91.92.противоатеросклиротические ср-ва

Одним из важных компонентов в комплексе медикаментов, применяемых для профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений (ишемической болез­ни сердца, инсульта и др.), являются антигиперлипопротеинемические (гиполи-пидемические) средства. Их основной эффект заключается в снижении повышен­ного содержания в плазме крови атерогенных липопротеинов.

¹ ЛПНП становятся атерогенными после их окисления (под влиянием 0₂-радикалов тканей). Макрофаги захватывают модифицированные ЛПНП и в дальнейшем происходит образование из них пенистых клеток, содержащих очень большие количества холестерина. Затем пенистые клетки гиб­нут и в интиму сосудов поступает холестерин, вызывающий образование фиброзной бляшки, т.е. развивается атеросклеротическое поражение сосудов.

Атерогенностью обладают ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и ЛП(а)⁴ (см. рис. 22.1). ЛПНП связываются с липопротеиновыми рецепторами тканей и, метаболизиру-ясь, высвобождают свободный холестерин и другие соединения. Холестерин в виде сложных эфиров откладывается в тканях. Хиломикроны неатерогенны. Однако осколки хиломикронов могут проникать через эндотелий сосудов и способство­вать развитию атеросклеротической бляшки. ЛПВП неатерогенны. Более того, повышение концентрации ЛПВП снижает риск атеросклеротического пораже­ния сосудов (антиатерогенное действие). Таким образом, с практической точки зрения основная задача профилактики и лечения атеросклероза и его осложне­ний заключается в снижении содержания в плазме крови повышенного уровня атерогенных липопротеинов и повышении — антиатерогенных ЛПВП. Из этого следует также, что определение общего содержания холестерина и триглицери­дов в плазме крови недостаточно информативно. Необходимо располагать дан­ными о содержании атерогенных и антиатерогенных липопротеинов.

Гиполипидемические препараты могут иметь следующую направленность действия:

• ингибирование биосинтеза липидов и липопротеинов в печени;

• активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции синтеза ЛПНП-рецепторов печени;

• ингибирование всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника;

• активация катаболизма холестерина, в том числе его превращения в желч­ные кислоты;

• стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов;

• ингибирование синтеза жирных кислот в печени и их высвобождения из жи­ровой ткани (ингибирование липолиза);

• повышение содержания циркулирующих антиатерогенных ЛПВП.

Созданы вещества, ингибирующие всасывание холестерина в кишечнике. Пер­вым препаратом такого типа является эзетимиб. Химически — это производное 2-азетидинона. Механизм действия его заключается в ингибировании транспор­тера холестерина в энтероцитах кишечника. Это приводит к снижению всасыва­ния холестерина примерно на 50%. При этом содержание холестерина в хило-микронах и их осколках, утилизируемых печенью, понижается.

Падает также содержание холестерина за счет ЛПНП и ЛПОНП (на 20—25%). Одновременно повышается экспрессия ЛПНП-рецепторов печени, что увеличи­вает клиренс Л ПНП. Содержание ЛПВП незначительно повышается. В итоге раз­вивается гиполипидемия.

Эзетимиб хорошо всасывается из кишечника. В энтероцитах большая часть его превращается в глюкуронид, который по ингибирующей активности в отно­шении транспортера холестерина равноценен эзетимибу. Оба соединения в ос­новном содержатся в энтероцитах. В плазму циркулирующей крови попадают в небольших количествах. Из венозной крови они захватываются печенью и затем выводятся с желчью в кишечник, откуда вновь всасываются. Возникает кишеч-но-печеночная рециркуляция, обеспечивающая длительное действие эзетимиба и его метаболита (t_l/2 ~ 22 ч). Выделяется эзетимиб в основном кишечником, а его глюкуронид — почками.

Назначают эзетимиб 1 раз в сутки. Максимальное действие развивается через 2 недели. Из побочных эффектов возможны боли в области живота, диарея, го­ловная боль, аллергические реакции. Эзетимиб и его глюкуронид не влияют на систему Р-450 и поэтому мало взаимодействуют с другими лекарственными сред­ствами. Всасывание жирорастворимых витаминов не нарушается. Эзетимиб час­то комбинируют со статинами.

Иной принцип гиполипидемического действия характерен для холестирами­на. Это хлорид основной анионообменной смолы, содержащей четвертичные аммониевые группировки. Из желудочно-кишечного тракта не всасывается, пи­щеварительными ферментами не разрушается. Связывает в кишечнике желчные кислоты (за счет четвертичных аммониевых группировок). Образовавшийся ком­плекс выводится с экскрементами (рис. 22.4; 22.5). Поэтому вещества такого типа часто называют секвестрантами¹ желчных кислот. При этом всасывание из ки­шечника холестерина понижается. Уменьшение абсорбции желчных кислот (на 85-90%) и холестерина сопровождается компенсаторным увеличением синтеза холестерина в печени. Однако в плазме крови содержание холестерина снижает­ся, так как его выведение преобладает над синтезом. В ответ на понижение уров­ня холестерина в плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени обра­зуются новые ЛПНП-рецепторы. Содержание Л ПНП в плаз­ме снижается. Отмечено также увеличение катаболизма Л ПНП и холестерина в печени. Концентрация ЛПОНП и триглицеридов сначала повышается, а затем, в процессе лечения, приходит к исходному уровню. Содержание в плазме крови ЛПВП не изменяется или несколько повышается.

Принимают препарат внутрь. Из побочных эффектов наиболее типичны за­пор, тошнота, рвота.

Ряд важных препаратов относится к группе фибратов — производных фиброевой кислоты (гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат). Они повышают активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивая число ЛПНП-рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью.

Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные вы­сыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных кам­ней, аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения¹.

Кислота никотиновая (ниацин) уменьшает содержание в плазме крови ЛПОНП, в меньшей степени ЛПНП и ЛППП. Уровень триглицеридов начинает снижаться раньше (через 1—4 дня), чем холестерина (на 5—7-й день). Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфоди-эстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутрикле­точной липазы). При этом содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. Естественно, это сказывается на биосинтезе триглицеридов и ЛПОНП². Содержание ЛПОНП и ЛПНП в плазме уменьшается. При длитель­ном применении кислота никотиновая повышает уровень ЛПВП.

Она хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделя­ется с мочой, в основном в виде неизмененного вещества и частично — его мета­болитов.

Применение кислоты никотиновой ограничивают ее побочные эффекты: ги­перемия кожи, зуд, рвота, диарея, возможны образование пептических язв же­лудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия и др.

Для снижения выраженности побочного действия кислоты никотиновой синтезиро­ваны ее малорастворимые соли, эфиры, амиды, медленно гидролизуюшиеся до кислоты, но длительно поддерживающие определенный ее уровень в крови. Наиболее эффектив­ными из них оказались ниридилкарбинол (роникол), холексамин.

93. противоподагрические

Подагра проявляется повышением содержания в крови мочевой кислоты, от­ложением ее микрокристаллов в суставах и других тканях, а также образованием камней из мочевой кислоты (уратов) в мочевыводящих путях. Мочевая кислота является конечным продуктом обмена пуриновых оснований. Из организма вы­водится почками. В почечных клубочках происходит фильтрация мочевой кис­лоты (примерно 95% от содержания в плазме крови), в проксимальных почечных

Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность порядка 27%. Переносится препарат хорошо. Иногда наблюдается тошнота, диарея, головная боль. Стронция ранелат разрешен для медицинского применения. Однако пре­парат требует более широкого клинического исследования, особенно в отноше­нии его безопасности.

Анаболические стероиды увеличивают массу костной ткани и таким путем за­держивают развитие остеопороза. Однако с ними связаны многие неблагоприят­ные моменты (маскулинизирующий эффект, повышение содержания в плазме ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение функции печени и др.), поэтому их применение ограничено (особенно у женшин в постменопаузальном периоде).

Следует подчеркнуть, что при остеопорозе нередко сочетают вещества с раз­ным механизмом действия. Частым компонентом комбинированной терапии яв­ляются соли кальция.

Препараты, способствующие вы­ведению мочевой кислоты, называют урикозурическими средствами. К ним относятся антуран, этамид, пробе­нецид, бензбромарон (рис. 25.1). Их применяют для профилактики при­ступов подагры.

Сульфинпиразон (антуран) является производным пиразолона (сходен по структуре с бутадионом). В больших дозах угнетает реабсорб-цию мочевой кислоты в прокси-

мальных почечных канальцах, что повышает ее выведение с мочой. В малых до­зах снижает секрецию мочевой кислоты, задерживая ее в организме. Уменьшает также выведение (секрецию) почками бензилпенициллина.

Как уже отмечалось ранее, сульфинпиразон снижает агрегацию тромбоцитов (см. главу 19; 19,1). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Продолжительность действия около 10 ч. Препарат и его метаболиты выделя­ются почками.

Из побочных эффектов наиболее характерно раздражающее действие на сли­зистую оболочку пищеварительного тракта (поэтому препарат следует принимать с пищей), возможны аллергические реакции, образование камней в мочевыводя-щих путях, редко — угнетение кроветворения.

К средствам, угнетающим образование мочевой кислоты в организме, отно­сится аллопуринол (милурит). Он является структурным аналогом гипоксанти-на. В организме превращается в аллоксантин, который также препятствует обра­зованию мочевой кислоты, но по активности уступает аллопуринолу. Механизм действия обоих соединений объясняется их ингибирующим влиянием на ксантин-оксидазу (схема 25.1), что препятствует образованию из гипоксантина и ксанти-на мочевой кислоты. На фоне действия аллопуринола с мочой вместо мочевой кислоты выделяются более легкорастворимые гипоксантин и ксантин.

Аллопуринол быстро всасывается из кишечника. Максимальная концентра­ция в плазме определяется в диапазоне от 1 до 2 ч. Нормализация содержания мочевой кислоты в плазме крови отмечается через 7—10 дней, рассасывание ее отложений в тканях — через несколько месяцев. Выделяются аллопуринол и его метаболиты почками. Около 20% невсосавшегося аллопуринола выводится ки­шечником. Переносится препарат хорошо. Возможны кожные аллергические ре­акции, диспепсические нарушения, обострения подагры, редко — угнетение лей-копоэза и апластическая анемия.

94. классификация а/б по хим. Стр-ре

/. Антибиотики, имеющие в структуре fi-лактамное кольцо Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Монобактамы

2. Макролиды — антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин и др.), и азалиды (азитромицин)

3. Тетрациклины — антибиотики, структурной основой которых являются 4 кон­денсированных 6-членных цикла (тетрациклин и др.)

4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)

5. Аминогликозиды — антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стреп­томицин, гентамицин и др.)

6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины)

7. Линкозамиды (клиндамицин)

8. Гликопептиды (ванкомицин и др.)

9. Фузидиевая кислота

10. Антибиотики для местного применения Фюзафюнжин и др.

По спектру противомикробного действия антибиотики различаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие — в основном на грамот-рицательные бактерии (например, полимиксины, азтреонам). Ряд антибиотиков обладают широким спектром действия (тетрациклины, цефалоспорины, левоми­цетин, аминогликозиды и др.), включающим грамположительные и грамотрица-тельные бактерии и ряд других возбудителей инфекций (табл. 29.1; рис. 29.1).

Таблица 29.1. Основной механизм и характер противомикробного действия ряда антибиотиков

Группа	Антибиотики	Основной механизм противомикробного действия	Преимущественный характер противомик­робного действия
Антибиотики, влия­ющие преимущест­венно на грамполо­жительные бактерии	Препараты бензилпенициллина Оксаииллин Эритромицин	Угнетение синтеза клеточной стенки То же Угнетение синтеза белка	Бактерицидный « Бактериостатичес-ческий
Антибиотики, влия­ющие на грамотрица-тельные бактерии	Полимиксины	Нарушение проница­емости цитоплазма-тической мембраны	Бактерицидный
Антибиотики широкого спектра действия	Тетрациклины Левомицетин Аминогликозиды Полусинтетические пенициллины широ­кого спектра действия Карбапенемы Цефалоспорины Рифампииин	Угнетение синтеза белка То же « « Угнетение синтеза клеточной стенки То же « « Угнетение синтеза РНК	Бактериостатический « Бактерицидный « « « «

95. в-лактамное кольцо а/б

Карбапенемы

К этой группе относится имипенем — высокоактивный полусинтетический антибиотик с широким спектром действия. Он является производным тиенами-цина, продуцируемого Streptomyces cattleya. Эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных бактерий. Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидное действие. Устойчив к р-лактамазам, но разруша­ется дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев. Последним объясняется низкая концентрация препарата в моче. Для устранения этого недо­статка имипенема был синтезирован ингибитор дегидропептидазы-1, получив­ший название циластатин. В настоящее время имипенем применяется в соче­тании с циластатином. Один из таких комбинированных препаратов — тиенам (примаксин). Вводят его внутривенно с интервалом 6 ч. В желудочно-кишечном тракте имипенем не всасывается. Из побочных эффектов возможны тошнота, рво­та, судороги, аллергические реакции.

К группе карбапенемов относится также антибиотик меропенем (меронем). От имипенема он отличается значительной устойчивостью к дигидропептида-зе-1, и потому не требуется его сочетание с ингибиторами этого фермента. Ста­билен в отношении большинства р-лактамаз. По механизму, характеру и спектру противомикробного действия аналогичен имипенему. t_|/2 ~ 1,5 ч. Около 2% свя­зывается с белками плазмы крови. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (~ 98%) почками. Применя­ется при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите, сепсисе. Препарат показан также в случае обострения хронического бактериального бронхита, при неосложненной инфекции мочевыводяших путей, кожи и ее придатков. Вводят внутримышечно и внутривенно через 8 или 12 ч.

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражающее дей­ствие в месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейко-поэза, головная боль, дисбактериоз.

Монобактамы

К этой группе относится препарат азтреонам, выделенный из культуры Chromobacterium vialaceum. Устойчив в отношении р-лактамаз, продуцируемых рядом грамотрицательных бактерий, относящихся к группам Klebsiella, Pseudo-monas, Serratia. На грамположительные бактерии и анаэробы он не действует. Уг­нетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидный эффект. Вводят азтреонам парентерально. t_1/2~ 1,7 ч. Выводится почками (секре­цией). Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кож­ные аллергические реакции, головная боль, возможна суперинфекция, редко ге-патотоксическое действие

96.97. биосинтетич. И полусинтетич. Пенициллины

а) Биосинтетические пенициллины

Существует несколько разновидностей природных пенициллинов, образую­щихся плесневыми грибами. В практической медицине большое распростране­ние получил бензилпенициллин, выпускаемый в виде ряда солей.

В производственных условиях бензилпенициллин получают на жидких пита­тельных средах в так называемых ферментаторах. Продуцентами его являются оп­ределенные штаммы Penicillium.

Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой вхо­дят р-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы [см. структуру в разделе б)]. По своей природе это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина).

Активность бензилпенициллина (как и других антибиотиков) может быть оп­ределена методом диффузии в агар. При этом на чашки Петри с агаром наносят бензилпенициллин в разных концентрациях (в стеклянные цилиндры или на лун­ки) и определяют зоны задержки роста тест-культуры для испытуемых образцов по сравнению со стандартом. Одна единица действия (1 ЕД) соответствует актив-ность0,6 мкг чистого кристаллического бензилпенициллина (в виде натриевой соли).

Бензилпенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия ограничен. Препарат относится к антибиотикам, действу­ющим преимущественно на грамположительные бактерии (рис. 29.3). К нему чувствительны грамположительные кокки (стафилококки, не продуцирующие пе-нициллиназу, стрептококки, пневмококки), грамотрицательные кокки (менин­гококки, гонококки), палочки дифтерии (коринебактерии), сибиреязвенные па­лочки, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиноми-цеты). К бензилпенициллину резистентны семейство кишечных бактерий, кис­лотоустойчивые микобактерии туберкулеза, вирусы, риккетсии, простейшие, дрожжеподобные грибы.

Все соли бензилпенициллина предназначены для парентерального примене­ния, так как они разрушаются в кислой среде желудка.

Хорошо растворимые бензилпенициллина натриевая и калиевая соли действуют относительно кратковременно (3—4 ч).

б) Полусинтетические пенициллины

Химические модификации 6-аминопенициллановой кислоты проводились за счет присоединения разнообразных радикалов к аминогруппе. Исследования были направлены на создание обладающих определенными свойствами полусинтети­ческих пенициллинов (табл. 29.4):

а) устойчивых к действию пенициллиназы ф-лактамазы), продуцируемой рядом микроорганизмов;

б) кислотоустойчивых препаратов, эффективных при введении внутрь;

в) пенициллинов широкого спектра действия.

Важным шагом явилось получение пенициллинов, устойчивых к пеницилли-назе¹. К полусинтетическим пенициллинам, обладающим таким свойством, от­носятся оксациллина натриевая соль, диклоксациллин и некоторые другие. Цен­ность этих препаратов определяется тем, что они эффективны в отношении штаммов стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину (благодаря выработке этими штаммами пенициллиназы).

У оксациллина устойчивость к пенициллиназе сочетается со стойкостью в кис­лой среде. По спектру противомикробного действия он аналогичен бензилпени­циллину. Значительная часть связывается с белками плазмы крови (> 90%). Че­рез гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. Выделяется главным образом почками. Периодичность введения — каждые 4—6 ч.

К группе препаратов, устойчивых к действию пенициллиназы, относится также нафциллин, обладающий высокой антибактериальной активностью и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Выделяется он в ос­новном с желчью, в меньшей степени — почками. Вводят энтерально и парен­терально.

98. цефалоспорины.

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том чис­ле цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины». К ним относятся цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефо­таксим, цефуроксим, цефоперазон, цефепим, цефтриаксон и др. (табл. 29.5; см. рис. 29.3). Химической основой этих соединений является 7-аминоцефало-спорановая кислота.

По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (см. химические струк­туры). Так, обе группы антибиотиков содержат р-лактамное кольцо (л). Однако имеются и существенные различия: структура пенициллинов включает тиазоли-диновое кольцо, а цефалоспоринов — дигидротиазиновое (д).

Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим вли­янием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнета­ют активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий.

По противомикробному спектру цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но многие из цефалоспоринов разрушаются р-лактамазами, продуцируемыми не­которыми грамотрицательными микроорганизмами (например, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; нередко этот тип р-лактамаз называют цефало-спориназами).

Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения (табл. 29.6). Предста­вители I поколения особенно эффективны в отношении грамположительных кок­ков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). К ним чувствительны и не­которые грамотрицательные бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis). Они практически не действуют на синегнойную палочку, Enterobacter, Serratia marcescens, индолположительные протеи, бактероиды (Bacteroidesfragilis).

Спектр действия цефалоспоринов II поколения включает таковой для препа­ратов I поколения и дополняется Enterobacter, индолположительными протеями. Ряд препаратов эффективен также в отношении Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан). Все препараты этой груп­пы менее активны, чем препараты I поколения, по влиянию на грамположитель­ные кокки. Синегнойная палочка нечувствительна к ним.

Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия, особенно в отношении грамотрицательных бактерий. На грамположительные кокки они действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения. У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий противомикробный спектр, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Обладают высокой активностью в отношении си­негнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, про­дуцирующие р-лактамазы. На бактероиды влияют незначительно.

Цефалоспорины у значительного процента больных вызывают аллергичес­кие реакции. Иногда отмечается перекрестная сенсибилизация с пенициллина-ми. Из неаллергических осложнений возможно поражение почек (наблюдается в основном при использовании цефалоридина и цефрадина). Может возни­кать небольшая лейкопения. Кроме того, многие препараты вызывают местное раздражающее действие (особенно цефалотин). В связи с этим при внутримы­шечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном — флебиты. Следует также учитывать возможность суперинфекции. Энтерально применяемые препараты могут вызывать диспепсические явления. При назна­чении некоторых препаратов (цефоперазон и др.) иногда отмечается гипопро-тромбинемия

99. тетрациклины, левомицетин, макролиды и азалиды