2.2 Общая клиническая фармакология контрацептивов для подростков

Таким образом, для пероральной контрацепции применяют сочетание эстрогенов и гестагенов или только гестагены.

Эстрогенный компонент комбинированных контрацептивов эти-нилэстрадиол — синтетический аналог эстрадиола, обладающий бо­лее выраженной эстрогенной активностью, чем эстрадиол; кроме того, наличие этинильной группы приводит к замедлению разруше­ния этинилэстрадиола ферментами¹.

В качестве гестагенного компонента в комбинированные препа­раты включают различные синтетические прогестины (норэтистерона ацетат, этинодиол, дезогестрел, гестринон, норгестимат, диеногест, гестоден, ципротерон, левоноргестрел), активность которых выше, чем у природного прогестерона. К наиболее активным и низкодозируемым синтетическим гестагенам в составе комбинированных кон­трацептивов относят гестоден.

Все гормональные контрацептивы могут быть подразделены на несколько видов: комбинированные эстроген-гестагенные препара­ты (монофазные, двухфазные, трёхфазные), гестагенные препараты (мини-пили, посткоитальные, пролонгированные препараты).

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Контрацептивное действие препаратов (особенно комбинации эстрогенов и прогестагенов) связано в первую очередь с угнетением высвобождения гонадолиберинов гипоталамуса, что приводит к уменьшению высвобождения ФСГ и ЛГ, торможению синтеза поло­вых гормонов в яичниках и предотвращению овуляции. Кроме то­го, препараты вызывают изменения физико-химических свойств шеечной слизи, повышая вязкость и уменьшая её количество, что на­рушает движение сперматозоидов. Под действием прогестинов на­рушаются функции жёлтого тела даже при овуляторных циклах, уменьшается толщина эндометрия, снижается его активность, что делает невозможным имплантацию бластоцисты¹.

Также под влиянием этих препаратов уменьшается кровопотеря и восстанавливается регулярный менструальный цикл. Дисменорея и предменструальный синдром возникают реже. Препараты уменьша­ют риск воспалительных заболеваний органов малого таза на 50%, так как прогестагеновый компонент затрудняет проникновение ин­фекции через шеечную слизь. В результате подавления овуляции сни­жается частота внематочной беременности. Выявлено снижение ча­стоты рака эндометрия яичников, образования функциональных овариальных кист и доброкачественных опухолей молочной железы.

Фармакокинетика

Синтетические гестагены хорошо всасываются в тонкой кишке. 19-Норстероиды в организме превращаются в норэтистерон. Лево­норгестрел, гестоден, диеногест и ципротерон не подвергаются био­трансформации при первичном прохождении через печень и актив­ны в неизменённом виде; они имеют 100% биодоступность, создают более стабильные концентрации в крови, что обеспечивает более высокую надёжность контрацептива и лучший контроль менструаль­ного цикла. Норгестимат и дезогестрел не обладают фармакологи­ческой активностью. В печени из дезогестрела образуется активный метаболит 3-кетодезогестрел, из норгестимата — левоноргестрел. Левоноргестрел обладает андрогенным эффектом в отличие от 19-норстероидов (дезогестрела, гестодена, норгестината). Т/2 синтети­ческих гестагенов не превышает 12 ч. За 7-дневный перерыв в при­ёме комбинированных контрацептивов синтетический гестаген полностью выводится из организма. Большинство синтетических ге­стагенов в организме подвергается гидроксилированию и выводится приблизительно в равных количествах почками и кишечником.

Показания к применению и режим дозирования

Основное показание — предохранение от нежелательной беремен­ности. Применение с лечебной целью — эндометриоз, остеопороз, гирсутизм, нарушение менструального цикла, дисфункциональные маточные кровотечения (недостаточность лютеиновой фазы), альго-дисменорея, предменструальный синдром, бесплодие («ребаунд-эффект»), угрожающий или привычный выкидыш на ранних сроках бе­ременности, эстрогензависимые рак молочной железы и эндометрия (предварительная терапия гестагенами улучшает исход лечения ан­тиэстрогенами).

Важнейшим условием надёжности комбинированых контрацепти­вов является соблюдение режима их приёма. Препараты выпускают в цикловых упаковках с календарной шкалой по 21 или 28 таблеток. Упаковки с 28 таблетками содержат 21 таблетку с гормонами и 7 таб­леток без гормонов («пустышки» или содержащие железо или вита­мины). Приём контрацептива начинают в первый день менструации и в течение 21 дня принимают по одной таблетке ежедневно, жела­тельно в одно и то же время, затем делают 7-дневньй перерыв (или принимают по одной таблетке, не содержащей гормоны). Во время этого перерыва развивается менструальноподобное кровотечение. После перерыва (независимо от того, закончилось кровотечение или нет) начинают приём контрацептива из новой упаковки по той же схеме. Контрацептивное действие развивается уже в первом цик­ле с первого дня приёма препарата. Во время 7-дневного перерыва, а также, если пропустить приём очередной таблетки , может проис­ходить рост первичного фолликула, и повышается содержание эн­догенного эстрадиола, однако после возобновления приёма препа­рата дальнейший рост фолликула блокируется, и он подвергается атрезии, а содержание эндогенных эстрогенов возвращается к базальному уровню¹.

Монофазные препараты имеют постоянное содержание эстрогенного и гестагенного компонентов, двухфазные — постоянное содер­жание эстрогена и изменяющееся содержание гестагенов; трёх­фазные препараты характеризуются непостоянным содержанием компонентов в зависимости от фазы менструального цикла. Препа­раты, содержащие только гестагены, менее эффективны, но их могут принимать женщины старшего репродуктивного возраста.

Посткоитальные контацептивы содержат большую дозу эстроге­нов и гестагенов, их принимают только для экстренной контрацеп­ции (не позднее 24-48 ч после полового акта).

Согласно рекомендациям ВОЗ, начинать приём комбинированно­го контрацептива (при отсутствии противопоказаний) следует с пре­парата, содержащего не более 35 мкг эстрогена и низкоандрогенный гестаген. Низкоандрогенные гестагены — гестоден (этинилэстради-ол + гестоден), дезогестрел (этинилэстрадиол + дезогестрел), норгестимат (этинилэстрадиол + норгестимат), а также левоноргестрел в дозе не более 150 мкг (этинилэстрадиол + левоноргестрел, содержится в препаратах микрогинон, триквилар, минизистон, ригевидон). Трёх­фазные препараты содержат очень низкую дозу левоноргестрела и наряду с монофазными могут быть препаратами первого назначения. Несмотря на то, что все перечисленные препараты удовлетворяют требованиям ВОЗ к контрацептиву первого выбора, они различают­ся по способности контролировать менструальный цикл, переноси­мости, частоте побочных эффектов, что следует учитывать при их назначении.

Противопоказания.

Абсолютные — индивидульная непереносимость, аллергические реакции, тромбоэмболические заболевания, гормональнозависимые опухоли, беременность, прогрессирующие заболевания печени, серповидноклеточная анемия, сосудистые заболевания головного моз­га, инфаркт миокарда, выраженная гиперлипидемия.

Относительные — заболевания жёлчного пузыря, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушение функций печени, эпилеп­сия, фибромиома матки, хронические заболевания почек.

Таблица 1. Взаимодействие лекарственных средств¹

ЛС	Совместно применяемое ЛС	Тип и уровень взаимодействия	Механизм взаимодействия	Результат взаимодействия
1	2	3	4	5
XV. Пероральные контрацеп­тивы	Карбамазепин, рифам­пицин, барбитураты, кетоконазол, флуконазол, кларитромицин, хинидин	Фармакокинетическое, метаболизм	Индукция микросомального окисления в печени за счёт активации CYP ЗА4	Снижение плазменной концентрации пероральных контрацептивов и их фармакологического эф­фекта
	Пенициллин, ампицил­лин, сульфаниламиды, тетрациклин, изониазид	Фармакокинетическое, всасывание	Подавление нормальной микрофлоры кишечника, благодаря которой проис­ходит энтерогепатическая рециркуляция этинилэстрадиола
	Кофеин, витамины, тран­квилизаторы, антидеп­рессанты, антидиабетические средства, глюкокортикоиды, антигипертензивные средства, антикоагулянты	Фармакодинамическое		Уменьшение эффективно­сти перечисленных ЛС