Распад коалиции. Конец сёгуната Муромати
В апреле 1573 года Такэда Сингэн умер от болезни на полпути до столицы. Войска Такэды, потеряв лидера, сразу же повернули обратно в провинцию Каи. Нобунага нанёс свой первый удар по мятежному сёгуну, в августе того же года. Капитуляция Ёсиаки, изгнание его из Киото и пострижение в монахи ознаменовало конец сёгуната Муромати. Чтобы обозначить завершение эпохи, Нобунага обратился к императорским чиновникам с просьбой изменить девиз правления с «Гэнки» на «Тэнсё» («Небесная справедливость»). Эта просьба была удовлетворена.
В августе 1573 года Нобунага вторгся во владения рода Асакура, разгромив его войска в битве за замок Итидзиодани и вынудив Асакуру Ёсикагэ совершить сэппуку. Таким образом, род Асакура был истреблён. После этого Ода бросил все силы на устранение рода Адзаи, который был уничтожен с падением своей главной крепости Одани. По рассказам, Нобунага сделал из черепов Асакуры Ёсикагэ и Адзаи Нагамасы золотые чаши.
В ноябре 1573 года перепуганные действиями Оды старейшины клана Миёси убили своего сюзерена, собиравшегося выступить против Нобунаги, и тем самым положили конец существованию собственного рода. Таким образом, менее чем за год «антинобунагская коалиция» была разгромлена.
Штурм Нагасимы
С наступлением 1574 года монахи монастыря Исияма Хонган-дзи подняли восстание в завоёванной Нобунагой провинции Этидзэн. С другой стороны, новый глава рода Такэда, Такэда Кацуёри, собираясь реализовать планы покойного отца по захвату столицы, атаковал восточные владения Нобунаги. Между тем, в марте того же года Нобунага был назначен советником императора, что сильно подняло его авторитет в стране. С этих пор война против Нобунаги становилась войной против императорского дома. Авторитет императора среди самураев был достаточно большим, и всё меньше и меньше родов отваживались бороться с Одой.
В июле Нобунага повёл 30-тысячное войско на мятежную Нагасиму. Ода, планируя взять бунтовщиков измором, окружил силы повстанцев, прочно занявших островные укрепления. На протяжении месяца монахи отсиживались в крепости без подвоза провизии и отчаянно боролись против вражеских войск, убив двух братьев Нобунаги. Но с середины августа, когда пищи хватать перестало, силы повстанцев начали угасать.
К концу сентября большинство монахов решили сдаться, с условием, что им будет позволено отступить в монастырь Хонган-дзи в Осаке. Нобунага принял это предложение, однако как только бунтовщики открыли ворота своих укреплений, воины Оды бросились на них и перебили всех без исключения. У монахов осталось только два укрепления, которые отказались сдаваться. Их оцепили и сожгли вместе с защитниками, число которых составляло около 20 000 человек. Методы подавления восстания были жёсткими, но эффективными, отбивая у многих недовольных охоту поднимать бунт во внутренних владениях Оды.
В мае 1575 года 15-тысячное войско рода Такэда вторглось во владения Токугавы Иэясу. На помощь Токугаве прибыло 30-тысячное войско Нобунаги. Между войсками Такэды Кацуёри и армиями союзников состоялась битва при Нагасино. Элитная конница Такэды была наголову разбита аркебузирами Нобунаги и Токугавы. Это был первый бой в истории Японии, победа в котором была добыта благодаря огнестрельному оружию. Род Такэда, потеряв две трети войска и многих выдающихся генералов, больше не смог восстановить силы.
В августе, после битвы при Нагасино, Нобунага атаковал восставшую провинцию Этидзэн. Войска Оды уничтожили около 12-ти тысяч монахов-повстанцев, а ещё 40 тысяч захватили живыми и превратили в рабов, продав их японским и европейским работорговцам.