных аллелей иерархическими отношениями. При перечисленных выше формах взаимодействия аллелей одного гена результаты такого взаимодействия проявляются во всех клетках организма. Существует другая форма взаимодействия, которая называется аллельное исключение. При этом в части клеток организма гетерозиготного по данному гену функционирует один аллель, а у другой части клеток – другой аллель. Пример: генетический контроль синтеза иммуноглобулинов: из пяти вариантов тяжёлых цепей и двух вариантов лёгких цепей. Отдельные клетки синтезируют по определённому варианту тяжёлых и лёгких цепей. Другой пример: генетическая инактивация генов одной из Х-хромосом в женском организме. Биологическое значение заключается в увеличении разнообразия признаков при идентичности геномов.

Взаимодействие неаллельных генов.

1. Комплиментарное

2. Эпистатическое

3. Эффект положения

4. Полимилия

1. Гены одной пары дополняют действия другой пары. В результате чего уу потомков формируется новый генотип. Для взаимодействия необходимо наличие в генотипе двух доминантных аллелей определённых генов. У человека существует несколько признаков, которые являются результатом комплиментарного действия генов. Например, комплиментарным действием обладают гены, кнтролирующие окраску волос. М – определяет образование чёрного пигмента – меланина, и представлен тремя аллелями: а) контролирует синтез пигмента в больших количествах, б) контролирует синтез пигмента в промежуточных количествах, в) в малых количествах. У гомозигот по аллелю альбинизма, который локализуется в другом локусе, пигмент вообще не образуется. В зависимости от комбинации аллелей формируются различные варианты окраски волос. Другим примером комплиментарного взаимодействия генов является генетический контроль развития слуха у человека. Нормальный слух является результатом взаимодействия доминантных неаллельных генов Д и Е. Д контролирует нормальное развитие улитки, а Е – ген, контролирующий нормальное развитие слухового нерва. Нормальный слух – если оба доминантных гена. У человека с рецессивной гомозиготой по любому из этих генов или по обоим глухие.

Кроме того по типу комплиментарности наследутся … синтез противовирусного белка интерфирована. Синтез гемоглобина зависит от четырёх доминантных генов и их комплиментарного взаимодействия.

2. Эпистаз.

Обратен комплиментарному. Ген(ы) одной аллельной пары подавляет действие генов другой аллельной пары.

Выделяют два вида эпистаза: рецессивный и доминантный, однако у человека трудно проследить эпистаз.

В качестве примера доминантного эпистаза можно привести наличие разных форм близорукости у человека. Ген высокой формы близорукости подавляет ген умеренной формы близорукости. Рецессивный эпистаз – Бомбейский феномен; встречается с частотой 1:13000 среди индийцев, говорящих на языке макарти. Проявление этого аллеля подавляется действием генов, контролирующих образование поверхностного перипроцентр. генов А и В. Это связано с нарушением синтеза ферментов.

Эпистатическое действие генов лежит в основе многочисленных заболеваний человека, которые называются ферментопатией. Это заболевания, связанные с отсутствием тех или других ферментов. При этом наличие или отсутствие продуктов какого-либо гена препятствует образованию жизненно-важных ферментов, образование которых контролируется другим геном.

Модификация функции гена другими генами наблюдается при так называемом «эффекте положения». В нём участвуют гены, локализованные в одной хромосоме и занимающие близлежащие локусы. Этот эффект проявляется в изменчивости функциональной активности генов в зависимости от того, какой аллель находится в соседнем локусе. Пример – генетический контроль резус-фактора. Резус-фактор контролируется тремя генами, которые располагаются в одной хромосоме на близком расстоянии друг от друга и тесно сцеплены, т.е. никогда не обнаруживают кроссинговера. Каждый ген представлен рецессивным и доминантным аллелем. Всё зависит от комбинации генов.

В присутствии алели Е подавляет функциональную активность аллели С.

… каждый из которых вносит определённый вклад в формирование количесвенного признака. 1908г. Нильсоном Элле.

У человека - рост, масса тела, цвет кожи, АД.