Расчетные эквипотентные дозы ингаляционных глюкокортикоcтероидов у взрослых (мкг)

Препарат	Низкие суточные дозы	Средние суточные дозы	Высокие суточные дозы
Беклометазона дипропионат	200-500	> 500-1000	>1000-2000
Будесонид	200-400	>400-800	>800-1600
Циклесонид	80-160	>160-320	>320-1280
Флунизолид	500-1000	>1000-2000	>2000
Флутиказон	100-250	>250-500	>500-1000
Момутазона фуроат	200-400	>400-800	>800-1200
Триамцинолона ацетонид	400-1000	>1000-2000	>2000

ИГКС рекомендуется назначать всем больным бронхиальной астмой, которые принимают короткодействующие ингаляционные b2-агонисты более одного раза в день. Для достижения клинического эффекта (впервые или при ухудшении состояния) назначают среднюю терапевтическую дозу ИГКС (800-1000 мкг/сутки) обычно в два приёма (утром и вечером), затем её снижают, не ранее чем через три месяца, до минимальной поддерживающей. При недостаточной эффективности средней терапевтической дозы ИГКС она может быть повышена до 2000-2500 мкг в день для взрослых и 1000 мкг в день для детей. В такой ситуации некоторые авторы рекомендуют отдавать предпочтение будесониду и флутиказону, так как они вызывают меньше побочных эффектов по сравнению с беклометазоном дипропионатом. Кроме того, будесонид (пульмикорт) единственный из ИГКС зарегистрирован для однократного применения.

Побочные эффекты ИГКС можно разделить на местные и системные. Побочные эффекты зависят, главным образом, от дозы и длительности использования лекарственного средства, однако, некоторые больные, по-видимому, более предрасположены к их развитию.

Местные побочные эффекты возникают вследствие оседания частиц ингаляционных глюкокортикоидов в ротоглотке и проявляются: охриплостью голоса (дисфонией), кандидозом ротоглотки, раздражением глотки и кашлем.

Риск развития местных побочных эффектов значительно уменьшается, если при применении ДАИ используется спейсер большого объёма, а также, если больной полощет рот после применения ингаляционных глюкокортикоидов.

Системные побочные эффекты обусловлены всасыванием ингаляционных глюкокортикоидов из желудочно-кишечного тракта (после заглатывания) и дыхательных путей. Фракция кортикостероида, попадающая в желудочно-кишечный тракт снижается при использовании спейсера и при полоскании ротовой полости. Системные побочные эффекты значительно меньше, чем при использовании системных глюкокортикостероидов и они практически не отмечаются при использовании ингаляционных глюкокортикоидов в дозе менее 400мкг/сутки у детей и 800мкг/сутки у взрослых. Кромоны (стабилизаторы мембраны тучных клеток). К кромонам относятся кромогликат натрия (интал), который назначается по 1-2 ингаляции 4 раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор, спинхалер или небулайзер и недокромил натрия (тайлед), используемый по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день через дозированный аэрозольный ингалятор. Кромоны можно назначать для лечения больных легкой персистирующей бронхиальной астмой, а также профилактически для предупреждения бронхоспазма при физической нагрузке, вдыхании холодного воздуха, возможном контакте с аллергеном.

Показано, что они дозозависимым способом частично подавляют IgE –опосредованное высвобождение медиаторов тучных клеток, а также угнетают активность некоторых клеток воспаления (эозинофилы, макрофаги, нейтрофилы

Побочные эффекты при их использовании наблюдаются крайне редко, особенно, у интала, но может развиться ангионевротический отёк, кашель, который можно предупредить предварительной ингаляцией b2-агониста, появиться горький вкус и чувство жжения во рту (только после ингаляции тайледа).

Антилейкотриеновые препараты. К этой группе относятся препараты, способные блокировать лейкотриеновые рецепторы (антогонисты лейкотриенов – зафирлукаст, монтелукаст) и лекарственные соединения, ингибирующие синтез лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы – зилеутон и др.). Эффективны при приёме внутрь, что облегчает точное соблюдение режима приёма этих средств при длительном использовании.

Механизм действия антилейкотриеновых препаратов связан либо с угнетением синтеза всех лейкотриенов (зилеутон), либо с блокадой цис ЛТ-1 – рецепторов, что сопровождается уменьшением эффектов цистенил – лейкотриенов. Клинически это проявляется Нерезко выраженным расширением бронхов и уменьшением бронхоконстрикции, слабым противовоспалительным эффектом.

Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся и в настоящее время нет сообщений о специфических побочных эффектов ингибиторов лейкотриенов. В РФ в настоящее время из группы антилейкотриеновых препаратов доступен зофирлукаст (аколат).

Системные глюкокортикоиды. Регулярный приём системных глюкокортикоидов показан больным с тяжелым течением БА при неэффективности высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с регулярным приёмом броходилятаторов. Для длительной терапии системными глюкокортикоидами рекомендуется использовать препараты преднизолоновой (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон-метипред) и триамсинолоновой группы (триамсинолон, берликорт, кенокорт, полькортолон). В тех случаях, когда больному впервые назначается глюкокортикоидная терапия, её начинают со средних терапевтических доз преднизолона (20-40 мг/сутки) или эквивалентных доз других гормональных препаратов и продолжают обычно в течение 7-10 дней до получения и закрепления клинического эффекта. Больной принимает препарат в два приёма: утром после завтрака -3/4 суточной дозы и после обеда 1/4 суточной дозы. После достижения клинического эффекта дозу препарата можно снижать по ½ таблетки в 3 дня; при уменьшении дозы до 10 мг (2 таблетки) преднизолона, снижение дозировки лекарства следует проводить менее активно: по ¼ таблетки в 3 дня до полной отмены препарата или сохранения поддерживающей дозы (2,5 -10 мг/сутки). Рекомендуется при снижении дозы системных глюкокортикоидов больным бронхиальной астмой добавлять ингаляционные глюкокортикоиды в средней терапевтической дозе (800-1000 мкг/сутки).

Если пациент раньше получал гормональную терапию (не менее 6 месяцев) снижение начальной дозы преднизолона (20-40 мг/сутки) проводится медленнее: по ½ таблетки в 7-14 дней, а затем по ¼ таблетки в 7-14 дней до полной отмены или сохранения поддерживающей дозы препарата.

Побочные эффекты включают: остеопороз, кушингоидный синдром, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью (склонностью к образованию синячков), мышечную слабость, эрозивный гастрит или язвы желудка («немые», безболевые язвы), клинически проявляющиеся кровотечениями, а у детей может отмечаться замедление роста. К редким осложнениям относятся психические нарушения: острые психозы, эйфория, депрессия, мания.

У некоторых больных, получающих длительную терапию системными глюкокортикоидами, развивающиеся серьёзные побочные эффекты являются показанием для использования препаратов, позволяющих снизить потребность в глюкокортикоидах. К этим лекарственным средствам относятся метотрексат (в небольших дозах -15 мг в неделю внутрь или в/м), препараты золота, циклоспорин А и препарат, содержащий антитела к иммуноглобулину Е- омализумаб.

К базисным лекарственным средствам, контролирующим течение БА, относятся также метилксантины и ингаляционные b2 –агонисты длительного действия.

Метилксантины (теофиллин, аминофиллин, эуфиллин) относятся к бронходилататорам, однако, для расслабления гладкой мускулатуры бронхов необходима сравнительно высокая доза препарата.

В последнее время появились данные о том, что метилксантины (теофиллин) при низких концентрациях в плазме 5-10 мкг/мл) обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием.

Препараты теофиллина пролонгированного действия (теопек, теотард, теодур, ретафил и др.) рекомендуется использовать в качестве дополнительного бронхорасширяющего средства у больных, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов, 1-2 раза в сутки в дозах, позволяющих поддерживать концентрацию теофиллина в плазме на уровне 5-15 мкг/мл, а также для лечения и профилактики ночных симптомов БА однократно на ночь.

Побочные эффекты: тошнота и рвота, головная боль, возбуждение; гастроэзофагеальный рефлюкс, частое мочеиспускание, аритмия, эпилептические припадки.

Ингаляционные 2-агонисты длительного действия. Ингаляционные 2-аго-нисты длительного действия, включающие формотерол и сальметерол, имеют продолжительность действия более 12 часов.

Механизм действия их связан с расслаблением гладкой мускулатуры бронхов, уменьшением сосудистой проницаемости, угнетением высвобождения медиаторов из тучных клеток и базофилов, с чем, по-видимому, связан небольшой противовоспалительный эффект.

Формотерол является полным агонистом 2-адренорецепторов и отличается быстрым началом действия (через 3-5 минут после ингаляции) и продолжительностью действия (более 12 часов), тогда как сальметерол представляет собой частичный 2-агонист и характеризуется более медленным наступлением эффекта (через 10-20 минут после ингаляции) и также продолжительным действием (более 12 часов). При этом селективность сальметерола в отношении 2-адренорецепторов в ~ 200 раз выше, чем у формотерола (отношение активности 2/1 для формотерола – 400, для сальметерола – 85000).

В последние годы доказано, что добавление 2-агонистов длительного действия в схему лечения ингаляционными глюкокортикоидами позволяет достичь лучшего эффекта, чем просто увеличение дозы глюкокортикоидов в два раза при недостаточной эффективности средних доз.

В настоящее время разработаны фиксированные комбинации препаратов ИГКС и 2-агонистов длительного действия: флутиказона пропионат плюс сальметерол (серетид) и будесонид плюс формотерол (симбикорт), которые являются более удобными для пациентов, повышают комплайенс (уменьшение количества ингаляций), предотвращают изолированное прекращение приема пациентом ИГКС, уменьшают стоимость лечения по сравнению с комбинированной терапией ИКС и β₂-агонистом длительного действия в отдельных ингаляторах.

Таким образом, комбинированная терапия ИГКС и β2-агонистами длительного действия является «золотым стандартом» лечения больных бронхиальной астмой с течением болезни средней тяжести, тяжелым и легким персистирующим при подборе адекватной дозы и схемы лечения.

Ингаляционные 2-агонисты длительного действия рекомендуются для регулярного применения у больных, принимающих ежедневно средние или высокие дозы ингаляционных кортикостероидов, для профилактики ночных приступов БА (обычно достаточно одной дозы на ночь).

Побочные эффекты: тахикардия, повышение артериального давления, тремор скелетных мышц, гипоксемия встречаются значительно реже, чем при использовании пероральных 2-агонистов длительного действия или больших доз 2-агонистов короткого действия.

К базисным средствам могут быть отнесены также антигистаминные препараты (акривастин, астемизол, лоратадин, эбастин, кетотифен и другие), но их эффективность при бронхиальной астме незначительна. Антитела к иммуноглобулину Е

Применение анти-Ig E (омализумаб) ограничивается пациентами с повышенным уровнем IgE в сыворотке. В настоящее время они показаны пациентам с тяжелой аллергической БА, контроль над которой не достигается с помощью ИГКС.

Антихолинергические препараты.

К антихолинергическим препаратам, применяемым при БА, относятся ипратропиум бромид и окситропия бромид. Они менее эффективны, чем β2-агонисты быстрого действия. Добавление их обеспечивает статистически значимое, хотя и небольшое улучшение функции легких.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) – метод лечения аллергических заболеваний причинно-значимыми аллергенами (аллерговакцинами), которые вводятся в организм в возрастающих дозах с целью снижения чувствительности больных к данным аллергенам при их естественной экспозиции. Наибольшее распространение АСИТ получила при атопической бронхиальной астме, аллергическом рините и анафилактических реакциях на ужаление перепончатокрылыми насекомыми. Механизм АСИТ принципиально отличается от эффектов фармакотерапии благодаря воздействию на все этапы аллергического процесса, включая собственно иммунологическую фазу – переключение иммунного ответа с Th-2 типа на Th-1 тип. Этим обстоятельством обусловлено торможение как ранней, так и поздней фазы IgE-опосредо-ванного воспаления, специфической и неспецифической бронхиальной гиперреактивности.

Доказана высокая эффективность АСИТ (уровень доказательности А):

• снижается чувствительность больных к причинно-значимому аллергену;

• уменьшается, вплоть до полной отмены, потребность в базисных и симптоматических лекарственных средствах;

• положительный эффект сохраняется на длительный (многолетний) период;

• ограничивается расширение спектра сенсибилизации и прогрессирование болезни;

• снижается частота формирования БА у больных аллергическим

ринитом;

• максимальный лечебный эффект достигается на ранних стадиях заболевания и при длительном (3-5 лет) проведении АСИТ.

Высокая эффективность АСИТ достигается только при отборе больных бронхиальной астмой и/или аллергическим ринитом по строгим критериям, что в значительной степени ограничивает широкое применение данного метода лечения. Прежде всего это должны быть больные с верифицированной IgE -зависимой аллергией к неширокому спектру причинно-значимых аллергенов. Астма должна иметь хорошо контролируемое течение и невысокий уровень бронхиальной обструкции (ОФВ1 ≥70% от должных значений). АСИТ может проводиться только зарегистрированными в России стандартизованными лечебными формами аллергенов. Метод предполагает высокую комплаентность пациента, который должен быть согласен на длительное (3-5 лет) и регулярное лечение.

Нетрадиционные методы лечения могут быть весьма популярны, однако их эффективность большей частью не доказана. Поэтому, необходимо дальнейшее изучение эффективности и механизмов действия таких методов, как акупунктура, гомеопатия, остеопатия и хиропрактика, спелеотерапия, дыхание по Бутейко и других. Рекомендуется использование этих методов в качестве дополнительных к базисной терапии.

Средства неотложной помощи. К ним относятся препараты, которые быстро устраняют острый бронхоспазм и сопровождающие его симптомы. Такими препаратами являются бронхолитики (2-агонисты и М-холинолитики), теофиллин (эуфиллин), системные глюкокортикоиды.

Ингаляционные 2-агонисты короткого действия. Эта группа препаратов включает сальбутамол (альбутерол), фенотерол (беротек).

Механизм действия связан со стимуляцией 2-адренорецепторов и расслаблением гладкой мускулатуры крупных и мелких бронхов. Кроме того, они улучшают мукоцилиарный клиренс, снижают сосудистую проницаемость и экссудацию плазмы, стабилизируют мембрану тучных клеток и, таким образом, уменьшают выброс медиаторов тучной клетки.

2-агонисты короткого действия рекомендуется использовать для купирования острых приступов БА, а также для профилактики астмы физического усилия и эпизодической атопической (аллергической) БА. Применяют по одной ингаляции 1-4 раза в сутки.

Побочные эффекты особенно, при частом использовании (более 4-х раз в сутки): тремор, тахикардия, гипокалиемия, гипоксемия и раздражительность.

М-холинолитики. Из этой группы препаратов чаще других используется ипратропиума бромид (атровент).

Механизм бронхолитического действия атровента обусловлен блокадой мускариновых холинорецепторов, в результате чего подавляется рефлекторное сужение бронхов, вызванное раздражением ирритативных холинергических рецепторов и ослабляется тонус блуждающего нерва. Атровент является менее мощным бронхолитиком, чем ингаляционные 2-агонисты и обладает более медленным началом действия (через 30-60 минут после ингаляции).

Рекомендуется использовать в качестве дополнительных бронходилатирующих средств у больных, принимающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, преимущественно у больных пожилого, старческого и младшего детского возраста по 1-2 ингаляции 2-4 раза в день.

Нежелательных эффектов при использовании атровента немного: может развиться сухость во рту и появиться горький вкус.

Метилксантины: теофилллин, эуфиллин играют вспомогательную роль в купировании приступов БА и назначаются либо парентерально (внутривенно вводится 5-10мл 2,4% раствора эуфиллина), либо перорально (200-300 мг), но этот способ введения менее эффективен.

Ступенчатый подход к медикаментозной терапии бронхиальной астмы, направленной на достижение контроля

Ступень 1 – препарат неотложной помощи по потребности

Ступень 2 – препарат неотложной помощи плюс один препарат для контроля течения заболевания.

Ступень 3 – препарат неотложной помощи плюс один или два препарата для контроля течения заболевания.

Ступень 4 – препарат неотложной помощи плюс два или более препаратов для контроля течения заболевания.

Ступень 5 – препарат неотложной помощи плюс дополнительные варианты применения средств для контроля течения заболевания.