27. Нестероидные противовоспалительные средства: классификация, примеры препаратов, механизм действия, эффекты, показания и противопоказания к применению.

Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, не вызывая пристрастия и лекарственной зависимости

Классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС проводят по их химической структуре.

1.Кислоты: Салициллаты- Ацетилсалиц к-та; Пиразолидины- Фенилбутазон; Производные индоуксусной к-ты – Индометацин; производные фенилуксусной к-ты – диклофенак

2.Некислотные : Алканоны – набуметон, производные сульфонамида – Нимесулид;

3.со слабой противовосп активностью: пиразолоны- метамизол;производные парааминофенола – фенацетин.

Фармакологические эффекты и применение Противовоспалительное действие

НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов уменьшают пролиферацию соединительной ткани.

Уменьшение биосинтеза простагландинов

НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).

Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А₂ освобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (ПГG₂, ПГН₂) ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ катализирует изомераза

Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например, катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды

Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию). Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и интерлейкин-4.

Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. ПГЕ₂, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, ПГF_2 суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. ПГ потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани — коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах.

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом.

НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2.

Таким образом, можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ:

• избирательные ингибиторы ЦОГ-1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах;

• неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;

• преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах;

• специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб;

• ингибиторы ЦОГ в ЦНС — парацетамол.

Ингибирование молекул клеточной адгезии

НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови. Ингибирование молекул адгезии нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.

Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект

НПBC стабилизируют лизосомы и препятствуют освобождению гидролитических ферментов — протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз.

Антагонизм с медиаторами воспаления

НПBC уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина, брадикинина.

Салицилаты, бутадион, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ.

Ограничение биоэнергетики воспаления

НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).

Влияние на пролиферативные процессы

НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и гликозаминогликанов.

Иммунотропное действие

НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность организма и угнетают специфические реакции на антигены, сопровождающие воспаление.

Показания для назначения НПВС: Острые ревматические заболевания: Подагра ПсевдоподаграОбострение остеоартроза; Хронические ревматические заболевания: Ревматоидный артрит

Серонегативные спондилоартропатии Остеоартроз; Острые неревматические заболевания: Травмы

Боль в спине Послеоперационная боль; Поражение суставов при неревматических заболеваниях: Болезни легких Болезни сердечнососудистой системы Нервные болезни