НОВЫЕ ВЗАИМОЗАВИСИМЫЕ ОТКРЫТИЯ В ОБЛАСТИ НУТРИЦИОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ

Предистория открытий

В 1908 году была присуждена нобелевская премия в области медицины или биологии за открытие в области иммунологии Илье Мечникову и Паулю Эрлиху за их работы по теории иммунологии. Один из них открыл фагоцитоз, а второй - антитела.

В 1930 году была присуждена нобелевская премия Карлу Ландштейнеру за исследование групп крови человека, что впервые показало, что клетки крови имеют специфические группы, которые характерны для тех или иных организмов. И если эти специфические группы не совпадают, то развиваются патологические процессы. открытие групп крови (система АВО), сделавшее переливание крови у людей практически применимым.

В 1980 году была выдана нобелевская премия Баруху Бенасерраф, Жану Доссе и Джорджу Снеллу за их открытие относительно "генетически детерминированных структур на поверхности клеток, которые регулируют иммунологические реакции". Джордж Снелл положил основу для нашего понимания законов, которые управляют способностью организма различить "свое" от "чужого".

Барух Бенасерраф показал, что генетические факторы имеют тесные отношения с генами, которые решают, что уникальная конституция человека антигенов H фактически регулирует взаимодействие среди различных клеток, принадлежащих иммунологической системе и таким образом важны для силы иммунологической реакции.

В 1984 нобелевская премия в области физиологии и медицины была выдана совместно Нильсу Ерне, Георгу Келеру и Сезару Мильштейну за их теории касающиеся специфичности в развитии и контроле иммунной системы и открытия "принципа для производства моноклональных антител". Их работа была посвящена функционированию антител при формировании приобретенного иммунитета.

Сузуми Тонегава в 1987 году получил нобелевскую премию за его открытие "генетического принципа формирования разнообразия антитела". Он уточнил строение антител и принципа формирования их вариабельности.

В 1996 Питеру К. Дохерти и Рольфу М Цинкернагелю была выдана нобелевская премия за их открытия, касающиеся относительно специфичности клеточно-опосредованной иммунной защиты. Кроме того, внимание обращено на фундаментальные принципы, сформулированные Дохерти и Цинкернагелем в испытаниях с прививкой против появления метастазов в определенных формах рака. Во многих хронических воспалительных заболеваниях, лучшие объяснения обеспечивались для ассоциаций между восприимчивостью болезни и типом антигена тканевой совместимости, который имеет человек. Однако они не понимали причин формирования множества хронических воспалительных заболеваний, типа ревматических болезней, диабета и рассеянного склероза. Они пытались все это объяснить через механизм приобретенного иммунитета.

Многие исследователи также пытаются найти способы лечения многих хронических заболеваний таких как СПИД, рак, диабет и другие путем вакцинации, то есть через механизм формирования приобретенного иммунитета.

Формирование концепции в области иммунологии

До сих пор многими учеными считается, что как рецепторы антител, так и фагоцитов, имеют стабильную биохимическую структуру, которая не зависит от питания, стадий биохимических нарушений, мутаций фенотипического уровня. Действительно, такие специфические рецепторы, расположенные на клетках нашего организма, как группа крови человека или животного, различных антител к тем или иным вирусам и микроорганизмам имеют стабильную биохимическую структуру как в построении белковой части, так и в построении их углеводной части. И их иммунологические свойства не изменяются в течение всей жизни человека.

В то же время нами схематически установлено и в дальнейшем выявлено новое понимание в области иммунологии, в частности функционирование высокоманнозного рецептора, углеводная структура которого представлена типом Man (9) ClcNAc (2) Fuc (1).

Этот высокоманнозный рецептор присутствует в основном на фагоцитах и лимфоцитах, а также на других клеточных и внеклеточных структурах. При биохимических нарушениях в организме человека этот рецептор может изменять свою углеводную структуру, что приводит как к дефициту иммунитета, так и к проявлению аутоиммунных процессов.

Научные исследования автора, которые привели к первому открытию

Углеводы в питании здорового человека должны составлять 60 % от общего количества калорий в пище. Обычно каждый знает, что человеческая кровь содержит глюкозу в количестве 80 - 100 мг%. Однако, за исключением глюкозы, кровь здорового человека содержит также другие моносахариды - маннозу, фукозу, рибозу, арабинозу, ксилозу и другие. Эти моносахариды присутствуют в человеческой крови в количестве 10 - 15 мг%. Но их роль в человеческом организме фактически никем не была проанализирована. Мы исследовали в течение 1993-1994 года состав сахаров крови у 120 человек с помощью газожидкостной хроматографии как у здоровых, так и с различными заболеваниями1. Мы установили, что для различных заболеваний уровень этих сахаров в крови больных являются различными. Наименьшее количества этих сахаров было определено у больных раком, сахарным диабетом.

Еще ранее в 1984-1987 годах в женском молоке от 75 матерей мы также с помощью газожидкостной хроматографии установили, что наряду с лактозой, в женском молоке присутствуют фукоза и ее производные в количестве 8 - 15 % от общей суммы всех сахаров2. В женском молоке у некоторых матерей нами было выявлено, что фукоза и ее производные находились в меньших количествах, и одновременно была выявлена патология развития у детей, потреблявших это молоко.

Таким образом, в 1984 мы установили нарушения в составе сахаров женского молока, и в 1993 мы выявили подобные нарушения состава сахаров в крови у ряда больных.

Поскольку у больных в крови мы обнаруживали пониженное содержание этих незаменимых сахаров3, то мы стали вводить в организм этим больным отсутствующие моносахариды. Мы начали вводить эти моносахариды в питание больных в 1993 году в качестве пищевой добавки или в виде продуктов питания, их содержащие. Мы получили ошеломляющие результаты. У больных сахарным диабетом был нормализован углеводный обмен, а уровень глюкозы в крови был стабилизирован при понижении потребности организма в экзогенном инсулине4. При этом также нормализовалась диабетическая микроангиопатия, кровяное давление у пациентов с инсулин-независимым диабетом, был увеличен иммунитет организма, действие сердечно-сосудистой системы приходило в норму и понижалось кровяное давление до оптимального уровня, нормализовалось много других болезненных проявлений5. Все это позволило нам запатентовать в России способ лечения сахарного диабета, а затем и способ нормализации углеводного обмена при различных других заболеваниях7.

Таким образом, в 1993 было запатентовано открытие в области медицины и биологии относительно установления роли минорных сахаров на управление биохимических процессов, формирующихся в здоровом человеческом организме и при некоторых заболеваниях.

Была открыта новая группа незаменимых компонентов в человеческой пище типа витаминов. Нами, а значительно позже и французскими учеными8 установлено, что манноза и другие минорные сахара представляют собой новый класс незаменимых питательных веществ, играющие незменимую роль в организме человека. Американские ученые также начали проводить всесторонние исследования с учеными других стран о роли маннозы в при лечении некоторых заболеваний9,10,11.

Таким образом, мои исследования о роли витаминоподобных сахаров в человеческом организме и применение их для лечения тех или других заболеваний также подтверждены учеными во многих лабораториях мира. В настоящее время манноза широко используется для лечения воспалительных заболеваний мочевого пузыря. В результате было сделано первое открытие в области нутрициологии.

Основа открытия в области иммунологии

Человеческая иммунная система состоит из наследственного и приобретенного иммунитета. Главными клеточными компонентами наследственного иммунитета являются фагоциты; главными неклеточными компонентами являются система комплемента, цитокины, интерлeйкины и другие белковые компоненты.

Высокоманнозный рецептор формируется практически на всех компонентах приобретенного и врожденного иммунитета и отвечает за рецепцию типа "свой" - "чужой".

Поскольку период деятельности лимфоцитов составляет только 3 дня, и а иммуноглобулинов 2,5 - 23 дня, то любые нарушения в биохимических процессах человеческого организма проявляются, прежде всего, в функционировании иммунной системе. Часть белка лимфоцитов и иммуноглобулинов и других компонентов иммунной системы синтезируются из заменимых и незаменимых аминокислот которые поступают с пищей.

Для синтеза же высокоманнозного рецептора необходимо, чтобы манноза была в достаточном количестве в крови человека. Отсутствие или низкие уровни этого сахара в крови приводит к гликозилированию анормальных иммуноглобулинов с нарушенной структурой углевода15 , и также нарушение синтеза других гликопротеинов16,17,18,19 .

Уровень маннозы в крови здорового человека должен поддерживаться на уровне 20 - 50 мкмол/л20, который не может поставляться внутриклеточными или метаболическими процессами. Поэтому для синтеза различных протеогликанов, в том числе и высокоманнозного рецептора манноза обязательно должна поступать с пищей. Поскольку для синтеза только углеводной части иммуноглобулинов в человеческом организме должно присутствовать в свободном состоянии 80 мг маннозы и фукозы.

С помощью газо-жидкостной хроматографии мы установили впервые, что в крови больных сахарным диабетом фукоза отсутствовала, а уровень маннозы был значительно ниже чем у здоровых людях4.

Мы получили патент на способ восстановления нарушенного метаболизма углеводов у больных страдающих сахарным диабетом с помощью минорных сахаров6.

В дальнейших в своих исследованиях мы показали нарушение метаболизма углеводов у больных с ожирением, раком, при СПИДе, сердечно-сосудистых заболеваниях, катаракте и многих других заболеваниях12, 35. Мы показали, что отклонения в структуре углеводной части протеогликанов заканчиваются не только формированием одного заболевания, сахарного диабета, но и много других. Это позволяет нам утверждать, что отсутствие (или недостаток) минорных сахаров в крови приводит к нарушению синтеза многих протеогликанов, в том числе и высокоманнозного рецептора. Поэтому минорные сахара являются жизненнонеобходимыми элементами питания, как и витамины.

Мы получили патент на способ коррекции углеводного состава пищевых продуктов общего и специального назначения путем введения минорных сахаров в диеты для атлетов, астронавтов, туристов и других14.

При восстановлении нарушений метаболизма углевода у больных сахарным диабетом с помощью минорных сахаров мы достигли и нормализации врожденного иммунитета у этих больных. Поэтому нами были продолжены исследования как теоретические, так и практические в понимании роли высокоманнозного рецептора в формировании приобретенного и врожденного иммунитета, в том числе аутоиммунных процессов.

Какую основную углеводную структуру имеет высокоманнозный рецептор на клеточных и растворимых компонентах иммунной системы?

На поверхности клеток (лимфоцитов, фагоцитов), растворимых структур (иммуноглобулины, цитокины, интерлейкины и др.) имеется высокоманнозный рецептор, имеющий следующую углеводную структуру - Man (9) ClcNAc (2) Fuc (1)22,23. Подобная структура имеется также на ферментах, везикулярно-составном мембранном белке и других гликопротеиновых и гликолипидных рецепторах.

Если на поверхности клетки и других высокомолекулярных компонентов не будет никакого подобного рецептора, то они будут признаны как чужие и будут уничтожены иммунной системой. Таким образом, наш организм защищается, чтобы выжить в среде других организмов.

В чем отличие данного высокоманнозного рецептора от других?

Принципиальное отличие этого высокоманнозного рецептора, от известных в настоящее время, состоит в том, что он постоянно не детерминирован. Так, рецептор группы крови постоянен и соответственно группа крови в течение жизни человека не изменяется. Рецептор антитела на поверхности лимфоцита или иммуноглобулина постоянен и в течение всей жизни человека эти антитела, наработанные организмом при различных вакцинациях, противодействуют появлению той или иной болезни, против которой проведена вакцинация.

А структура высокоманнозного рецептора может сильно изменяться в течение нескольких месяцев и даже недель в зависимости от поступления маннозы в организм человека, что приводит и к изменениям в иммунной системе.

Как может этот рецептор изменяться при нарушении поступления маннозы в кровь человека?

При нарушении поступления маннозы вместе с пищей или нарушением состояния микрофлоры желудочно-кишечного тракта происходит снижение уровня маннозы в крови человека и начинают синтезироваться углеводные структуры с меньшим количеством молекул маннозы.

При этом формируются следующие новые четыре структуры - восемь молекул маннозы - Man (8) ClcNAc (2) Fuc (1)28, семь24, пять29, три30. Это снижение количества молекул только маннозы в молекулах протеогликанов формирует нарушение системы рецепции в сторону ее упрощения (см. рис.1-6).

Рисунок 1. Здоровая клетка имеет нормальный высокоманнозный рецептор. Этот рецептор состоит из одной молекулы фукозы (окрашена в зеленый цвет), двух молекул N-ацетилглюкозамина (окрашены в желтый цвет) и 9 молекул маннозы (окрашены в красный цвет) {Man(9)GlcNAc(2)Fuc(1)}.

Рисунок 2. Клетка, имеющая нарушения в системе рецепции при снижении уровня маннозы в крови. Одна молекула маннозы не включена в структуру высокоманнозного {Man(8))GlcNAc(2)Fuc(1)}.

Рисунок 3. Клетка, имеющая нарушения в системе рецепции при достаточно длительном снижении уровня маннозы в крови. 2 молекулы маннозы отсутствуют в составе высокоманнозного рецептора {Man (7) GlcNAc (2) Fuc (1)}.

Рисунок 4. Клетка, имеющая серьезные нарушения в системе рецепции при достаточно длительном снижении уровня маннозы в крови. Уже 4 молекулы маннозы отсутствуют в составе высокоманнозного рецептора {Man (5) GlcNAc (2) Fuc (1)}.

Рисунок 5. Клетка, имеющая фатальные нарушения в системе рецепции при очень низком содержании уровня маннозы в крови. Уже 6 молекул маннозы отсутствуют в составе высокоманнозного рецептора {Man (3) GlcNAc (2) Fuc (1)}.

Рисунок 6. Клетка у больных СПИДом на последних стадиях развития заболевания. Высокоманнозный рецептор практически не существует {GlcNAc (2) Fuc (1)}.

Чем меньше молекул маннозы в высокоманнозном рецепторе, тем более проще формируется рецептор иммунной системы, и большее количество различных микроорганизмов и других антигенов не распознается данным рецептором.