VI. Учебный материал

Классификации

По химической структуре:

1. β-лактамные антибиотики ─ содержат β-лактамное кольцо:

   1. пенициллины ─ содержат β-лактамное кольцо, соединенное с тиазолидиновым.

   2. цефалоспорины ─ содержат β-лактамное кольцо, соединенное с дигидротиазиновым кольцом.

   3. моно-β-лактамные антибиотики ─ содержат простое β-лактамное кольцо

2. Аминогликозиды ─ содержат аминосахара, соединенные гликозидной связью с агликоновым фрагментом.

3. Тетрациклины ─ содержат четыре шестичленных циклы.

4. Макролиды ─ содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.

5. Линкозамины ─ относятся к пиранозидам или линкосамидам.

6. Нитрофураны ─ содержат нитрогруппу в фурановом ядре.

7. Производные оксихинолона.

8. Антибиотики группы левомицетина ─ молекула представляет собой ароматические нитросоединения.

9. Группа анзамидов.

10. Группа полипептидов ─ содержат циклические пептиды.

11. Полиеновые антибиотики ─ содержат ненасыщенные углеводные группы

12. Сульфаниламиды ─ производные сульфаниловой кислоты

13. Имидазоловые препараты ─ содержат имидазольное кольцо

14. Производные хиноксалина.

15. Антибиотики разных групп.

16. Противотуберкулезные, противолепрозные, противовирусные, противосифилитические, противогельминтные препараты, противоопухолевые антибиотики, препараты для лечения грибковых и протозойных инфекций.

По механизму действия:

1. Бактерицидные препараты

   1. Ингибиторы синтеза структурных элементов клеточной стенки микроорганизмов (подавляют активность ферментов. Участвующих в синтезе пептидогликана, лишая клетку основного каркаса, а также способствуют активации аутолитических процессов, в результате чего нарушается регуляция осмотического давления в микроорганизме, внутрь его устремляется вода, клетка набухает и лопается): пенициллины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин и др.

   2. препараты, нарушающие молекулярную организацию и функцию цитоплазматической мембраны (нарушают активный транспорт различных метаболитов как внутрь клетки, так и из нее, подавляя дыхательные и синтетические процессы в микроорганизме): полимиксины, полиеновые антибиотики.

2. Бактериостатические препараты

   1. препараты, подавляющие синтез белка на уровне рибосом: макролиды, линкозамиды, аминогликозиды^*, тетрациклины, левомицетин^**, фузидин.

   2. ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы и ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой кислоты: рифампицин, сульфаниламиды, триметоприм, и др.

   3. ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы: актиномицины, 5-флюороцитозин и др.

   4. ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы: метронидазол, Нитрофураны, налидиксовая кислота, новобиоцин и др.

По спектру действия:

1. Антибиотики широкого спектра действия:

1. препараты, активные в отношении кокков (грамположительных и грамотрицательных) и грамположительных бактерий: пенициллины I и II поколений, макролиды, линкозамины, ристомицин, фузидин, новобиоцин, бацитрацин, ванкомицин.

2. препараты, действующие преимущественно на грамотрицательные бактерии: полимиксины, азактам.

3. противогрибковые препараты: нистатин, леворин, амфотерицин В, гризеофульфин, амфоглюкамин.

4. противовирусные препараты: ремантадин, ацикловир, интерферон и др.

2. Антибиотики узкого спектра действия:

1. препараты, активные в отношении кокков, грамположительных и грамотрицательных бактерий: пенициллины (начиная с 3-го поколения), цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин.

2. препараты, действующие на грамположительные, грамотрицательные бактерии, а также на хламидии, микоплазмы, риккетсии: тетрациклины, левомицетин.

По степени чувствительности к антибактериальным препаратам микроорганизмы делят на:

1. Чувствительные микроорганизмы: обычно применяемые (среднетерапевтические) дозы антибиотика являются достаточными для достижения лечебного эффекта независимо от тяжести заболевания.

2. Умеренно чувствительные микроорганизмы: для подавления микроорганизма требуется достижение в крови концентраций, получаемых при введении максимальных доз препарата.

3. Устойчивые микроорганизмы: подавление роста микроорганизма можно достичь in vitro при высоких концентрациях, которые в организме создать нельзя из-за высокого риска проявления токсических реакций препарата.

Количественным критерием силы действия антибиотика является показатель минимальной подавляющей концентрации (МПК) ─ минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, которая подавляет рост и размножение возбудителя.

Таб. 1. Распределение антибиотиков по фармакодинамическим параметрам

Группа	Фармакодинамический эффект	Фармакокинетические параметры	Антибиотики	Цель режима дозирования
I	Зависимый от концентрации бактерицидный эффект	Сmax/МПK ПФK/МПK	Аминогликозиды Фторхинолоны Тетрациклины Азитромицин Ванкомицин	Достижение максимальной пиковой концентрации препарата в крови
II	Зависимый от времени экспозиции бактерицидный эффект	t>МПK	Пенициллины Цефалоспорины Азтреонам Kарбапенемы Макролиды Kлиндамицин	Максимально длительное сохранение препарата в крови и в очаге инфекции в концентрациях > МПК

МПК ─ минимальная подавляющая концентрация

С_max ─ максимальная концентрация

ПФК ─ площадь под фармакокинетической кривой

t>МПК время, в течение которого концентрация антибиотика остается выше МПК

Режимы эмпирической антимикробной терапии

1. эскалационный (минимальный): выбор антимикробных препаратов происходит по возрастанию его активности ─ вначале препарат неширокого спектра, затем, при отсутствии эффекта, замена или присоединение другого препарата с более широким спектром антимикробного действия. Чаще всего используется в клинической практике при лечении легких и среднетяжелых инфекций. Может использоваться при тяжелых инфекциях в расчете на определенный промежуток времени, в течение которого, при необходимости, можно будет усилить антибактериальную терапию.

2. деэскалационный (максимальный): назначение мощного антибактериального препарата с максимально широким охватом вероятных возбудителей с первых суток лечения, с возможным последующим переходом на более простые препараты с более узким спектром действия с учетом полученных микробиологических данных. Применяется чаще у наиболее тяжелого контингента больных. Препаратом выбора для проведения деэскалационной антибактериальной терапии является имипенем/циластатин.

Таб. 2. Антимикробная терапия у детей

Группа препаратов	Особенности действия	Рекомендации
Аминогликозиды	AUC в организме новорожденных больше, чем у взрослых, поэтому доза препаратов в расчете на килограмм массы тела у новорожденных выше. Т50 увеличен за счет снижения скорости клубочковой фильтрации	коррекции интервалов между введениями
Хлорамфеникол	замедлена инактивация препарата вследствие незрелости ферментов печени у новорожденных, создаются высокие концентрации в плазме крови	c целью профилактики "серого синдрома" и тяжелых поражений кроветворения необходим мониторинг концентраций в крови и гематологических параметров. Не следует назначать новорожденным, если существует более безопасная альтернатива
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол	повышенный риск ядерной желтухи, вследствие конкурентного вытеснения билирубина из связи с белками плазмы крови, и гемолитической анемии, обусловленной дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.	противопоказаны новорожденным, за исключением терапии врожденного токсоплазмоза и пневмоцистной пневмонии
Цефтриаксон	повышенный риск ядерной желтухи у новорожденных и осложнений со стороны ЖВП в детском возрасте	следует избегать назначения препарата новорожденным, в случае необходимости применять цефотаксим. С осторожностью необходимо назначать в высоких дозах детям с заболеваниями ЖВП и поджелудочной железы
Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы	увеличен Т50 из организма вследствие сниженной скорости клубочковой фильтрации и канальцевой секреции	может потребоваться коррекция доз или интервалов между введениями
Тетрациклины	риск нежелательного влияния на костную ткань и зубы	противопоказаны детям до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы).
Нитрофураны	риск гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы	противопоказаны новорожденным.
Хинолоны/ фторхинолоны	риск нарушения формирования костно-суставной системы (на основании экспериментальных данных) и гемолитической анемии при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.	применение хинолонов детям до 3 лет нежелательно. Официально не разрешены для применения у детей, однако по мнению международных экспертов их можно назначать при тяжелых инфекциях при отсутствии альтернативы.

Таб. 3. Лекарственные взаимодействия основных групп химиотерапевтических средств

Лекарственное средство (группа), вступающее во взаимодействие	Результаты взаимодействия
Пенициллины
Антикоагулянты (прямые и непрямые), тромболитические средства, НПВС, салицилаты	Повышение риска кровотечения (особенно с высокими дозами карбенициллина, уреидопенициллинов)
Аминогликозиды	Взаимная инактивация при смешивании
Метотрексат	Усиление токсического действия метотрексата
Сульфаниламиды, хлорамфеникол	Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов
Неомицин	Уменьшение всасывания феноксиметилпенициллина
Цефалоспорины
Антикоагулянты (прямые и непрямые) действия, тромболитические средства, НПВС, салицилаты	Повышение риска кровотечения (цефоперазон)
Аминогликозиды, гликопептиды, петлевые диуретики и другие препараты, оказывающие нефротоксическое действие	Повышение риска нефротоксического действия
Аминогликозиды
Аминогликозиды, при одновременном или последовательном применении двух препаратов и более	Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности, нервно-мышечной блокады
Гликопептиды	Повышение риска ототоксичности и нефротоксичности
Капреомицин	Повышение риска ототоксичности, нефротоксичности, нервно-мышечной блокады
Полимиксин В	Повышение риска нефротоксичности и нервно-мышечной блокады
Средства для наркоза, наркотические анальгетики, недеполяризующие миорелаксанты	Усиление нервно-мышечной блокады, повышение риска угнетения и остановки дыхания
Антимиастенические средства	Ослабление действия антимиастенических средств
Хинолоны/Фторхинолоны
Непрямые антикоагулянты	Усиление антикоагулянтного эффекта (особенно с налидиксовой кислотой)
Алюминий-, кальций- и магнийсодержащие антациды, магнийсодержащие слабительные, препараты цинка, висмута и железа	Ослабление эффекта фторхинолонов при приеме внутрь
Ксантины (теофиллин, аминофиллин, кофеин)	Повышение риска токсичности ксантинов (особенно с ципрофлоксацином)
Пероральные противодиабетические средства, инсулин	Гипогликемия или гипергликемия
НПВС	Повышение риска возбуждения ЦНС и развития судорог
Фенитоин	Уменьшение концентрации фенитоина в сыворотке крови
Макролиды
Бензодиазепины (мидазолам, триазолам), сердечные гликозиды (дигоксин), антиаритмические средства (дизопирамид)	Усиление действия данных препаратов
Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)	Ишемия конечностей, эрготизм с периферическим некрозом (особенно с эритромицином и кларитромицином)
Противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота), ксантины (аминофиллин, кофеин, теофиллин)	Увеличение концентрации данных препаратов в сыворотке крови и повышение риска их токсичности
Блокаторы Н1-рецепторов (астемизол, терфенадин), сердечные гликозиды (дигоксин), цизаприд	Повышение риска кардиотоксического действия (увеличение интервала Q-T, аритмия)
Рифампицин, рифабутин	Уменьшение концентрации кларитромицина в сыворотке крови
Зидовудин	Уменьшение концентрации зидовудина в сыворотке крови (особенно с кларитромицином)
Тетрациклины
Антациды, магнийсодержащие слабительные, препараты кальция и железа, антигиперлипидемические средства (холестирамин, колестипол)	Ослабление всасывания тетрациклинов при приеме внутрь
Барбитураты, противосудорожные средства (карбамазепин, фенитоин)	Снижение концентрации доксициклина в сыворотке крови
Непрямые антикоагулянты	Повышение риска кровотечения
Сердечные гликозиды (дигоксин)	Усиление действия дигоксина при приеме тетрациклина внутрь
Витамин А	Повышение внутричерепного давления
Сульфаниламиды и ко-тримоксазол
Непрямые антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства, метотрексат	Усиление эффектов и токсического действия этих препаратов
Средства, вызывающие угнетение функции костного мозга	Усиление лейкопенического и тромбоцитопенического эффектов
Пенициллины	Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов
Прокаинамид, фенитоин	Усиление действия данных препаратов
Рифампицин, рифабутин	Усиление выведения триметоприма
Хлорамфеникол
Средства, вызывающие угнетение функции костного мозга	Усиление угнетения функции костного мозга
Эритромицин, линкосамиды	Ослабление эффекта данных препаратов
Пенициллины	Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов (кроме ампициллина)
Противосудорожные средства (фенитоин)	Увеличение концентрации фенитоина в сыворотке крови и повышение риска его токсичности
Барбитураты (фенобарбитал), рифампицин, рифабутин	Уменьшение концентрации хлорамфеникола в сыворотке крови и снижение его эффективности
Цианокобаламин	Снижение эффективности препарата

Побочные эффекты

Классификация побочных эффектов антибактериальной терапии (по И.А. Кассирскому):

1. аллергические реакции

2. токсическое действие

3. биологические эффекты

Аллергические реакции.

По числу вызываемых аллергических реакций на первом месте стоят пенициллины (в первую очередь природные), затем стрептомицин, ванкомицин, амфотерицин В, сульфаниламиды; реже ─ макролиды, тетрациклины, нитрофураны, оксихинолоны, рифампицин.

Клинические проявления аллергических проявлений:

1. анафилактический шок;

2. отек гортани;

3. агранулоцитоз, лейкопения;

4. сывороточная болезнь (крапивница, ангионевротический отек, повышение температуры тела, артралгии, спленомегалия, увеличение л/узлов, феномен Артюса-Сахарова);

5. эозинофилия (более 12%);

6. кровоточивость;

7. тромбоцитопения: чаще на фоне применения левомицетина, стрептомицина, тетрациклина;

8. волчаночноподобный синдром: пенициллин и стрептомицин;

9. поражения кожи и слизистых оболочек, фотодерматозы: тетрациклин, сульфаниламиды, налидиксовая кислота, гризеофульвин;

10. поражение органов дыхания (риниты, синуситы, трахеиты, бронхиты, бронхиальная астма): чаще при ингаляции пенициллинов и стрептомицина;

11. поражение сердца и сосудов (миокардит, пери- и панартериит): пенициллин и левомицетин;

12. поражение нервной системы (полиневриты, плекситы, радикулиты): пенициллины, стрептомицин, левомицетин; судорожные сокращения мышц, чаще икроножных ─ хиноксидин)

13. поражения ЖКТ (стоматиты, эзофагиты, гастроэнтериты, проктиты): пенициллины и стрептомицин;

14. поражение почек (очаговые нефриты, нефротический синдром): аминогликозиды, пенициллины, особенно метициллин, бацитрацин, левомицетин, полимиксин.

Профилактика и лечение аллергических осложнений:

1. тщательный сбор аллергологического анамнеза, выявление предрасположенности к гиперергическим реакциям

2. применение тестов на повышенную чувствительность к препаратам, в том числе серологические реакции (гемагглютинации, преципитации), а также реакции дегрануляции базофильных лейкоцитов периферической крови (реакция положительна, если при контакте с аллергеном дегранулируется не менее 50% базофилов)

3. устранение неоправданных комбинаций антибиотиков и необоснованного их профилактического применения у лиц со склонностью к аллергическим реакциям

4. устранение местного назначения антибиотиков, при возможности их парентерального применения (пенициллины, стрептомицин)

5. наблюдение за больным в течение 10-30 мин, после первого введения препарата

6. при развитии аллергической реакции ─ отмена препарата и лечение больного в зависимости от клинического проявления и степени выраженности реакции

Токсические реакции.

Возникают чаще аллергических, выраженность их часто прямо зависит от дозы препарата.

Токсические реакции подразделяют по преимущественному влиянию на важнейшие органы и системы

1. нейротоксические реакции:

   • поражение слухового нерва: мономицин> канамицин> неомицин> стрептомицин> флоримицин> ристомицин;

   • поражение вестибулярного аппарата: стрептомицин> флоримицин> канамицин> неомицин> гентамицин;

   • поражение зрительного нерва: стрептомицин, левомицетин, циклосерин, полимиксин В, ристомицин, налидиксовая кислота, энтеросептол при длительном приеме (более 1-го месяца);

   • развитие полиневрита: стрептомицин, полимиксины, амфотерицин В, циклосерин, левомицетин, сульфаниламиды, Нитрофураны, оксихинолины, невиграмон, канамицин, гризеофульвин;

   • развитие парестезий, головных болей, головокружения, атаки: полимиксин, стрептомицин, циклосерин, амфотерицин В;

   • поражение центральной нервной системы: циклосерин, полимиксин, гризеофульвин, амфотерицин В, пенициллин, стрептомицин;

   • прямое токсическое действие при интралюмбальном введении (галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги и мышечный гипертонус): стрептомицин, тетрациклин, левомицетин, бензилпенициллин при внутривенном введении в дозе более 40 млн ЕД/сут;

   • развитие нервно-мышечной блокады, паралич дыхания, коллапс: аминогликозиды, линкомицин (при быстром внутривенном введении больших доз ─ более 200 мг/кг), клиндамицин, полимиксин В, энтеросептол.

2. нефротоксические реакции: чаще возникают при применении аминогликозидов, цефалоспоринов (особенно цефалоридина), амфотерицина В, метициллина, ристомицина, рифампицина, гризеофульвина, сульфаниламидов

• тубулярный некроз: цефалоридин, аминогликозиды;

• интерстициальный нефрит: цефалоспорины (кроме цефалоридина), метициллин, ампициллин;

• периартериит;

• почечная недостаточность (вплоть до анурии): рифампицин.

3. гепатотоксические реакции: могут возникать при назначении тетрациклинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, реже ─ полимиксина, линкомицина, нитрофуранов, левомицетина, рифампицина, пенициллина, эритромицина

• транзиторное повышение в крови уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина: рифампицин;

• токсический гепатит: амфотерицин В;

• холестаз: эритромицин;

• жировая дистрофия печени: тетрациклин.

4. гематологические реакции:

• чаще развиваются при применении левомицетина (гипо- и апластическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия), сульфаниламидов (гранулоцитопения), карбенициллина (тромбоцитопения), стрептомицина, нитрофуранов, реже ─ пенициллинов, тетрациклинов;

• гемокоагуляционные расстройства (снижение синтеза факторов свертывания крови в печени, снижение синтеза витамина К): антисинегнойные пенициллины, парентеральные цефалоспорины (цефоперазон, цефамандол, цефотетан, цефметазол);

• метгемоглобинемия.

5. поражение ЖКТ:

• местное раздражающее действие (тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, диарея, запор): тетрациклин, макролиды, гризеофульвин, амфотерицин В, канамицин, фузидин, хиноксидин;

• снижение активности панкреатических ферментов, диарея: оральные препараты.

6. влияние на иммунную систему

• снижение активности естественного иммунитета. Причина ─ создание суббактериостатических концентраций в крови, в результате чего уменьшается антигенное раздражение и снижается иммунизирующая активность возбудителя. В результате недостаточной напряженности иммунитета возникают рецидивы и вторичные инфекции;

• снижение количества иммунокомпетентных клеток в селезенке и титра агглютининов в сыворотке крови: гентамицин;

• подавление образования антител, токсическое действие на функцию надпочечников: левомицетин.

7. влияние на электролитный обмен

• изменение электролитного баланса при введение калиевых и натриевых солей (в частности бензилпенициллина). При необходимости введения больших доз бензилпенициллина вводят смесь калиевой и натриевой солей;

• гипокалиемия: амфотерицин В.

8. эмбриотоксическое и тератогенное действие: связано с проникновением через плацентарный барьер

• поражение слуха новорожденного: стрептомицин, неомицин, канамицин;

• поражение почек: неомицин, канамицин;

• задержка роста костей, пигментация зубов и повреждение зубной эмали: тетрациклины;

Идиосинкразия ─ разновидность токсической реакции, связанное с каким-либо генетическим дефектом, как правило, выражающимся отсутствием или крайне низкой активностью фермента. Развивается при первичном контакте с ксенобиотиком и не зависит от дозы вводимого препарата. Пример идиосинкразии ─ гемолиз эритроцитов с развитием гемолитической анемии при использовании лекарственных средств, являющихся окислителями (левомицетин, фурадонин, хинидин, примахин) у лиц с генетической энзимопатией (недостаточность активности глюкозо-6-ФДГ).

Биологическое побочное действие антибактериальных средств:

1. суперинфекция:

   • подавление нормальной микрофлоры, рост условно-патогенной (устойчивой к данному препарату) флоры;

   • кандидозы (наружных покровов и висцеральные).

2. внутрибольничная инфекция:

   • дисбактериоз;

   • подавление иммунитета;

   • реакция бактериолизиса (Яриша-Герксгеймера) ─ терапевтический шок.

Побочные эффекты комплексной природы (аллергические, токсические, дисбактериоз, гиповитаминоз, суперинфекция, нарушение синтеза белка)

1. псевдомембранозный энтероколит (аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения, линкозамиды), стафилококковый энтероколит, холероподобный синдром (при назначении линкомицина, клиндамицина, тетрациклинов и некоторых других препаратов)

2. коло-аноректальный синдром (при лечении тетрациклином, реже ─ левомицетином, эритромицином)

3. генито-аноректальный синдром

Факторы, предрасполагающие к развитию токсического действия аминогликозидов:

1. предшествующая почечная недостаточность;

2. длительное и частое назначение;

3. недавний (до года) предшествующий курс лечения аминогликозидами;

4. совместное назначение с другими нефротоксичными препаратами;

5. пожилой возраст.

Основные положения рациональной антибиотикотерапии (методические рекомендации МЗ РБ, Минск, 1998)

1. Правило соответствия: терапевтические возможности антибиотика должны соответствовать особенностям инфекционной болезни, для лечения которой он применяется. При этом следует учитывать:

   • тип действия препарата (бактерицидный, бактериостатический);

   • спектр его действия (широкий, узкий);

   • механизм действия (ингибиция синтеза бактерицидной стенки, белка, нуклеиновых кислот или фолиевой кислоты, повреждение эндоплазматической мембраны бактерий);

   • фармакокинетику (распределение в тканях, выведение);

   • побочные эффекты (токсические, аллергические, биологические)

2. Правило тактического предпочтения: применение антибиотика определяется не только клиническими, но и тактическими показаниями. Следовательно, есть инфекции, при которых антибиотик назначается во всех, даже легких случаях, и инфекции, где антибиотик не назначается, или назначается ограничено.

Назначение антибиотиков обязательно при:

• стрептококковой инфекции, в том числе и при легких формах (скарлатина, рожа, ангина). Основной задачей назначения антибактериальной терапии в данном случае является санация очага инфекции, клиническое выздоровление достигается попутно, поскольку оно возможно и без назначения антибиотика. Ликвидация очага инфекции необходима для предотвращения развития осложнений (ревматизм, миокардит, гломерулонефрит, слоновость и др.);

• генерализованной бактериальной инфекции;

• ОРИ с физикальными и/или рентгенологическими признаками пневмонии;

• ОКИ с кровянистым (дизентериеподобным) стулом.

Нецелесообразно назначение антибактериальных препаратов при:

• острых респираторных инфекциях (ОРИ);

• острых кишечных инфекциях (ОКИ) с водянистой диареей, в том числе у детей независимо от возраста (рекомендации ВОЗ);

• лихорадке, инфекционная природа которой не доказана.

3. Правило дозирования: антибактериальные препараты применяются в терапевтических дозах. Дозы (средняя, высокая, мегадоза) соответствуют степени тяжести инфекции. Мегадозы допустимы при крайне тяжелых, в том числе септических, инфекциях и только для β-лактамных (пенициллины, цефалоспорины) антибиотиков. Применение антибиотиков в дозах ниже терапевтических не допустимо, т.к. лечебное действие при этом не обеспечивается, а побочные эффекты (аллергизация, дисбактериоз, развитие резистентности микроорганизма к антибиотику) проявляются в полной мере.

4. Правило соответствия типа действия антибиотика тяжести инфекции: терапевтический эффект повышается, если тип действия антибиотика соответствует тяжести инфекции. При тяжелых инфекциях целесообразно назначение антибиотиков бактерицидного действия, при среднетяжелых ─ бактериостатических. Но если при тяжелой инфекции обнаруживается возбудитель, более чувствительный к бактериостатическим анибиотикам по сравнению с бактерицидными, предпочтение отдается этому препарату.

5. Правило ограничения антибиотикопрофилактики: профилактическим действием антибиотики не обладают. Использование «антибиотикопрофилактики» в хирургическом практике не предотвращает попадание, а подавляют попавшую в рану инфекцию и тормозит ее развитие, т.е. антибиотик оказывает не профилактическое, а терапевтическое действие. Применение антибиотика до и после операции подавляет развитие инфекции в месте хирургического вмешательства, но не предотвращает инфекций, не связанных с операционным полем. Принципы «антибиотикопрофилактики»:

   • в хирургии при условно чистых операциях осуществляется путем введения одной дозы препарата за час до операции и 2 или 4 дозы препарата в течение 24-48 ч после оперативного вмешательства предпочтение отдается полусинтетическим пенициллинам и цефалоспоринам I-II поколения;

   • при операциях с заведомо инфицированием операционного поля используется не «антибиотикопрофилактика», а антибиотикотерапия хирургической инфекции конкретным подбором препарата, доз и сроков лечения;

   • при применении ГКС-терапии в среднетерапевтических дозах и при коротких курсах (2-3 недели) лечения «антибиотикопрофилактика» не требуется. При использовании высоких доз и длительных курсах ГКС-терапии более целесообразно пристальное наблюдение за пациентом с целью своевременного выявления симптомов реактивации оппортунистической инфекции с последующим назначением антибиотиков по конкретным клиническим показаниям.

6. Правило стартовой антибиотикотерапии: антибиотики резерва (карбапенемы, цефалоспорины IV поколения) не должны быть средствами стартовой антибиотикотерапии. Однако не должно быть и излишнего затягивания с их назначением. Если при тяжелой инфекции в первые 3-5 суток эффект не достигнут, следует прибегнуть к антибиотикам резерва.

7. Правило сочетания антибиотиков: синергизм при назначении сочетанной антибиотикотерапии достигается, если:

   • сочетаются одинаковые по типу действия, но различные по механизму действия антибиотики;

   • применяются не более 2-х препаратов, т.к. с увеличением их числа побочные эффекты возрастают быстрее, чем терапевтический эффект.

Исключение составляют инфекции с высоко антибиотикорезистентными возбудителями, например, туберкулез. В этих случаях используются сочетания трех и более антибактериальных препаратов с длительным курсом лечения, сопровождающиеся тяжелыми побочными явлениями антибактериальной терапии.

8. Правило сдержанности: в сомнительных ситуациях от антибиотикотерапии лучше воздержаться.

Антибиотикотерапия является химиотерапией, осуществляемой на биологической основе. Она является серьезным и не всегда безопасным вмешательством в биологическую среду больного человека. Только заведомый терапевтический успех покрывает неизбежные отрицательные последствия антибиотикотерапии.

9. Правило длительности антибиотикотерапии:

   • при циклических, не рецидивирующих инфекциях (например, сыпной тиф) отмена антибиотика осуществляется на 2-3 день успешного лечения;

   • при циклических рецидивирующих инфекциях (например, брюшной тиф) антибиотикотерапия продолжается столько времени, сколько продолжалась бы болезнь без этиотропного лечения;

   • при ациклических инфекциях, т.е. склонных к затяжному течению и хронизации, прекращение успешной антибиотикотерапии осуществляется эмпирически на основе клинической оценки заболевания лечащим врачом;

   • в случае отсутствия терапевтического эффекта бактерицидный антибиотик отменяется или заменяется через трое суток, а бактериостатический ─ через 5 суток безуспешного лечения.

Классификация препаратов, применяемых для лечения бронхообструктивного синдрома:

1. Препараты, снижающие тонус мускулатуры бронхов (бронхолитики)

   1. Адреномиметики

   2. Метилксантины (ингибиторы фосфодиэстеразы)

   3. М-холиноблокаторы

   4. Простагландины группы Е

   5. Блокаторы α-адренорецепторов

   6. Блокаторы кальциевых каналов

2. Препараты, подавляющие синтез, выделение и действие медиаторов аллергии, уменьшающие аллергическое воспаление, отек, секрецию и медиатороопосредованный бронхоспазм

   1. Стабилизаторы мембран тучных клеток

   2. Препараты, блокирующие действие медиаторов бронхоспазма и аллергического воспаления (антигистаминные, антисеротониновые, антикининовые средства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, антипротеолитические средства)

   3. Блокаторы кальциевых каналов

   4. Антиоксидантные препараты

3. Глюкокортикостероиды

4. Муколитики и отхаркивающие средства

Стимуляторы адренергических рецепторов.

Классификация адреномиметиков:

1. α-,β-адреномиметики: адреналин, эфедрин.

2. Неселективные β-адреномиметики: изопреналина гидрохлорид, орципреналина сульфат, гексапреналин.

3. Селективные β₂-адреномиметики:

1. короткодействующие: сальбутамол, фенотерол, тербуталин;

2. длительнодействующие: вольмакс (сальбутамол SR), сальтос, формотерол, сальметерол, кленбутерол.

Таб. 4. Влияние адреномиметиков на рецепторы

Агонист	Адренорецепторы
	α	β1	β2	продолжительность действия (ч)
адреналин	+++	++++	+++	0,5 (п/к)
эфедрин	+	+++	++	4-6 (п/к)
изопреналин	-	++	++	1-1,5
орципреналин	-	+	+++	4-6
сальбутамол	-	+	+++	4-5
тербуталин	-	+	+++	4-4,5
фенотерол	-	+	+++	5-6
сальметерол	-	-	++++	12
формотерол	-	+	++++	12

Метилксантины (ингибиторы фосфодиэстеразы)

Таб. 5. дозирование теофиллина при внутривенном введении у больных с бронхоспазмом

Особенности дозирования	Доза
ударная доза (вводится в/в в течение 30 мин)
для больных, не получавших теофиллин	5,6 мг/кг
для больных, получавших теофиллин в течение последних суток	3 мг/кг
поддерживающая доза (вводится в/в капельно в течение 3,5 ч)
для курильщиков	0,9 мг/кг/ч
для некурящих	0,6 мг/кг/ч
для больных с выраженной бронхиальной обструкцией и сердечной недостаточностью, пневмонией, нарушением функции печени	0,25 мг/кг/ч

Таб. 6. Суточные дозы пролонгированных теофиллинов при длительной терапии

больные	суточная доза, мг/кг (24ч)
Дети 6мес – 9 лет	20
Дети 9-16 лет	16
Пожилые и пациенты с легочным сердцем	6
Пациенты с застойной сердечной недостаточностью и заболеваниями печени	2,4

Таб. 7. Влияние других лекарственных препаратов на уровень метаболизма теофиллина

повышение скорости метаболизма	подавление скорости метаболизма
индукторы ферментов:	ингибиторы ферментов:
барбитураты карбамазепин изопротеренол рифампицин	аллопуринол хлорамфеникол циметидин фторхинолоны
	гепатотоксичекие агенты:
	ацетоминофен анаболические препараты азатиоприн изониазид эритромицин метотрексат 6-меркаптопурин метилдопа оральные контрацептивы пропранолол
	противогриппозные вакцины

М-холиноблокаторы.

Классификация М-холинолитиков:

1. Неселективные М-холиноблокаторы: атропин, настойка красавки, метацин, платифиллин и др.

2. Селективные М-холиноблокаторы (воздействуют на М₃-холинорецепторы): ипратропиум бромид, окситропиум бромид, тиотропиум бромид, тровентол.

Глюкокортикостероиды (ГКС)

Ингаляционные ГКС:

1 поколение:

Беклометазона дипропионат (бекломет, бекотид, арумед, беклофорт, альдецин) является пролекарством. Метаболизируется в печени, легких и др тканях до беклометазона монопропионата (активный метаболит). Применяется 2-4 раза в день. Системные эффекты возникают при использовании высоких доз препарата (более 1000мкг/сут).

2 поколение:

Флунизолид (ингакорт) ─ биологически активное вещество. Системные побочные эффекты возникают при приеме свыше 2000мкг/сут. Применяется 2 раза в день. Улучшение функции легких в среднем через 1-4 нед. Полный эффект ─ через 4-6 нед

Будесонид (пульмикорт, горакорт) ─ ингаляционный глюкокортикостероид. Активнее беклометазона в 1,6-3 раза по противоспалительной местной активности. Меньше чем беклометазон, подавляет функцию гипофиза (в 1,4-1,6 раза). В дозе до 1000 мкг/сут системного действия не оказывает. Применяется 2 раза в сутки. Эффект появляется через 5-7 дней.

Флутиказона пропионат (фликсотид, фликсоназе) ─ наиболее активный и безопасный ингаляционный ГКС. Системное действие минимально вследствие низкой биодоступности (около 1%) и интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень. В дозе до 2000 мкг/сут системного действия не оказывает. Применяется 2 раза в день. Терапевтический эффект после ингаляционного применения флутиказона начинается в течение 24 ч, достигает максимума в течение 1-2 недель и более после начала лечения и сохраняется в течение нескольких дней после отмены.

Показания для проведения системной ГКС терапии:

1. тяжелое течение БА при отсутствии эффекта от остальных методов лечения

2. кортикозависимая БА.

3. астматический статус (парентеральные препараты)

4. кома при бронхиальной астме (парентеральные препараты)

Таб. 8. Сравнительная активность ГКС

препарат	эквивалент-ные дозы	активность (по гидрокортизону)		длитель-ность угнетения ГГС (сут)	период полувыве-дения, ч
		глюкокортикосте-роидная	минералкорти-коидная
короткого действия
гидрокорти-зон (кортизол)	20	1	1	0,5	8-12
кортизон	25	0,8	1	0,5	8-12
средней продолжительности действия
преднизолон	5	4	0,8	0,5-1,5	18-36
метилпред-низолон	4	5	0,5	0,5-1,5	18-36
триамцино-лон	4	5	-	0,5-1,5	18-36
длительного действия
дексамета-зон	0,75	25	-	1,5-3	36-54
бетаметазон	0,6	30	-	1,5-3	36-54

Таб. 9. Сравнительная характеристика ГКС

препарат	индекс терапевтической безопасности*
гидрокортизон	1,3
преднизолон	1,4
метилпреднизолон	1,6
триамцинолон	1,6
параметазон	2,0
дексаметазон	2,3
бетаметазон	2,6

* ─ отношение дозы, способной вызвать синдром Кушинга (в мг), к дозе, обеспечивающей противовоспалительное действие (в мг)

Стабилизаторы мембран тучных клеток.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (кромоны) применяются как альтернатива ингаляционным глюкокортикоидам. Они показаны только при легкой персистирующей астме. Кромоны имеют низкую противовоспалительную активность и не способны контролировать течение среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы.

Муколитики и отхаркивающие средства.

Классификация:

1. секретолитики: бромгексин, амброксол, карбоцистеин:

2. муколитики: ацетилцистеин, месна:

3. секретомоторики: теофиллины, β₂-адреномиметики ─ усиливают мукоцилиарный клиренс путем повышения скорости движения ресничек эпителия.

Классификация по механизму действия:

1. Отхаркивающие препараты

   1. рефлекторного действия

      • растительного происхождения: термопсис (таблетки от кашля), алтей (мукалтин), солодка (лакричный корень, грудной эликсир), истод, синюха, фиалка трехцветная, мать-и-мачеха и др.

      • синтетического: терпингидрат, натрия бензоат и др.

   2. резорбтивного (прямого) действия

      • растительного происхождения: анис (нашатырно-анисовые капли), чабрец (пертуссин), душица, почки сосновые, эвкалипт и др.

      • синтетические: натрия и калия йодид, аммония хлорид, натрия гидрокарбонат и др.

2. Муколитические (секретолитические) препараты

   1. протеолитические ферменты: трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, террилитин, профезин;

   2. синтетические: ацетилцистеин (мукосольвин), карбоцистеин (мукодин), амброксол, бромгесин, месна (мистабон).

Классификация по механизму действия, влиянию на реологические свойства мокроты и скорость эвакуации бронхиального секрета:

1. Непосредственно разжижающие бронхиальный секрет: производные тиолов (ацетилцистеин, мистабон), протеолитические ферменты (трипсин, дезоксирибонуклеаза и др.).

2. Уменьшающие внутриклеточное образование слизи: мукодин.

3. Стимулирующие образование сурфактанта: бромгексин, амброксол.

4. Регидранты секрета6 минеральные соли, эфирные масла.

5. Стимулирующие выделение слизи: β₂-адреномиметики, производные теофиллина

Антигистаминные средства могут применяться в комплексной терапии атопической бронхиальной астмы, при сочетании бронхиальной астмы с другими аллергозами. При применении необходимо учитывать многочисленные побочные эффекты и вероятность сгущения мокроты с развитием дискринии.

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст): применяются для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания; лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте; предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Другие лекарственные средства лечения бронхиальной астмы:

Антибактериальная терапия показана при наличии признаков бактериальной инфекции. Следует избегать при этом назначения лекарственных средств пенициллинового ряда в связи с высоким риском сенсибилизации.

В период приступа категорически противопоказаны седативные средства. Седативные средства изменяют клиническую картину болезни, что может привести к неправильной оценке симптомов. Кроме того, некоторые седативные лекарственные средства могут угнетать дыхание.

Объем базисной терапии бронхиальной астмы у детей моложе 5 лет¹

Таб. 10. Объем базисной терапии бронхиальной астмы у детей моложе 5 лет¹

Ступень терапии/степень тяжести болезни	Базисная терапия
	Лекарственные средства выбора	Альтернативные лекарственные средства
Ступень 1 Легкая интермиттирующая бронхиальная астма	Нет необходимости	Нет необходимости
Ступень 2 Легкая персистирующая бронхиальная астма	Низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов	Теофиллин с медленным высвобождением Кромоны
Ступень 3 Среднетяжелая персистирующая бронхиальная астма	Средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов	Средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс ингаляционный пролонгированный 2агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол). Средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс теофиллин с медленным высвобождением. Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов.
Ступень 4 Тяжелая персистирующая бронхиальная астма	Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс (по показаниям) одно или более перечисленных ниже лекарственных средств: ингаляционный пролонгированный 2агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол); теофиллин с медленным высвобождением; системный глюкокортикоид.

¹ В дополнение к базисной терапии на всех ступенях для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий ₂агонист (по показаниям), но не чаще 34 раз в день или другие средства оказания скорой медицинской помощи (ингаляционное антихолинергическое лекарственное средство, в том числе в комбинации с ₂агонистом, или теофиллин с немедленным высвобождением).

Таб. 11. Объем базисной терапии бронхиальной астмы у детей старше 5 лет и у взрослых¹

Ступень терапии/степень тяжести болезни	Базисная терапия
	Лекарственное средство выбора	Альтернативные лекарственные средства
Ступень 1 Легкая интермиттирующая бронхиальная астма	Нет необходимости	Нет необходимости
Ступень 2 Легкая персистирующая бронхиальная астма	Низкие дозы ингаляционных глюкокортикоидов	Теофиллин с медленным высвобождением Кромогликат натрия
Ступень 3 Среднетяжелая персистирующая бронхиальная астма	Низкие/средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс ингаляционный пролонгированный 2агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол)	Средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс теофиллин с медленным высвобождением Средние дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс пероральный пролонгированный 2агонист Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов
Ступень 4 Тяжелая персистирующая бронхиальная астма	Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов плюс ингаляционный пролонгированный 2агонист (фиксированная комбинация: флутиказон/сальметерол) плюс один или более следующих лекарственных средств при необходимости: теофиллин с медленным высвобождением; пероральный пролонгированный 2агонист; системный глюкокортикоид

¹ В дополнение к базисной терапии на всех ступенях для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий ₂агонист (по показаниям), но не чаще 34 раз в день или другие средства оказания скорой медицинской помощи (ингаляционное антихолинергическое лекарственное средство или теофиллин с немедленным высвобождением).

Таб. 12. Расчетные эквипотентные дозы (мкг) ингаляционных глюкокортикоидов

Лекарственное средство	Низкая доза	Средняя доза	Высокая доза
Дети
Беклометазон	100400	400800	более 800
Будесонид	100200	200400	более 400
Флутиказон	100200	200500	более 500

В настоящее время применяется тактика деэскалационной терапии при бронхиальной астме. Лечение следует начинать с максимальных для данной ступени доз ингаляционных глюкокортикостероидов. При их недостаточной эффективности показано назначение дополнительных лекарственных средств или переход на более высокую ступень. После достижения контроля бронхиальной астмы и его поддержания в течение не менее 3 месяцев объем терапии и дозы лекарственных средств постепенно снижают до минимальных, позволяющих контролировать симптомы болезни. В период острого респираторного заболевания у больного, получающего базисную терапию, в течение 12 недель необходимо повысить дозу противовоспалительного лекарственного средства на 2550%, что предотвратит активацию иммунного воспаления и обострения астмы. При потребности в средствах скорой помощи более 4 раз в сутки - базисную терапию следует усилить.

Психологические аспекты бронхиальной астмы.

Хроническая физическая и психическая астения тормозят развитие активных форм деятельности, что способствует формированию таких поведенческих реакций, как тревога, страх, неуверенность в себе и др. Эти же свойства обусловливают и создание для больного режима ограничений и запретов. Условия гиперопеки, что особенно часто встречается в семьях больных астмой детей формируют «искусственную инфантилизацию». Для больных с бронхиальной астмой характерным является более высокий уровень негативных эмоций, более бедное воображение, неспособность отличить эмоциональные проблемы от переживаемых физических нарушений. Среди личностных особенностей у пациентов с бронхиальной астмой доминируют неустойчивость, эмоциональная лабильность, истероидность, эгоцентризм, снижение способности к ролевому взаимодействию. Страх удушья формирует тревожность, чувство отверженности. Нормализация жизни в семье, школе, а также исключение стрессовых ситуаций, чрезмерных нагрузок, психотерапевтическая помощь оказывают положительное влияние на терапию бронхиальной астмы.

Физическая активность при бронхиальной астме.

К наиболее полезным упражнениям для больных астмой следует отнести те, которые развивают силу, выносливость и гибкость. Рекомендуется аэробика, медленная и быстрая ходьба, бег, гребля, танцы, плавание, в том числе и подводное, езда на велосипеде по дороге или на тренажере, упражнения на дыхание и гибкость по различным методикам. Футбол, волейбол, бадминтон, водное поло, теннис при астме разрешаются только с учетом индивидуальной переносимости.

Рекомендуются прогулки на лыжах и санках, но при этом следует защищать рот от холодного воздуха. Теплый, влажный воздух сауны достаточно снабжает легкие влагой и снижает риск астматического приступа, поэтому и теплый бассейн является отличным местом для занятий плаванием и водной аэробикой.