18
.pdf
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
ЛЕКЦИЯ 18
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. СТАТИНЫ
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Аритмия сердца – патологическое состояние, при котором происходит нарушение равномерности чередования сокращений и расслаблений сердца.
Антиаритмические средства - группа ЛС,
используемых для лечения аритмий.
Этиотропные ААС; 
Истинные ААС (влияют на автоматизм и
проводимость сердца).
Нарушения ритма сердца:
нарушение автоматизма;
нарушение проводимости; 
нарушение возбудимости;
нарушение эффективнорго рефрактерного периода.
Автоматизм – способность клеток сердца (пейсмейкерные клетки) генерировать импульсы
самостоятельно, независимо от внешних воздействий.
Проводимость – способность миокарда проводить импульсы от одного участка к другому.
Возбудимость – способность переходить в состояние возбуждения под влиянием пришедшего импульса.
Рефрактерный период – период во время которого клетки миокарда не могут перейти в состояние
возбуждения (эффективный РП – ни при какой силе импульса).
КЛАССИФИКАЦИЯ Vaughan-Williams
Класс |
Название |
Примеры ЛС |
Ia |
Блокаторы Na+-каналов |
Хинидин |
|
(умеренная блокада) |
Прокаинамид |
Ib |
Блокаторы Na+-каналов |
Лидокаин |
|
(незначительная блокада, |
Дифенин |
|
активация K+-каналов) |
|
Ic |
Блокаторы Na+-каналов |
Морацизин |
|
(выраженная блокада) |
|
II |
Бета-адреноблокаторы |
Пропранолол и др. |
III |
Блокаторы K+-каналов |
Амиодарон |
IV |
Блокаторы Ca2+-каналов |
Верапамил |
|
|
Дилтиазем |
V |
Прочие |
Серд. гликозиды |
ЭРП
Na+ |
Cl- |
Ca2+ |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
K+
2011/2012
1
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА I КЛАССА |
|
R |
|
|
Хинидин |
||||
Хинидин |
|
|
Хинный алкалоид. |
OCH3 |
|
H H |
|
||
|
|
|
CH2 |
(8R, 9S)-6’- |
|||||
|
|
H |
N |
|
|||||
|
|
4 |
|
Диастереомер хинина |
|
|
метоксицинхонан-9-ол |
||
|
|
3 |
|
|
H |
|
H |
||
|
7 |
5 |
CH2 |
|
|
|
|||
|
|
|
OH |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
8 |
6 |
2 |
|
N |
|
|
Хинин - (8S, 9R)-изомер |
|
|
9 |
N |
|
S |
|
||||
5' |
4' |
1 |
|
Производное цинхонана |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
6' |
|
3' |
|
|
Блокатор Na+-каналов. Наиболее |
||||
7' |
N |
2' |
|
|
|||||
8' |
|
|
эффективен при предсердных формах |
||||||
1' |
|
|
|
||||||
1749 – установлено влияние хинина на сердце. |
аритмий. Не зарегистрирован в РБ. |
||||||||
|
|
|
|
|
|||||
1912 – изучение влияния производных хинина на |
|
|
|
|
|
||||
сердце (К.Ф. Венкебах). |
|
|
|
|
|
||||
1918 – открытие хинидина. |
|
|
|
|
|
||||
Прокаинамид
Биоизостер прокаина. Блокатор Na+-каналов. БД per os 85%. Наиболее эффективен при желудочковых формах аритмий.
|
O |
CH3 |
|
N |
N CH3 |
H2N |
H |
|
|
|
Образует активный метаболит, который выделяется в 2-3 раза медленнее, чем исходное ЛС:
|
|
O |
CH3 |
O |
|
N |
N CH3 |
H3C |
N |
H |
|
|
|
||
|
H |
|
|
10-ацилпроизводные фенотиазина |
|
|
|
||||
S |
|
O |
|
S |
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
N |
N |
O |
CH3 |
N |
N |
O |
CH3 |
O |
H |
|
|
O |
H |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
||
N |
O |
|
|
N |
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА III КЛАССА |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
|
|
|
|
|
|
|
S |
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
O |
|
Производное |
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
бензофурана. |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
CH3 |
Содержит 37% иода. |
|
|
|
N |
|
|
|
|
N O |
CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
I |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|
|||||||
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
N R |
|
|
S |
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Блокирует K+ (в меньшей степени Na+ и Ca2+- |
||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
R |
|
|
|
||||||||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
CF3 |
|
|
каналы мембран КМЦ), блокирует АР. БД 20%. |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Начало действия через 3-14 дней постоянного |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
приёма. Период полуэлиминации из крови 28- |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N(C2H5)2 |
|
|
30 дней. Применяют при мерцательной |
|||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
аритмии, желудочковых ТА, стенокардии. |
||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
2
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
ХИНИДИНА БИСУЛЬФАТ |
ПРОКАИНАМИДА ГИДРОХЛОРИД |
|||||
(QUINIDINE BISULPHATE) |
(PROCAINAMIDE HYDROCHLORIDE) |
|||||
|
H2C |
H |
|
O |
|
CH3 |
|
|
|
|
|||
|
HO |
N |
|
N |
N |
CH3 НОВОКАИНАМИД |
|
H |
H2N |
H |
H |
Cl |
|
|
|
|
|
|||
H3CO |
|
HSO4 |
|
|
|
|
|
4-амино-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида гидрохлорид |
|||||
|
|
|
||||
|
N |
|
|
|
|
|
((S)-(6-метокси-4-хинолинил)[(2R, 4S, 5R)-5-этенил-1- |
|
|
|
|
||
азабицикло[2.2.2]-2-октил]метанола гидросульфат |
Растворы для |
|
|
|||
Таблетки с ЗВ по 200 мг (КИНИДИН ДУРУЛЕС). |
|
|
||||
инъекций 10%. |
|
|
||||
|
|
|
|
|
||
МОРАЦИЗИНА ГИДРОХЛОРИД |
АМИОДАРОНА ГИДРОХЛОРИД |
(MORACIZINE HYDROCHLORIDE) |
(AMIODARON HYDROCHLORIDE) |
S |
|
|
O |
MORICIZINE |
|
|
I |
|
|
|
АМИОКОРДИН |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
HYDROCHLORIDE |
O |
|
O |
H |
|
АРИТМИЛ |
|||
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
|||||
N |
|
N |
O |
CH3 |
|
|
|
|
КОРДАРОН |
|||
|
|
H |
|
|
|
|
I |
|
N |
CH3 |
МИКАРДИН |
|
O |
Cl |
|
ЭТМОЗИН |
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
||||
|
H N |
O |
|
|
|
O |
CH3 |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
[10-[3-(4-морфолинил)-1-оксопропил]-10Н-2- |
|
(2-бутилбензофуранил-3)[4-[2- |
|
|
|
|||||||
фенотиазинил]карбаминовой кислоты этилового эфира |
|
(диэтиламино)этокси]-3,5- |
|
|
|
|
||||||
|
|
гидрохлорид |
|
|
дииодфенил]метанона гидрохлорид |
|
|
|
||||
Таблетки по 25 и 100 мг; раствор для |
|
Таблетки по 200 мг; растворы для инъекций 50 мг/мл. |
||||||||||
инъекций 2,5%. |
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
O |
O |
|
|
|
O |
|
|
|
|
|
|
+ H3C |
|
|
CH3 H3PO4 |
|
||
|
|
|
|
|
|
O |
|
O |
||||
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА |
|
O |
масляный ангидрид |
|
|
|||||||
|
бензофуран |
|
|
CH3 |
||||||||
|
|
|
O |
|
|
|||||||
|
4-метоксибензоилхлорид |
Cl |
O |
|
OCH3 |
|||||||
АНТИАРИТМИЧЕСКИХ |
|
N2H4 |
H3CO |
|
|
|
N HCl |
|||||
|
O |
|
|
SnCl4 |
|
|
|
|||||
|
|
СРЕДСТВ |
|
|
CH3 |
O |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
O |
OH |
|
|
I |
|
CH3 |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
KI |
|
O |
|
OH диэтиламиноэтилхлорид |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cl |
N(C2H5)2 |
|
|
|
|
|
|
O |
CH3 |
|
|
I |
|
Амиодарон |
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
2011/2012 |
|
|
|
|
|
|
|
3
Жерносек А.К.
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Идентификация
Хинидина |
Прокаинамида |
Амиодарона |
бисульфат |
гидрохлорид |
гидрохлорид |
|
ИК-спектрометрия |
|
|
УФ |
|
ТСХ |
|
|
Тест на |
Tпл = 166-170 |
|
кислотность |
|
|
|
ПАА |
|
Сульфаты |
Хлориды |
Хлориды |
Морацизина гидрохлорид (USP 30) 
ИК
УФ (8 мкг/мл, MeOH)
ТСХ
Фармацевтическая химия
Характеристика веществ
Хинидина |
|
Прокаинамида г/х |
Амиодарона г/хл |
|||||
бисульфат |
|
|
|
|
|
|
||
бесцветные кристаллы |
белый или слегка |
Б(ПБ) мелкокрист. |
||||||
без запаха или почти |
желтоватый КП, |
порошок |
||||||
без запаха |
|
гигроскопичен |
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
Хинидина |
|
Прокаинамида г/х |
Амиодарона |
|
||
|
|
бисульфат |
|
|
г/хл |
|
||
Вода |
|
Л |
|
|
ОЛ |
|
ОМ |
|
EtOH |
|
Л |
|
|
Л |
|
У |
|
MeOH |
|
|
|
|
|
|
Р |
|
Et2O |
|
ПрН |
|
|
|
|
|
|
CH2Cl2 |
|
|
|
|
|
|
Л |
|
Ацетон |
|
|
|
|
М |
|
|
|
Спектры поглощения в УФ-области
ЛС |
Среда |
Интервал, |
Максимумы, нм |
|
|
нм |
|
Прокаина |
0,1М |
220-350 |
273 |
г/х |
NaOH |
|
(УПП = 580-610) |
Чистота
|
Хинидина б/c |
Прокаинамида г/х |
Амиодарона |
|
|
|
г/х |
П и Ц. |
|
+ (W) |
+ (в MeOH) |
pH |
2,6-3,6 (W, 1%) |
5,3-6,3 (W, 10%) |
2,8-3,8 (W, 5%) |
СПр |
|
ТСХ |
ВЭЖХ |
|
от +246 до +248 (1М |
|
|
|
HCl; 2%) |
|
|
ТМ |
|
+ |
+ |
m |
W н.б. 5% |
+ |
+ |
CЗ |
+ |
+ |
+ |
ОКОР, МЧ |
|
+ |
+ |
+ more |
Другие хинные алк. |
Бактериальные |
Иодиды (СФМ по |
|
ВЭЖХ |
эндотоксины |
р-ции с KIO3 и |
|
Титруемые катионы |
|
HCl); |
|
|
|
(2-хлорэтил) |
|
|
|
ДЭА - ТСХ |
Количественное определение
ЛС |
Метод |
Хинидина б/с |
Ацидиметрия: основание хинидина |
|
экстрагируют хлороформом из |
|
щелочной среды, экстракт упар. |
|
досуха, сухой остаток р-ряют в безв. |
|
AcOH и титруют 0,1М HClO4 (инд. |
|
крист. фиолет.) 1:2. |
Прокаинамида |
Нитритометрия (в т.ч. в таблетках и |
г/х |
РДИ) |
Амиодарона г/х |
Алкалиметрия (EtOH; 0,1M NaOH; |
|
потенц.) |
|
Таблетки: ВЭЖХ (С18; MeCN, MeOH, |
|
ам.-ац. БР; 240 нм). |
Морацизин (USP) – ВЭЖХ.
2011/2012
4
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. СТАТИНЫ
Гиполипидемические средства – группа ЛС,
используемых для снижения концентрации некоторых фракций липидов в тканях и жидкостях организма.
Основные понятия |
H3C |
|
|
холестерин, |
|
CH3 |
CH3 |
триглицериды, H3C |
|
H3C |
|
ЛПОНП, |
|
|
|
ЛПНП, |
HO |
|
|
ЛПВП, |
|
|
|
|
|
|
|
индекс атерогенности. |
|
|
|
Статины – группа гиполипидемических средств, содержащих в молекуле остаток
3,5-дигидроксигептановой кислоты (или её лактона) и способные ингибировать фермент 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу).
HO 3 |
2 1 |
HO |
O |
4 |
COOH |
|
|
OH |
|
O |
|
|
|
||
|
5 |
|
|
R |
|
|
R |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Lipid modifying |
|
КЛАССИФИКАЦИЯ АТХ |
|
C10 |
|
||||||||
|
agents |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
С10AA |
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы («Статины») |
|
||||||||
|
С10АB |
Фибраты |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
С10AB01 Клофибрат |
|
|
|
||||||
|
С10AC |
Секвестранты желчных кислот |
|
||||||||
|
|
С10AС01 Холестирамин |
|
|
|
||||||
|
C10AD |
Никотиновая кислота и её производные |
|
||||||||
|
|
С10AD02 Никотиновая кислота |
|
||||||||
|
C10AX |
Другие гиполипидемические средства |
|
||||||||
|
|
С10AX06 Омега-3-триглицериды |
|
||||||||
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
|||
|
|
|
|
O |
|
|
O CH3 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
H3C CH3 |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
||||||
ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ
1968 – предположение, что микроорганизмы могут выделять
вещества, ингибирующие ГМГ-КоА-Р;
1973 – изучено более
6000 м/о. Выделен метаболит Penicillium citrinum ML-236B
Акира Эндо (Мевастатин).
р. 1933 г.
Японский биохимик
1979 – из Monascus ruber выделены монаколины J, K и L. Наиболее активным оказался монаколин K (ловастатин) – патент 02.79.
1978 (ноябрь) – из Aspergillus terreus выделено вещество, обладающее выраженным ингибирующим действием на ГМГ-КоА-Р.
1979 (февраль) – вещество получено в чистом виде и названо мевиколином
(патент 06.79)
1987 – Мевакор разрешён
Alfred W.Alberts FDA для применения в качестве ЛС
1997 – FDA одобрен аторвастатин
|
HO |
O |
|
HO |
COONa |
|
|
|
|
|
|
O |
|
O |
O |
|
OH |
H3C |
O |
|
H3C |
O |
|
CH3 |
H |
CH3 |
CH3 |
H |
CH3 |
|
|
||||
HO |
|
|
HO |
|
|
|
HO |
O |
|
HO |
O |
O |
|
O |
O |
|
O |
H3C |
O |
|
H3C |
O |
|
CH3 |
H |
CH3 |
H3C CH3 H |
CH3 |
|
|
|
|
|
||
H3C |
|
|
H3C |
|
|
2011/2012
5
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
|
HO |
COO |
|
|
HO |
COONa |
HO |
|
COO |
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
OH |
|
|
|
OH |
|
|
OH |
COO |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
F |
|
|
|
OH |
F |
|
CH3 |
|
F |
|
CH |
|
CH3 |
F |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
N |
|
|
|
3 |
|
|
CH3 Ca2+ |
|
|||
|
CH |
3 |
Ca2+ |
N |
CH3 |
N |
N |
|
Ca2+ |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
NH |
|
|
|
|
|
|
N |
||
|
|
|
|
|
|
|
N |
O |
|
||
|
|
O |
|
|
|
|
H3C |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
S |
O |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
2 |
|
|
|
H3C |
2 |
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
КЛАССИФИКАЦИЯ
|
СТАТИНЫ |
ПРИРОДНЫЕ |
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ |
СИНТЕТИЧЕСКИЕ
СТАТИНЫ
ПЕРВИЧНО АКТИВНЫЕ 
ПРОЛЕКАРСТВА
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ |
|
Биосинтез холестерина |
|
Ацетил-КоА |
Мевалоновая кислота |
|
Изопентенилдифосфат |
|
Сквален |
|
ХОЛЕСТЕРИН |
|
O |
|
|
H3C O |
||
H3C SCoA |
|
|
|
|
O |
|
HO |
|
+ CH3SCoA |
|
|
|
SCoA |
COOH |
|
|
|
|
||
H3C |
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
COOH |
||
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
SCoA |
|
|
|
|
OH |
HO |
COOH |
|
|
|
|
R |
H3C |
|
HO |
|
|
||
OH |
|
|
COOH |
|||
|
|
H3C |
|
|
||
|
H |
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
||
|
SCoA |
|
|
|
|
|
Взаимодействие с ферментом
3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза
(ГМГ-КоА-редуктаза, HMGCR) – фермент катализирующий реакцию синтеза мевалоновой кислоты, скорость лимитирующую стадию синтеза холестерина
Фермент находится в ЭПР и имеет 7 трансмембранных доменов.
2011/2012
6
Жерносек А.К. |
Фармацевтическая химия |
|
Lys692 |
Ser684 Asp690 |
Lys691 |
|
Asp767 |
|
|||||||||
|
(CH ) |
|
CH |
|
|
CH2 |
|
(CH ) |
|
|
|||||
|
|
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
Lys735 |
|
2 4 |
OH |
|
|
C |
|
|
|
2 4 |
H2C |
|
|
||
NH3 |
|
|
O |
|
O H N H |
|
|
||||||||
|
|
|
|
C |
O |
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
O |
|
||||||||
(CH ) |
i-d |
H-связь |
|
i-d |
|
|
i-d |
H i-i |
|
|
|||||
2 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H-связь |
|
O |
|
|
|
NH3 |
|
O |
|
|
O H |
|
|
O |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
HO |
C |
(CH2)2 |
Glu559 |
|||||||
i-i |
O C |
CH |
C |
|
CH |
|
|
C |
SCoA |
||||||
|
2 |
|
|
|
|
||||||||||
|
|
|
|
2 |
CH3 |
|
v-d-W |
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
H |
|
|
|
|||||
|
|
|
протонирование |
|
HO |
|
|
CH2 |
Tyr479 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
H2C |
|
N |
H |
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
His866 |
|
|
|
|
|
|||
|
Lys692 |
Ser684 |
|
Asp690 |
Lys691 |
|
Asp767 |
|
|
|
|
|
||||||
|
(CH ) |
CH2 |
|
CH2 |
|
(CH ) |
|
|
|
|
|
|
||||||
Lys735 |
2 4 |
OH |
O |
C |
|
|
|
2 4 |
H2C |
|
|
|
|
|
|
|||
|
NH3 |
|
|
O H N H |
O |
C |
O |
|
|
|
|
|
||||||
(CH ) |
i-d |
H-связь |
|
i-d |
|
|
i-d |
H i-i |
|
|
|
|
|
|
||||
2 4 |
|
|
|
|
|
|
|
|
H-связь |
|
O |
|
|
|
|
|
|
|
NH3 |
O |
|
|
O H |
|
HO |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
HO C |
(CH2)2 |
Glu559 |
|
||||||||||||
i-i |
O C |
CH |
C |
CH |
|
|
C |
|
|
|||||||||
2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
2 |
H |
|
|
H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Leu |
гидрофобное |
|
|
N |
|
|
F |
(CH |
) |
3 |
Arg |
590 |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
CH |
|
|
|
2 |
|
|||||
|
Val |
|
|
|
|
H C |
|
|
|
|
i-d |
NH |
|
|
|
|
||
|
Ala |
|
|
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
H2N C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
HN |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
|
NH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
OH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
H-связь |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
CH2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Ser565 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
HO |
O |
HO |
|
HO |
COOH |
|
O |
гидролиз |
COOH |
H3C |
|||
|
OH |
|||||
|
|
OH |
|
|||
|
|
|
|
H |
||
|
|
|
|
|
||
R |
|
|
|
|
SCoA |
|
|
R |
|
|
|
||
|
|
|
|
|
||
HO |
COOH |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
OH |
|
N |
|
N |
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
H |
|
H |
|
|
|
N |
|
|
|
|
ЦИКЛ |
|
|
N |
N |
|
|
|
|
|
|
ЛОВАСТАТИН |
МЕВАКОР |
|
(LOVASTATIN) |
||
КАРДИОСТАТИН |
||
|
|
|
HO |
O |
ЛОВАСТ |
|
O |
|
O |
ЛОВАСТЕРОЛ |
|
|
|
||
H3C |
|
O |
|
|
|
CH3 |
H |
CH3 |
|
|
|
|
H3C
(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-
пиран-2-ил]этил]-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафталин-1- ил (2S)-2-метилбутаноат
Таблетки по 10, 20 и 40 мг.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЗОКОР |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛИПИТОР |
|
СИМВАСТАТИН |
|
|
|
|
|
АТОРВАСТАТИН КАЛЬЦИЯ |
|
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
ЛИПРИМАР |
|||||||||||||||
|
(SIMVASTATIN) |
|
|
ВАЗИЛИП |
|
|
|
(ATORVASTATIN CALCIUM) |
|
|||||||||||||
|
|
|
ЗОВАСТИКОР* |
|
|
|
|
ТОРВАКАРД |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
HO |
|
O |
СИМВАЛИМИТ |
|
|
|
HO |
|
|
|
|
|
|
АЗТОР |
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ТОРВАКОЛ* |
|||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
COO |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СИМВАЛИП-ЛФ* |
|
|
|
|
|
|
|
АТОРВОКС ТРОВАН |
|||||
|
|
O |
|
|
O |
СИМВАСТЕРОЛ |
|
|
|
|
|
|
OH |
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АТОРИС |
ТУЛИП |
|||||||||||
H3C |
|
O |
|
|
|
|
СИМГАЛ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
АТОХОЛ |
ЛИПИМАКС |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||
|
|
|
|
|
|
F |
|
|
|
CH3 |
|
КОРАТ |
ЛИПОФОРД |
|||||||||
|
H3C |
CH3 H |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ЛИПРОМАК-ЛФ* |
||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||||||||||
|
CH3 |
|
|
|
|
|
N |
|
Ca2+ 3H O |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||||||
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
2 |
СИНАТОР |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
NH |
|
(3R,5R)-7-[2-(4-фторфенил)-3- |
|||||
(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н- |
|
|
|
|
|
O |
|
фенил-4-(фенилкарбамоил)-5- |
||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
(2-пропил)пиррол-1-ил]-3,5- |
||||||||||||||||
пиран-2-ил]этил]-3,7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафталин-1- |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2 дигидроксипропаноат кальция |
|||||||||||
ил-2,2-диметилбутаноат |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
Таблетки ПО по 10, 20 и 40 мг. |
|
|
|
Таблетки ПО по 5,10, 20 и 40 мг. |
|
|||||||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2011/2012
7
Жерносек А.К.
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА СТАТИНОВ
Фармацевтическая химия
|
|
|
|
HO |
|
O |
|
|
|
HO |
|
O |
трет- |
|
|
|
|
O |
|
|
O |
|
|
|
|
O |
|
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
бутилдиметил |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
силилхлорид |
||
H3C |
|
|
O |
|
|
|
|
OH |
|
|
H3C |
|
CH3 |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
H C |
Si |
Cl |
|||||
|
CH3 |
|
H |
|
|
LiOH |
|
|
H |
|
|
3 |
|
|
|
|
|
|
CH3 |
|
|
CH3 |
H3C |
|
CH3 |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
H3C |
|
|
|
|
|
H C |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ловастатин |
|
3 |
|
|
H3C H3C |
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||||||
H3C |
H3C |
Si |
O |
|
O |
|
|
|
H3C |
|
Si O |
|
O |
||
|
|
|
|
2,2- |
|
|
H3C H3C |
|
|
O |
|||||
H C |
|
CH3 |
O |
|
|
|
|
O |
|
|
|
||||
|
диметилбутирил |
|
|
|
|
|
|||||||||
3 |
CH3OH |
|
хлорид O |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
H3C |
|
O |
|
|
||||||||
|
|
|
|
H |
|
H3C |
|
Cl |
H3C |
CH3 |
H |
|
CH3 |
||
|
|
|
|
CH3 |
H3C |
CH3 |
|
|
|||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
|
|
[(C4H9)4N]F |
Симвастатин |
|
|
|
|
|
|
|
||||||
МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА СТАТИНОВ
ЛС |
Ловастатин |
Симвастатин |
Вн.вид |
Б(ПБ) КП |
Б(ПБ) КП |
Раствор. |
W – ПрН, EtOH – У, |
W – ПрН, EtOH – Л, |
|
ацетон - Р |
CH2Cl2 - ОЛ |
Идентиф. |
ИК |
ИК |
|
[ ] от +325 до +340 |
[ ] от +285 до +300 |
|
(MeCN) |
(MeCN) |
Чистота |
П, Ц (раствор в MeCN); |
П, Ц (раствор в MeCN); |
|
[ ]; СПр – ВЭЖХ; ТМ; m; |
[ ]; СПр – ВЭЖХ; ТМ; m; |
|
СЗ; ОКОР, МЧ |
СЗ; ОКОР, МЧ |
КО |
ВЭЖХ (С8; MeCN – 1% |
ВЭЖХ (С8; MeCN – 1% |
|
H3PO4 (градиент); 238 |
H3PO4 (градиент); 238 нм |
|
нм |
|
|
|
|
Аторвастатина в Ph.Eur, BP, USP, ГФ РБ др. нет!
2011/2012
8