Тема 26. Загальне поняття про гормони. Класифікація, механізми дії гормонів на клітини-мішені. Гормони гіпоталамуса, гіпофіза.

Рис. 1. Схема взаимосвязи регуляторных систем организма. 1 - синтез и секреция гормонов стимулируется внешними и внутренними сигналами; 2 - сигналы по нейронам поступают в гипоталамус, где стимулируют синтез и секрецию рилизинг-гормонов; 3 - рилизинг-гормоны стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) синтез и секрецию тропных гормонов гипофиза; 4 - тропные гормоны стимулируют синтез и секрецию гормонов периферических эндокринных желез; 5 - гормоны эндокринных желез поступают в кровоток и взаимодействуют с клетками-мишенями; 6 - изменение концентрации метаболитов в клетках-мишенях по механизму отрицательной обратной связи подавляет синтез гормонов эндокринных желез и гипоталамуса; 7 - синтез и секреция тропных гормонов подавляется гормонами эндокринных желез; ⊕ - стимуляция синтеза и секреции гормонов; ⊝ - подавление синтеза и секреции гормонов (отрицательная обратная связь).

Рис. 2. Системы регуляции метаболизма. A - аутокринная - гормоны секретируются во внеклеточное пространство и связываются с мембранными рецепторами клетки, секретирующей гормон; B - паракринная - гормоны секретируются во внеклеточное пространство и связываются с мембранными рецепторами соседних клеток; C - эндокринная - гормоны секретируются железами в кровь, транспортируются по кровеносному руслу и связываются с рецепторами клеток-мишеней.

Гипоталамо – гипофизарная система.

Кортиколиберин (Гипоталамус)

Кортикотропин (Адренокортикотропин, АКТ) (Гипофиз)

Болезнь Аддисона (гипокортицизм) < Кортизол (Надпочечники) > Болезнь Иценко-Кушинга

Печень	Периферические ткани
1) Синтез ферментов Глюконеогенеза	Активация Распада белков до аминокислот
2) Синтез ферментов - аминотрансфераз	Ингибирование синтеза белков

Кортиколиберин - пептид состоит из 41 аминокислотного остатка, который имеет молекулярную массу 4758,14 дальтон. КРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза проопиомеланокортина и, как следствие, производимых из него гормонов передней доли гипофиза: адренокортикотропного гормона, β-эндорфина, липотропного гормона, меланоцитстимулирующего гормона.

Адренокортикотропный гормон, или АКТГ, кортикотропин, адренокортикотропин, кортикотропный гормон (лат. adrenalis-надпочечный, cortex-кора и tropos – направление) — тропный гормон, вырабатываемый базофильными клетками передней доли гипофиза. По химическому строению АКТГ является пептидным гормоном.

Молекула АКТГ состоит из 39 аминокислотных остатков. Характеристики АКТГ определяются различными участками его пептидной цепи: участок с 4 по 10 аминокислоту является актоном (пептидом, определящим функцию), с 15 по 21 (особенно с 15 по 18) аминокислоту — гаптоном (пептидом, определяющим специфичность связывания с рецептором). Участок с 1 по 3 и с 11 по 13, по-видимому, обуславливает меланоцитостимулирующую роль АКТГ, с 25 по 33 — иммуногенные свойства АКТГ данного вида животного (он более других участков различается у различных видов животных). Участок с 20 по 24 защищает АКТГ от действия экзопептидаз, играя роль стабилизатора. Такая множественность обладающих биологической активностью участков АКТГ обуславливает наличие нескольких биологических эффектов гормона и возможность связывания его с несколькими видами рецепторов.

Кортикотропин контролирует синтез и секрецию гормонов коры надпочечников. В основном кортикотропин влияет на синтез и секрецию глюкокортикоидов — кортизола, кортизона, кортикостерона. Попутно повышается синтез надпочечниками прогестерона, андрогенов и эстрогенов. Это может иметь как хронический, так и кратковременный характер.

Рис. 11-15. Пептидные гормоны, образующиеся из ПОМК. А - ПОМК состоит из 265 аминокислотных остатков (а.к.), включая N-концевой сигнальный пептид из 26 аминокислот; Б - после отщепления сигнального пептида полипептидная цепь расщепляется на 2 фрагмента: АКТГ (39 а.к.) и β-липотропин (42-134 а.к); В, Г, Д - при дальнейшем протеолизе происходит образование α- и β-МСГ и эндорфинов. КППДГ - кортикотропиноподобный гормон промежуточной доли гипофиза.

Кортикотропин (АКТГ) - пептидный гормон; состоит из 39 аминокислотных остатков; синтезируется в клетках передней доли гипофиза под влиянием кортиколиберина.

Кортикотропин секретируется в импульсивном режиме. Скорость секреции составляет 5-25 мкг/сут. При стрессе (травма, ожог, хирургическое вмешательство, интоксикация химическими веществами, кровотечение, боль, психическая травма) концентрация АКТГ в крови возрастает во много раз. У здоровых людей наименьший уровень АКТГ в крови отмечается в конце дня и непосредственно перед сном, наибольший - в 6-8 ч утра, в момент пробуждения. Т1/2 в крови составляет 15-25 мин.

Механизм действия АКТГ включает взаимодействие с рецептором плазматической мембраны клеток, активацию аденилатциклазы и фосфорилирование белков, участвующих в синтезе кортикостероидов (см. ниже подраздел III, Д). Эти эффекты усиливаются в присутствии ионов Са²⁺. В клетках коры надпочечников АКТГ стимулирует гидролиз эфиров холестерола, увеличивает поступление в клетки холестерола в составе ЛПНП; стимулирует превращение холестерола в прегненолон; индуцирует синтез митохондриальных и микросомальных ферментов, участвующих в синтезе кортикостероидов. Подробнее этапы синтеза кортикостероидов рассматриваются в подразделе III, Д.

Кортизо́л (17-гидрокортизон, соединение F) — является наиболее биологически активным глюкокортикоидным гормоном. Кортизол — гормон стероидной природы, то есть в своей структуре имеет стерановое ядро (циклопентанпергидрофенантреновое). Кортизол секретируется наружным слоем (корой) надпочечников под воздействием адренокортикотропного гормона (АКТГ). Секреция АКТГ, в свою очередь, стимулируется кортиколиберином — релизинг-фактором гипоталамуса. Кортизол является регулятором углеводного обмена организма, а также принимает участие в развитии стресс-реакций. Для кортизола характерен суточный ритм секреции: максимальная концентрация отмечается в утренние часы (6-8 часов утра), минимальная концентрация в вечерние часы (20-21 час).

Выделившийся в кровь кортизол достигает клеток-мишеней (в частности, клеток печени). Благодаря своей липофильной природе легко проникает через клеточную мембрану в цитоплазму, где связывается со специфическими рецепторами. Гормон-рецепторный комплекс является транскрипционным фактором, то есть активирует транскрипцию определенных участков ДНК. В результате синтез глюкозы в гепатоцитах усиливается, тогда как в мышцах снижается распад глюкозы. В клетках печени глюкоза запасается в виде гликогена.

Таким образом, эффект кортизола состоит в сохранении энергетических ресурсов организма. По принципу негативной обратной регуляции повышение уровня кортизола в крови снижает секрецию кортиколиберина (а значит, и АКТГ).

Болезнь Аддисона. Т.к. первичный гипокортикоизм проявляется как недостаточность продукции и секреции глюкокортикоидов корой надпочечников, увеличенное количество АКТГ будет секретироваться для того чтобы компенсировать недостачу глюкокортикоидов. Это приводит к сверхстимуляции секреции АКТГ и соответственно α-МСГ, что приводит к бронзовой окраске кожи и слизистых.

Таблица 2. Классификация гормонов по биологическим функциям

Регулируемые процессы	Гормоны
Обмен углеводов, липйдов, аминокислот	Инсулин, глюкагон, адреналин, кортизол, тироксин, соматотропин
Водно-солевой обмен	Альдостерон, антидиуретический гормон
Обмен кальция и фосфатов	Паратгормон, кальцитонин, кальцитриол
Репродуктивная функция	Эстрадиол, тестостерон, прогестерон, гонадотропные гормоны
Синтез и секреция гормонов эндокринных желёз	Тропные гормоны гипофиза, либерины и статины гипоталамуса
Изменение метаболизма в клетках, синтезирующих гормон	Эйкозаноиды, гистамин, секретин, гастрин, соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), цитокины

Гормоны

Эта удивительная управляющая система возникла в ходе эволюции, вероятно, чуть позже многоклеточности и одновременно с кровеносной системой. На самом деле даже одноклеточные существа небезразличны к химическим сигналам, приходящим извне, в том числе от других клеток. Но только у многоклеточных могла появиться изощрённая многоуровневая регуляция, известная под названием эндокринной системы.

Специальные клетки в железах и тканях вырабатывают гормоны (от греч. hormamo — приводить в движение, побуждать). Эти вещества выделяются во внеклеточное пространство, в кровь и лимфу, а с их токами попадают в „мишени“ — органы и клетки и производят нужные эффекты. Примечательно, что они работают в очень низких концентрациях — до 10–11 моль/л.

В настоящее время описано и выделено более полутора сотен гормонов из разных многоклеточных организмов.

По химическому строению их делят на три группы:

1. Белково-пептидные - это гормоны гипоталамуса и гипофиза, поджелудочной и паращитовидной желёз и гормон щитовидной железы кальцитонин. Некоторые гормоны, например фолликулостимулирующий и тиреотропный, представляют собой гликопротеиды — пептидные цепочки, „украшенные“ углеводами.

2. Производные аминокислот — это амины, которые синтезируются в мозговом слое надпочечников (адреналин и норадреналин) и в эпифизе (мелатонин), а также иодсодержащие гормоны щитовидной железы трииодтиронин и тироксин (тетраиодтиронин).

3. Cтероидные гормоны — (биосинтетический предшественник — холестерин) отличаются по количеству атомов углерода в молекуле: С₂₁ — гормоны коры надпочечников и прогестерон, С₁₉ — мужские половые гормоны (андрогены и тестостерон), С₁₈ — женские половые гормоны (эстрогены).

Гипоталамо-гипофизарный комплекс — центральная точка взаимодействий нервной и эндокринной систем. Гипоталамус — это центр регуляции вегетативных функций, и „колыбель эмоций“. В нём вырабатываются рилизинг-гормоны (от англ. release — высвобождать), они же либерины, стимулирующие выброс гипофизом гормонов, а также статины, тормозящие этот выброс.

Гипофиз — эндокринный орган, находящийся на внутренней поверхности мозга. Он вырабатывает тропные гормоны (греч. tropos — направление), которые называются так потому, что направляют работу других, периферических эндокринных желез — надпочечников, щитовидной и паращитовидной, поджелудочной, половых желёз. Причём эта схема насыщена обратными связями, например, женский гормон эстрадиол, попадая в гипофиз, регулирует секрецию тройных гормонов, управляющих его собственной секрецией. Поэтому количество гормона, во-первых, не бывает чрезмерным, а во-вторых, различные эндокринные процессы тонко согласуются между собой.

„Встроенные часы“ нашего организма — это эпифиз, шишковидная железа, вырабатывающая гормон мелатонин (производное аминокислоты триптофана). Перепады концентрации этого вещества создают у человека чувство времени, а от характера этих перепадов зависит, будет ли человек „совой“ или „жаворонком“. Концентрация очень многих гормонов также циклически изменяется в течение суток. Вот почему эндокринологи иногда требуют от пациентов собирать суточную мочу (сумма может оказаться более постоянной и характерной величиной, чем слагаемые), а иногда, если нужно оценить динамику, берут анализы каждый час.

Соматотропный гормон (СТГ) оказывает действие на весь организм — он стимулирует рост и соответственно регулирует обменные процессы. Опухоли гипофиза, вызывающие сверхпродукцию этого гормона, становятся причиной гигантизма у человека и животных. Если опухоль возникает не в детстве, а позднее, развивается акромегалия — неравномерное разрастание скелета, в основном за счёт хрящевых участков. Недостаточность СТГ, напротив, приводит к карликовости, или гипофизарному нанизму. К счастью, современная медицина это лечит. Если врач установит, что причина слишком медленного роста ребёнка (даже не обязательно карликовости, а просто отставания от сверстников) именно в низкой концентрации СТГ, и сочтёт нужным прописать уколы гормона, то рост нормализуется.

В гипофизе вырабатывается и пролактин, он же лактогенный и лютеотропный гормон (ЛТГ), отвечающий за лактацию в период кормления грудью. Кроме того, в гипофизе синтезируются липотропины — гормоны, стимулирующие вовлечение жира в энергетический обмен. Эти же гормоны являются предшественниками эндорфинов — „пептидов радости“. Меланоцит-стимулирующие гормоны гипофиза (МСГ) регулируют синтез пигментов в коже и вдобавок, судя по некоторым данным, имеют какое-то отношение к механизмам памяти. Ещё два важных гормона — вазопрессин и окситоцин; первый называют также антидиуретическим гормоном, он регулирует водно-солевой обмен и тонус артериола; окситоцин отвечает за сократительную активность матки у млекопитающих и вместе с пролактином — за молоко. Его используют для стимуляции родов.