285Производство исследуемых лекарственных средств

Принцип

Большинство изложенных в данном Приложении требований вытекают из положений надлежащей клинической практики (GCP) и регламентируют производство исследуемых лекарственных средств для человека. При производстве лекарственных средств, предназначенных для клинических испытаний, могут быть применимы принципы и многие детализированные правила надлежащей производственной практики лекарственных средств, изложенные в настоящем стандарте. Применение принципов GMP к производству исследуемых лекарственных средств необходимо по нескольким причинам:

286чтобы гарантировать постоянство между сериями и внутри серий исследуемого лекарственного средства и обеспечить, таким образом, надежность клинических испытаний;

287чтобы гарантировать постоянство между исследуемым лекарственным средством и будущим промышленным лекарственным средством и, таким образом, обеспечить применимость результатов клинического испытания к эффективности и безопасности лекарственного средства, которое поступит на рынок;

288чтобы защитить субъектов клинических испытаний от низкокачественных лекарственных средств, полученных в результате производственных ошибок (оплошностей на таких критических стадиях, как стерилизация, контаминации и перекрестной контаминации, перепутывания, ошибочного маркирования и т. д.) или из-за недостаточного качества сырья и материалов первичной упаковки;

289чтобы документировать все изменения в технологическом процессе.

В этой связи очень важен выбор соответствующей дозы лекарственного средства для клинических испытаний.

Если есть существенная разница между лекарственной формой, прошедшей клинические испытания, и лекарственной формой, планируемой для размещения на рынке, необходимо представить в регистрирующие уполномоченные органы данные, доказывающие, что окончательная лекарственная форма эквивалентна по биодоступности и стабильности той, что использовалась при клинических испытаниях. Окончательные способы производства должны быть подвергнуты ревалидации при внесении изменений в процессы, при масштабировании, переносе на другие производственные участки и т. д.

Данное Приложение особенно касается тех аспектов производства, которые могут быть различными для исследуемых лекарственных средств, обычно производящихся не по установившемуся порядку, а также с возможно не полной характеристикой лекарственного средства на начальных фазах клинического изучения.

Управление качеством

1. Некоторые технологические процессы для исследуемых лекарственных средств, которые еще не зарегистрированы, могут быть не валидированы в таком объеме, который требуется для серийного производства. Валидацию процессов стерилизации для исследуемых стерильных лекарственных средств следует проводить так же, как и для зарегистрированных лекарственных средств. Спецификации на лекарственное средство и технологические инструкции могут быть изменены в процессе разработки. Возрастающая при этом сложность технологических операций требует высокоэффективной системы обеспечения качества.

2. Система обеспечения качества, организованная, введенная и выполняемая производителем, должна быть отражена в соответствующих документированных процедурах, одобренных заказчиком клинического испытания (спонсором), и учитывать принципы GMP, применимые к исследуемым лекарственным средствам.

3. Операции по упаковыванию и маркированию часто выполняются после выдачи разрешения на выпуск нерасфасованной продукции в соответствии со специфическими требованиями, предъявляемыми различными клиническими испытаниями. Эти операции имеют первостепенную важность для чистоты клинических испытаний. Учитывая это, самоинспекция или аудит являются неотъемлемой частью системы обеспечения качества.

Персонал

4. Хотя вероятно, что количество привлеченного персонала может быть небольшим, ответственность за производство и контроль качества должна быть разделена между разными людьми. Все технологические операции следует осуществлять под контролем четко указанного ответственного лица. Лица, выдающие разрешение на выпуск исследуемых лекарственных средств, должны пройти необходимое обучение, включая системы обеспечения качества, надлежащую производственную практику, а также нормативные и законодательные положения, специфичные для этих видов продукции. Они должен быть независимы от лиц, ответственных за производство.

Помещения и оборудование

5. Во время производства исследуемых лекарственных средств не исключена возможность обработки разных лекарственных средств в одних и тех же помещениях и в одно и то же время, что увеличивает необходимость сведения к минимуму всякого риска, связанного с контаминацией (включая перекрестную контаминацию), и перепутыванием продукции, посредством использования соответствующих процедур.

6. Для производства определенных лекарственных средств, описанных в п. 5.3.6. настоящего стандарта, может быть применим принцип производства кампаниями вместо использования специально предназначенных самостоятельных технических средств. Поскольку токсичность сырья может быть не до конца известной, особую важность представляет очистка; при этом необходимо учитывать растворимость лекарственного средства и вспомогательных веществ в различных очищающих растворителях.

7. Особые проблемы связаны с валидацией асептических процессов при небольшом размере серии. В этих случаях количество наполненных единиц может быть равно максимальному количеству, наполняемому в ходе технологического процесса. Фасование и герметизация, которые часто выполняют вручную, вызывают большое сомнение в отношении стерильности лекарственных средств, поэтому повышенное внимание должно быть уделено контролю окружающей среды.

Документация

8. Спецификации (на сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию), производственные рецептуры, технологические инструкции и инструкции по упаковыванию могут быть изменены в ходе разработки лекарственного средства. В каждой новой версии документов должны быть учтены самые последние данные, используемая в данное время технология, нормативные и фармакопейные требования; новая версия должна также содержать ссылку на предыдущую версию, чтобы обеспечить прослеживаемость. Следует протоколировать обоснования изменений.

9. Иногда нет необходимости разрабатывать производственную рецептуру и технологические инструкции, но для каждой производственной операции или отгрузки должны быть составлены ясные и адекватные письменные инструкции и протоколы. Протоколы имеют особенное значение для подготовки окончательной версии документации, которая будет использоваться при серийном производстве.

10. Протоколы производства серий следует хранить, по крайней мере, два года после завершения клинического испытания или, по крайней мере, два года после его официального прерывания, или в течение отрезка времени, установленного соответствующими нормативными и законодательными требованиями

Предписание

11. Предписание может содержать требование на производство и/или упаковывание определенного количества единиц продукции, и/или ее транспортировку. Только спонсор может выдать предписание производителю исследуемого лекарственного средства. Оно должно быть изложено в письменном виде (хотя может быть передано с помощью электронных средств) и достаточно точно, чтобы избежать разночтения; предписание должно быть официально санкционировано и в нем должны быть ссылки на утвержденное досье спецификаций на лекарственное средство.

Досье спецификаций на лекарственное средство

12. Вся информация, необходимая для составления технологических инструкций, инструкций по упаковыванию, проведению испытаний, выпуску серии, условиям хранения и/или транспортирования, должна быть включена в досье спецификаций на лекарственное средство. Это досье спецификаций на лекарственное средство необходимо постоянно актуализировать, обеспечивая соответствующую прослеживаемость предыдущих версий.

Производственная рецептура и технологические инструкции

13. Любые изменения в производственной рецептуре и технологических инструкциях следует осуществлять в соответствии с СОП, которая должна предусматривать, что изменения вносят только после того, как всесторонне будет оценено и, при необходимости, исследовано влияние этих изменений на стабильность и биоэквивалентность. Изменения должны быть санкционированы ответственным лицом; их необходимо четко протоколировать.

Инструкции по упаковыванию

14. При упаковывании и маркировании исследуемых лекарственных средств, для которых используются закодированные «слепые» этикетки, гораздо чаще могут возникать ошибки (которые трудно выявить) чем при упаковывании и маркировании зарегистрированных лекарственных средств. Следовательно, необходимо интенсифицировать процедуры надзора за соответствием этикеток, чистотой линии и т.д., а также независимые проверки, проводимые сотрудниками отдела контроля качества.

15. Исследуемые лекарственные средства следует упаковывать индивидуальным способом для каждого пациента, включенного в клиническое испытание. Инструкции по упаковыванию основываются на предписании. В отличие от крупносерийного производства зарегистрированных лекарственных средств серии исследуемых лекарственных средств могут быть разделены на различные подсерии для упаковывания и упаковываться в течение некоторого времени разными способами

16. Количество единиц продукции, подлежащих упаковыванию, должно быть определено до начала операций по упаковыванию, учитывая также количество единиц, необходимых для проведения контроля качества, и количество образцов для изучения стабильности. По окончании процесса упаковывания и маркирования необходимо составить баланс.

Инструкции по маркированию

17. На этикетках должны быть указаны:

290 название (имя) спонсора;

291 лекарственная форма, способ введения, количество доз (а в случае открытого испытания наименование/идентификатор лекарственного средства и его силу действия);

292 номер серии и/или код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

293 при необходимости - идентификационный номер субъекта клинического испытания;

294 надпись «только для клинического испытания»;

295 имя исследователя (если оно не содержится в закодированном виде в коде клинического испытания);

296 код клинического испытания, позволяющий идентифицировать клиническую базу и исследователя;

297 условия хранения;

298 период использования, месяц/год (может быть указана дата, до которой необходимо использовать лекарственное средство, дата истечения срока годности или периода переконтроля);

299 «хранить в недоступном для детей месте», за исключением лекарственных средств, предназначенных для применения только в стационаре.

299.1.1На вторичной упаковке могут находиться символы или пиктограммы для пояснения определенной информации, указанной выше, и требование «вернуть пустую упаковку и неиспользованные лекарственные средства». При необходимости, в соответствии с предписанием может быть размещена дополнительная информация, например, указания по обращению и предостережения. Копия каждого типа этикеток должна храниться в протоколе серии.

18. Если на вторичной упаковке приведены сведения, указанные в пунктах (a)-(к), то на первичной упаковке должна содержаться информация, указанная в пунктах (a)-(e).

19. Если на вторичной упаковке приведены сведения, указанные в пунктах (a)-(к), а первичная упаковка имеет форму блистеров, или единицы первичной упаковки имеют малый размер (например, ампулы), на которых невозможно разместить всю информацию, предусмотренную пунктами (a)-(c), то на первичной упаковке, по крайней мере, необходимо привести информацию в соответствии с пунктами (a), (в) и (г), а на ампулах — также путь введения.

20. В случае продления даты применения к исследуемому лекарственному средству должна быть прикреплена дополнительная этикетка. Эта дополнительная этикетка должна содержать новую дату применения и повторный номер серии. Она может быть наклеена на старую дату применения, но не на первоначальный номер серии, что связано с контролем качества. Эта операция может быть выполнена на клинической базе наблюдателем (наблюдателями) или фармацевтом клинической базы в соответствии со специальными СОП и, при необходимости, с условиями контракта. Эта операция должна быть проверена вторым лицом. Свидетельство такого дополнительного маркирования, подтвержденное документально, следует иметь в наличии в документации клинического испытания и в протоколах серии.

Протоколы производства и упаковывания серий

21. Протоколы производства и упаковывания серии должны содержать достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Эти протоколы должны содержать все относящиеся к делу замечания, которые расширяют существующие знания о лекарственном средстве, позволяют усовершенствовать технологические операции и обосновать используемые СОП.

Технологический процесс

Сырье

22. На постоянство технологического процесса может влиять качество сырья. Следовательно, физико-химические и, при необходимости, микробиологические свойства сырья должны быть определены, документированы в его спецификациях и проконтролированы. Спецификации на фармацевтические субстанции должны быть как можно более исчерпывающими и соответствовать современному уровню знаний. Спецификации, как на лекарственные, так и на вспомогательные вещества во время разработки следует периодически пересматривать и при необходимости актуализировать.

23. Необходимо иметь в распоряжении подробную информацию о качестве лекарственных и вспомогательных веществ, а также упаковочных материалов, чтобы выявить и, при необходимости, разрешить любое изменение в технологическом процессе.

Технологические операции

24. На этапе разработки не всегда имеются в распоряжении СОП, прошедшие валидацию, что затрудняет прогнозирование критических параметров и точек контроля в технологическом процессе, которые могли бы помочь контролировать эти параметры. В таких случаях предварительные параметры и точки контроля в технологическом процессе можно, как правило, установить из опыта аналогичных производств. Ключевой персонал должен уделить особое внимание составлению необходимых инструкций и их постоянной адаптации на основании опыта, приобретенного при производстве.

25. Составление баланса является существенной частью контроля технологических операций. Фактический и расчетный выходы необходимо сопоставлять, а любое аномальное расхождение - исследовать.

26. Если проводят инактивацию/удаление вирусов и/или других примесей биологического происхождения, то это следует осуществлять не менее тщательно, чем для зарегистрированных лекарственных средств. СОП очистки должны быть очень жесткими и разработаны с учетом того, что сведения о токсичности исследуемого лекарственного средства еще недостаточно полные. Если такие процессы, как смешивание, не прошли валидацию, может быть необходимо проведение дополнительных испытаний по контролю качества.

Принципы, применимые к лекарственному средству, используемому для сравнения

27. При изучении, когда исследуемое лекарственное средство сравнивается с зарегистрированным лекарственным средством, имеющимся в продаже, должно быть уделено внимание обеспечению чистоты и качества лекарственного средства, используемого для сравнения (лекарственной форме, упаковочным материалам, условиям хранения и т.д.), если необходимо внести существенные изменения в лекарственное средство, следует иметь в распоряжении данные (например, о стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности), доказывающие, что эти изменения не повлияют в значительной мере на первоначальные характеристики качества лекарственного средства.

28. Дата истечения срока годности лекарственного средства, указанная на оригинальной упаковке, была определена для него в данной конкретной упаковке и может не подходить для этого лекарственного средства после переупаковывания в другую упаковку. Поэтому спонсор несет ответственность за определение подходящей даты, до которой следует использовать лекарственное средство, для ее размещения на этикетке. При этом следует принять во внимание природу лекарственного средства, характеристики упаковки и условия, в которых будет храниться лекарственное средство. Эта дата не должна быть позднее, чем дата истечения срока годности на первоначальной упаковке, если отсутствуют данные о стабильности или сохранение стабильности не гарантируется во время клинического испытания, такая дата не должна превышать 25 % от времени, оставшегося между датой переупаковки и датой истечения срока годности на первоначальной упаковке производителя, или 6 месяцев от даты переупаковки лекарства в зависимости от того, какой отрезок времени меньше.

Код рандомизации

29. Необходимо иметь СОП, в которых описаны создание, распределение, обработка и сохранение любого кода рандомизации, использованного для упакованных исследуемых лекарственных средств. Система кодирования должна позволять, при необходимости оказания неотложной помощи, без задержки определять идентичность действительного лекарственного средства, полученного для лечения отдельного субъекта.

Операции по кодированию

30. Необходимо применять систему, позволяющую точно идентифицировать закодированную («слепую») продукцию. Эта система вместе с кодом рандомизации и списком рандомизации должна позволять точно идентифицировать лекарственное средство, включая любую необходимую прослеживаемость кодов и номера серии лекарственного средства перед его кодированием.

31. Следует сохранять архивные образцы закодированных исследуемых лекарственных средств.

Контроль качества

32. Так как технологические процессы могут быть окончательно не валидированы, проведение испытаний готовой продукции приобретают большую важность в гарантировании того, что каждая серия соответствует своей спецификации.

33. При контроле качества необходимо уделять особое внимание соответствию спецификациям, которые имеют отношение к эффективности лекарственных средств, а именно: - точности терапевтической или разовой дозы, однородности, однородности содержания - высвобождению лекарственных веществ: растворимости, времени растворения и т.д. - оценке стабильности (при необходимости в условиях ускоренного старения и в стрессовых условиях), определению предварительных условий хранения и срока годности лекарственного средства. При необходимости отдел контроля качества должен также проверять сходство внешнего вида, запах и вкус закодированных лекарственных средств.

34. Производитель или импортер, выдавший разрешение на выпуск серии, обязан сохранять архивные образцы каждой серии лекарственного средства, которые следует хранить в первичной упаковке, используемой для изучения, или в подходящей таре для нерасфасованной продукции, по крайней мере, в течение одного года после окончания срока годности или двух лет после завершения клинического испытания в зависимости от того, какой период дольше. Если архивные образцы не хранятся в упаковке, предназначенной для изучения, то для обоснования срока годности необходимо иметь в распоряжении данные о стабильности в используемой упаковке.

Выдача разрешения на выпуск серии

35. Выдача разрешения на выпуск продукции часто проводится в два этапа, до и после окончательной упаковки:

• оценка нерасфасованной продукции: должны быть рассмотрены все относящиеся к делу факторы, включая условия производства, результаты технологического контроля, обзор производственной документации, а также соответствие досье спецификаций на лекарственное средство и предписанию;

• оценка готовой продукции: в дополнение к оценке нерасфасованной продукции должны быть рассмотрены все относящиеся к делу факторы, включая условия упаковки, результаты технологического контроля, обзор документации по упаковке, а также соответствие досье спецификаций на лекарственное средство и предписанию.

36. Выдача разрешения на выпуск закодированных лекарственных средств должна включать официальную проверку на сходство внешнего вида и любые другие требуемые характеристики различных сравниваемых лекарственных средств.

37. После выдачи разрешения на выпуск исследуемого лекарственного средства («технический зеленый свет») соответствующим образом уполномоченным персоналом порядок проведения, при необходимости, его последующих испытаний определяется нормативными и законодательными положениями по организации клинических испытаний той страны, где они будут проводиться.

Производство и испытания по контракту

38. В контракте среди прочих условий следует четко указать, что лекарственные средства используются для клинических испытаний. Между сторонами, заключившими контракт, должно быть очень тесное сотрудничество.

Рекламации

39. Выводы по результатам любого исследования, проведенного в связи с рекламацией, должны быть обсуждены между производителем и спонсором (если это не одно и то же лицо) или между ответственным лицом производителя и теми, кто отвечает за соответствующее клиническое испытание, чтобы оценить любое потенциальное влияние на испытание и на разработку лекарственного средства.

Отзывы и возвраты

40. Должны быть СОП возвращения исследуемых лекарственных средств и документирования этого возвращения (например, отзыва дефектных лекарственных средств, возвратов после завершения клинического испытания, возврата продукции с истекшим сроком годности). Кроме лица(лиц), ответственного(ых) за отзывы, они должны быть понятны спонсору, исследователю и наблюдателю.

Отгрузка, возвраты, уничтожение

41. Отгрузку, возврат и уничтожение неиспользованных лекарственных средств следует осуществлять согласно соответствующим СОП.

Отгрузка

42. Отгрузка исследуемых лекарственных средств выполняется в соответствии с предписаниями, данными спонсором в распоряжении на отгрузку.

43. Лекарственные средства для клинических испытаний отправляют исследователю только после двухэтапной процедуры выдачи разрешения: разрешения на выпуск продукции после контроля качества («технический зеленый свет») и санкции на использование лекарственного средства, выданной спонсором («административный зеленый свет»). Оба разрешения необходимо протоколировать, а протоколы — сохранять.

44. Транспортная тара должна быть надежной, чтобы гарантировать, что лекарственное средство остается в надлежащем состоянии во время транспортирования и хранения в промежуточных пунктах. Любое вскрытие или повреждение транспортной тары во время транспортирования или хранения следует немедленно фиксировать.

45. Спонсор должен обеспечить получение груза в требуемом состоянии нужным адресатом, который в свою очередь должен подтвердить его получение

46. Следует сохранять подробную опись грузов, сделанную производителем. Необходимо подробно указать реквизиты адресатов.

47. Передачу исследуемых лекарственных средств с одной клинической базы на другую можно проводить только в виде исключения; она допустима лишь в случаях, если лекарственное средство очень дорогостоящее и его количество для клинических испытаний ограничено, или в случае крайней необходимости. Такую передачу необходимо регламентировать в СОП, которые будут различны в зависимости от места хранения передаваемого лекарственного средства (со склада, находящегося под контролем спонсора, из аптеки клинической базы или от исследователя).

Если лекарственное средство, подлежащее передаче, хранилось у исследователя, а не в аптеке, то необходимо принять соответствующие меры предосторожности и провести контроль до использования его на другой клинической базе. В большинстве случаев лекарственное средство необходимо будет возвратить спонсору для повторного маркирования и повторного полного испытания в соответствии со спецификацией на лекарственное средство, чтобы гарантировать его пригодность своему назначению и выдать новое разрешение на выпуск.

Возвраты

48. Исследуемые лекарственные средства следует возвращать с соблюдением условий, установленных спонсором и изложенных в СОП.

49. Возвращенные исследуемые лекарственные средства должны быть четко идентифицированы; их следует хранить в специально предназначенной зоне. Необходимо сохранять протоколы с описями возвращенных лекарственных средств.

Уничтожение

50. Спонсор является ответственным за уничтожение неиспользованных исследуемых лекарственных средств. Таким образом, исследуемые лекарственные средства не могут быть уничтожены производителем без предварительной письменной санкции спонсора.

51. Протоколирование операций по уничтожению необходимо вести таким образом, чтобы за все операции можно было отчитаться. Протоколы следует сохранять у спонсора. Уничтожение следует осуществлять только после окончания клинического испытания и составления окончательного отчета.

52. Если уничтожение лекарственных средств поручено производителю, то он должен предоставить спонсору письменное удостоверение или расписку об уничтожении. В этих документах необходимо четко указать номера серий и/или номера пациентов и действительные количества уничтоженных лекарственных средств.

300

(обязательное)