Лекция №19. Лейкоз.
Лейкоз - системное заболевание крови, характеризующееся замещением нормального костномозгового кроветворения пролиферацией менее дифференцированных и функционально активных клеток - ранних предшественников клеток лейкоцитарного ряда. Лейкозы наблюдаются с частотой 4-5 случаев на 100000 детей Заболевание развивается, наиболее часто на 1 году, в первые 2-4 года, в 5-7 лет и пубертате. В последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости, сохраняется высокая летальность.
Этиология.
Причины возникновения лейкоза не изучены. В настоящее время подтверждена этиологическая роль ионизирующего излучения, химических экзогенных факторов, онкогенных вирусов и наследственной предрасположенности к возникновению лейкозов. Сформулированы основные положения мутационной теории и кленовая концепция.
Согласно теории Hubner (1970) клетки организма человека содержат генетический материал онкогенных вирусов. Онкогены расположены на участках повышенной ломкости хромосом. В норме вирусы находятся в неактивной форме, подавлены - клеточными репрессорами. Под влиянием канцерогенов ослабевает репрессия, повышается активность онкогенов - ростовых факторов клетки, что ведет к независимости клетки от других регуляторов, подавляющих лейкозогенную информацию. Клетка превращается в родоначальницу лейкемического клона. Активация онкогенов ведет к гипер-продукции онкогенов и пролиферации клеток мишеней.
Усиливается деятельность дополнительных трансформирующих генов, что определяет опухолевую прогрессию.
Онкоген соединяется с генами, которые отменяют апоптоз (про граммированное отмирание клеток) и лейкозная клетка становится «бессмертной».
Таким образом, в развитии заболевания имеет значение не само присутствие вируса, а состояние контролирующих систем, иммунитета. Одним из пусковых механизмов малигнизации является мутация, что характерно для семейных, наследственных вариантов. Наиболее часто выявляемая аномалия хромосом — анэуплоидия (изменение количества), в основном гиперплоидного характера. Возможна транслокация генетического материала с одной хромосомы на другую с образованием: «химерных» генов, определяющих развитие лейкоза и других злокачественных заболеваний. Доказано, что онкоген АМЛ 21 пары переносится на ген 12 хромосомы. Кодирующий фактор транскрипции ( считывающий генетическую информацию) ведет к синтезу онкопротеина и неограниченной пролиферации незрелых и зрелых Т и В клеток, костного мозга, пролиферация мутантов становится неограниченной.
При В- клеточном лейкозе протоонкоген хромосомы 8 связывается с генами тяжелых или легких цепей иммуноглобулинов хромосом 14, 2, 22, а белковый продукт таких химерных генов вызывает не лимитированную пролиферацию В-лимфоцитов. Наследственная: аномалия обмена триптофана -фактор особого риска возникновения .врожденного лейкоза. Риск возрастает при генетических дефектах. Например, при болезни Дауна, анемии Фан-кони, иммунодефицитах лейкоз развивается значительно чаще. Чем в популяции. В 1960 году Новелл и Хангерфорд (Филадельфия) обнаружили у больных хроническим миелолейкозом уменьшенную в 2 раза 1 пару хромосом. Она получила название филадельфийской (Ph), входит в состав 22 пары. Однако большинство исследователей считают ее не причиной, а следствием лейкоза.