17.18.19

17.Ампульное стекло.Выделка и отжиг ампул.Аппаратура.

Ампулы- тонкостенные контейнеры, которые после наполнения укупориваются запаиванием стекла. Для изготовления ампул используют следующие виды стекла:

-бесцветное- имеет высокое светопропускание в видимой части спектра

-цветное – получают добавлением небольшого количества оксидов металлов, выбранных согласно желаемым спектральным характеристикам.

-нейтральное – представляет собой боросиликатное стекло, содержащее определенное количество бора, алюминия оксида или щелочноземельных металлов.Обладает высокой гидролитической и термической устойчивостью.

-силикатное – на основе оксида кремния, содержащее оксиды щелочных металлов и оксиды щелочноземельных металлов. Характеризуется средней гидролитической устойчивостью.

В зависимости от гидролитической устойчивости контейнеры делятся на:

- контейнеры из стекла 1 класса- изготавливают из нейтрального стекла и имеют высокую гидролитическую устойчивость благодаря специальной обработки поверхности. Пригодны для всех видов Л.С., предназначенных для парентерального и непарентерального применения, для человеческой крови и ее компонентов.

-контейнеры из стекла 2 класса- изготавливают из силикатного стекла и имеют высокую гидролитическую устойчивость благодаря специальной обработки поверхности. Пригодны для хранения кислых и нейтральных водных растворов для парентерального применения.

-контейнеры из стекла 3 класса- из силикатного стекла и имеют среднюю гидролитическую устойчивость. Пригодны для хранения неводных растворов и порошков для парентерального применения, Л.С. для непарентерального применения.

-контейнеры из стекла 4 класса- из силикатного стекла и имеют низкую гидролитическую устойчивость. Для хранения твердых, некоторых жидких и мягких Л.С. для непарентерального применения.

Выделка ампул.

Ампулы изготавливают на стеклоформующих автоматах роторного типа при вертикальном положении трубок и непрерывном вращении ротора. Ампула формуется на специальном автомате «Амбег». Производительность автоматов колеблется в пределах 2000-5000 ампул в час. Наибольшее применение имеют шестнадцати и тридцатишпиндельные автоматы.

Принцип работы полуавтомата для выделки ампул.

Трубки загружаются в накопительные барабаны и последовательно проходят 6 позиций:

1.Трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона и с помощью ограничительного упора устанавливается их длина.

2.К трубке подходит оттяжная горелка с широким пламенем и разогревает ее участок, подлежащий растяжке.

3.После разогрева стекла нижний патрон опускается вниз и размягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы.

4 и 5.Далее отрезная горелка с острым пламенем отрезает уже готовую ампулу, одновременно формуя донышко последующей ампулы.

6.При дальнейшем вращении ротора раскрываются зажимы нижнего патрона и готовые ампулы сбрасываются в накопительный лоток. Трубка с запаянным донышком приближается к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется.

Отжиг ампул.

Ампулы подвергаются отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерности охлаждения ампул в процессе изготовления. Процесс отжига состоит из следующих стадий:

-нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла

-выдержки при этой температуре

-медленного охлаждения.

Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом. Печь состоит из трех камер:нагрева, выдержки и охлаждения ампул. В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560-580 С около 10 мин. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть подается противотоком воздух, прошедших вторую часть и имеющий температуру около 200 С.В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 минут. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60 С за 5 мин, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.Ампулы отжигают также в специальных печах с электронагревом.

18. Методы мойки ампул. Заполнение ампул с газовой защитой в атмосфере пара. Стерилизация ампульных растворов.

Различают наружную и внутреннюю мойку. Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в которой на свободновращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтровальная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета вращается, чем и достигается равномерная обмывка ампул.

Внутренняя мойка ампул осуществляется вакуумным, ультразвуковым, шприцевым, параконденсационным способами.

При вакуумном методе попеременно создается разрежение. Время мойки 3-4 мин, температура воды 50-60 С.Недостаток метода- плохо промывается дно ампул.

При параконденсационном методе попеременно подается пар и вода. Время мойки 1.5 мин., температура выше 94 С. Недостаток метода- плохо отмываются переходные зоны.

Обработка ампул с помощью ультразвука.Ультазвук позволяет отделить стеклянную пыль от стенок ампул.Кроме того, ультразвук обладает бактерицидным действием. При использовании ультразвука нельзя повышать температуру ( оптимальная 30-60 С). Недостаток- плохо отмываются дно и капилляр.

Существует два способа ампулирования растворов в инертной среде. Независимо от способа растворы готовят на воде, лишенной кислорода и насыщенной инертным газом.

Шприцевой метод.

С помощью шприцевых машин через иглу в ампулы подается инертный газ, затем обескислороженный раствор. Далее в ампулы, через вторые иглы вводится инертный газ, который вытесняет воздух их ампулы. После этого ампулы немедленно запаиваются.

Сущность вакуумного способа состоит в том, что кассету с ампулами помещают в вакуум-аппарат, где создается разряжение, которое снимается углекислотой. Затем в вакуум-аппарат подается обескислороженный раствор, создается разряжение при снятии которого углекислотой, ампулы наполняются раствором. Такой способ ампулирования позволяет к легко окисляющимся веществам даже не добавлять антиоксиданты и они остаются устойчивыми в течение 1 года.

Описано 4 способа стерилизации:

1)термическая стерилизация влажным жаром(паром) или сухим жаром. При стерилизации влажным жаром необходимо контролировать температуру и давление. Технологический процесс стерилизации сухим жаром должен предусматривать циркуляцию воздуха внутри стерилизационной камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания не стерильного воздуха.

2)химическая стерилизация. Для стерилизации газами используют окись этилена и другие фумиганты при оптимальной влажности и температуре в стерилизационной камере. Стерилизация контролируется биологическими индикаторами.

3)механическая- стерилизующая фильтрация. Стерилизующая фильтрация осуществляется через стерилизующие фильтры с номинальным размером пор 0.22 мкм или через какой-либо иной фильтр с аналогичной способностью к задерживанию микроорганизмов. Эти фильтры задерживают бактерии и плесневые грибы, но не все вирусы и микоплазмы.

4) радиационная. Используется для материалов и продукции, которые чувствительны к нагреванию. Контроль поглощенной дозы излучения осуществляется дозиметрами. Биологические индикаторы используются для дополнительного контроля. Цветовые индикаторы применяются для дифференциации облученной и необлученной продукции.

19.Приготовление растворов для ампулирования. Очистка инъекционных растворов. Оборудование. Фильтры, их типы, конструкция, принцип работы. Стабилизация инъекционных растворов. Консерванты.

Схема производства:

ВР1 подготовка помещений,оборудования и персонала.

ВР 1.1. подготовка помещений

ВР 1.2. подготовка оборудования

ВР 1.3.подготовка персонала

ВР 1.4. получение ампул, мойка и сушка.

ВР 1.5. получение воды для инъекций

ВР 1.6. подготовка фильтров

ТП 1 Приготовление раствора→потери

ТП 1.1. растворение действующих веществ

ТП 1.2. фильтрация раствора

ТП 2 ампулирование раствора→потери

ТП 2.1. наполнение ампул

ТП 2.2. запайка ампул

ТП 3 Стерилизация→потери

ТП 3.1. стерилизация

ТП 3.2. проверка герметичности

ТП 4 контроль качества→потери

ТП 5 этикетирование→потери

УМО→потери

Приготовленные растворы не должны содержать механических примесей.Источниками загрязнений могут быть как примеси в лекарственных веществах так и пыль, попадающая в раствор из окружающей среды. Очистка растворов от механических примесей проводится на фильтрах, конструкция которых бывает различна.

Фильтры подразделяются на поверхностные и глубинные.

1.Фильтры-грибки.Применяются для фильтрования небольших объемов жидкости. Они работают под вакуумом. Грибок представляет собой перфорированную воронку, на которую намотан фильтрующий материал.

2.Фильтр ХНИХФИ находит широкое применение при фильтровании инъекционных растворов. Они изготавливаются чаще всего из нержавеющей стали. Состоит из корпуса и перфорированной катушки, расположенной внутри корпуса. На перфорированную катушку наматывается фильтрующий материал. Фильтрация жидкости производится через фильтрующую перегородку и отверстия катушки- в приемник. Отличается высокой производительностью.

3.Керамические фильтры. Керамика- это материал, изготавливаемый специальной обработкой глиняного сырья, с различными композициями природных минералов, оксидов металлов.

4.Металлокерамические фильтры. Это фильтры , в которых фильтрующая перегородка сделана из металлокерамики. Они отличаются большой прочностью и простотой, экономичностью изготовления, сравнительно простой регенерацией. Металлокерамические фильтры задерживают частицы размером 15-20 мкм и более.

5.Металлические фильтры. Их изготавливают из нержавеющей стали или серебра с размером пор от 10 до 0.2мкм.

6.Мембранные фильтры.При фильтровании в некоторых случаях происходит одновременно и стерилизация. Получают из растворов или расплавов ВМС, удаляя растворитель испарением, или осаждая ВМС, или применяя комбинацию этих способов.Размер пор может быть различным- 5мкм, 1мкм, десятые доли микрометра. Растворы, предназначенные для мембранной стерилизации должны быть профильтрованы и содержать не более 0.1% твердых частиц размером не более 40мкм.

В настоящее время используются физические и химические методы стабилизации.

Химические методы основаны на добавлении химических веществ- стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов. Стабилизация гомогенных дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения действующих веществ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, которые активируют деструкцию действующего вещества.

Физические методы базируются на:

-защите действующих веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды

-применении действующих и вспомогательных веществ высокой степени очистки

-использовании современного технологического оснащения

-применении результатов научных исследований в технологии лекарственных форм

-применении неводных растворителей, обезвоживание Л.С,, ампулирование в токе инертных газов

Применение консервантов также способствует повышению стабильности многих Л.С. в ампулах. Среди консервантов используют спирт 95%, нипагин, нипазол,хлорбутанолгидрат, смесь спирта и глицерина.

Таким образом, стабильность Л.С.- это способность БАВ сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного НД.

4