Вопрос 44 Официальные лекарственные средства как источник создания новых лекарственных препаратов.

Вопрос 45 Физиологические посредники как источник новых лекарственных средств. На примере создания антигистаминных препаратов.

Вопрос 46 Пролекарства. Защитные группы, применяемые в конструировании пролекарств.

Идеальный противоопухолевый препарат должен быть тканеспецифичным (для органов или тканей, пораженных раком), специфичным для клеток (для малегнизированных клеток) и не токсичным, но идеал обычно далек от действительности. Несмотря на усилия химиков по синтезу противоопухолевых препаратов, которые предназначаются для тканей и клеток с неконтролируемым ростом, все противораковые препараты (цитостатики) в настоящее время являются очень ядовитыми молекулами, предназначенными специально для быстрообновляющихся клеток (например, желудочно-кишечный тракт, костный мозг и др.), в связи с чем химиотерапия сопровождается такими токсическими осложнениями, как тошнота, рвота, потеря волос, подавление костного мозга, геморрагический цистит, поражение миокарда и хроническая усталость [1].

Побочное действие цитостатиков является серьезным ограничением в достижении максимального лечебного эффекта. Именно развивающиеся осложнения служат показанием для снижения дозы лекарств, прерывания и даже прекращения лечения. Поэтому предупреждение и уменьшение токсичности противоопухолевой химиотерапии — это реальный путь к повышению эффективности широко применяемых в клинике цитостатиков. Существует несколько путей снижения токсичности цитостатиков: - использование моноклональных антител поверхностных антигенов опухолевых клеток с ковалентно присоединенными цитостатиками или токсинами; - иммунолипосомы; - ADEPT — терапия, основанная на антитело-опосредованной терапии с использованием фермента и пролекарства; - иммунополимеры.

Как и все клетки, раковые клетки экспрессируют определенные белки на своей поверхности, которые могут действовать как антигены [2]. После парентерального введения антитела, специально предназначенные для этих поверхностных антигенов, целенаправленно прочно связывались бы с ними. Если бы антитело было также ковалентно связано с противоопухолевым препаратом или токсином (противоопухолевый иммуноконъюгат) это способствовало бы целенаправленной доставке химиотерапевтического агента непосредственно к месту действия. После связывания моноклонального антитела с антителом на поверхности мембраны и захватом раковой клеткой, внутренние механизмы высвобождают препарат или токсин от антитела-курьера, что дает возможность дальнейшего токсического воздействия этих агентов непосредственно на опухолевые клетки. Такой подход дает возможность более безопасной и селективной доставки токсичных препаратов конкретно в опухоль, что позволяет снизить дозы препаратов, а, следовательно, уменьшить побочное действие на нормальные клетки организма [1].

Вопрос 47 Способы повышения водорастворимости лекарственных веществ.

Выяснилось, что скорость всасывания и выведения лекарственных веществ также варьирует в течение суток. Так родилась хронофармакология – новое направление фармакологии, связывающее зависимость уровня физиологических функций от времени суток или других периодических колебаний состояния организма с эффективностью действия лекарственных средств. Основателем хронофармакологии является российский ученый профессор Р.М. Заславская. Она доказала, что прием лекарств должен происходить не по примитивной схеме “по 1 таблетке 3 раза в день”, а в те моменты, когда организм наиболее чувствителен к действию препарата. При этом дозы лекарств можно уменьшить в несколько раз, резко уменьшая риск побочных действий при более выраженной эффективности действия.

Хронофармакологический подход позволяет уменьшить суточную и курсовую дозы, повысить эффективность лечения и значительно снизить побочные реакции.

Лечение многих заболеваний должно строиться с учетом биологических ритмов. Когда препарат назначается на протяжении суток в разных дозах (в зависимости от фаз биоритмов), удается получить желаемый лечебный эффект практически без риска развития побочных эффектов. Эффективность рассчитанной по часам фармакотерапии особенно наглядна в таких областях как лечение астмы, повышенного артериального давления, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Медики считают, что любой из нас может измерить суточный профиль своего артериального давления. Для этого нужно внимательно, через каждый час или через два, измерять давление и записывать показания. Следует посвятить такому исследованию несколько дней. Именно так можно узнать, в какие часы давление поднимается максимально – это и есть индивидуальный пик гипертензии. Зная особенности своих биологических часов, свои “пики” и “спады” в болезни, можно уменьшить расходы на лекарства и сделать сами препараты более эффективными.

В идеале каждое лекарство должно иметь свое “расписание” в соответствии с биологическими ритмами человека, и в этом направлении ведутся исследования. Сейчас уже накоплены интересные с позиций хронофармакологии сведения. Вот, скажем, Аспирин. Его антиагрегационное действие общеизвестно, но известно и то, что он способен вызывать внутренние желудочные кровотечения. Этот риск уменьшается на 40%, если принимать аспирин во второй, а не в первой половине дня. Болеутоляющее средство Морфин более активен в середине дня или начале второй половины дня. При стенокардии нитроглицерин более эффективен утром, чем во второй половине дня. Наиболее выраженный мочегонный эффект Фуросемида наблюдается при приеме его в 10 ч, максимальное выведение с мочой калия – при приеме в 17 ч, натрия – в 13 ч. Гипогликемический эффект от введения инсулина больше всего выражен в 8-13 ч. Анализ суточного ритма содержания в организме гистамина – важнейшего медиатора аллергических реакций – показал, что наибольшая его концентрация отмечается в 21-24 ч. Этим объясняется повышенная частота аллергических проявлений именно в вечернее время. По этой же причине антигистаминные препараты рекомендуется принимать в вечерние часы.

Антигистаминные средства лучше принимать вечером, а мочегонные (в частности, фуросемид) – утром.

Назначение препаратов для лечения заболеваний пищеварительного тракта приурочивают к приемам пищи. Зарубежные фирмы уже выпускают лекарственные средства с пометкой на упаковке “до завтрака”, “до обеда”, “перед сном”. Они не только играют роль напоминания, но и позволяют дать разную дозировку действующего вещества для определенного отрезка времени.

Уже традиционным становится применение различных гормонов по схемам, учитывающим биоритмы пациента – гормональные препараты принимают в те часы, когда потребность организма в них максимальна. Помните пример с гормональной активностью надпочечников и зависящим от нее уровнем глюкокортикоидов в крови? Так вот, имитируя естественный ритм выделения этих гормонов, препараты кортикостероидов вводят в 7-8 ч. Если доза препарата велика, ее делят на два приема (большая часть в 7-8 ч, меньшая – в 12 ч) или на три приема (60% суточной дозы, например, преднизолона вводят в 7 ч, 30% – в 10 ч и 10% – в 13 ч). Контрацептивные препараты рекомендуют принимать в вечерние часы. Такая же ситуация складывается и в отношении многих других лекарств.

В результате хронобиологических исследований намечены практические рекомендации по лечению стоматологических заболеваний. Анализ суточных колебаний чувствительности зубов к болевым и холодовым раздражителям свидетельствует о целесообразности проведения любых стоматологических процедур в утреннее время.

По данным исследований, лучевая терапия опухолей полости рта, проведенная на пике температуры пораженной ткани, привела к двукратному увеличению выживаемости пациентов (оценка проводилась через 2 года после лечения) по сравнению с обычным методом, не учитывающим биоритмы опухолевой ткани. При запущенных неоперабельных опухолях яичников проведение химиотерапии с учетом времени суток способствовало повышению выживаемости больных (оценка через 5 лет) в 4 раза.

Наибольшего эффекта в понижении артериального давления у больных с гипертензией хвойные и солевые ванны достигают при назначении во второй половине дня – с 14 до 19 ч. Йодобромные ванны, назначенные пациентам с ишемической болезнью сердца, дают максимальный терапевтический эффект в 13-14 ч.

Кстати, влияние биоритмов распространяется не только на медикаментозную терапию. Если принимать пищу общей калорийностью 2000 ккал только по утрам, то наблюдается снижение массы тела. Если ту же пищу принимают в вечерние часы, масса тела увеличивается.

Так что в следующем столетии на рецептах врачи, наверное, будут писать не количество таблеток или капсул, которые следует принимать в течение дня, а точное время их приема.