19.Приготовление растворов для ампулирования. Очистка инъекционных растворов. Оборудование. Фильтры, их типы, конструкция, принцип работы. Стабилизация инъекционных растворов. Консерванты.

Схема производства:

ВР1 подготовка помещений,оборудования и персонала.

ВР 1.1. подготовка помещений

ВР 1.2. подготовка оборудования

ВР 1.3.подготовка персонала

ВР 1.4. получение ампул, мойка и сушка.

ВР 1.5. получение воды для инъекций

ВР 1.6. подготовка фильтров

ТП 1 Приготовление раствора→потери

ТП 1.1. растворение действующих веществ

ТП 1.2. фильтрация раствора

ТП 2 ампулирование раствора→потери

ТП 2.1. наполнение ампул

ТП 2.2. запайка ампул

ТП 3 Стерилизация→потери

ТП 3.1. стерилизация

ТП 3.2. проверка герметичности

ТП 4 контроль качества→потери

ТП 5 этикетирование→потери

УМО→потери

Приготовленные растворы не должны содержать механических примесей.Источниками загрязнений могут быть как примеси в лекарственных веществах так и пыль, попадающая в раствор из окружающей среды. Очистка растворов от механических примесей проводится на фильтрах, конструкция которых бывает различна.

Фильтры подразделяются на поверхностные и глубинные.

1.Фильтры-грибки.Применяются для фильтрования небольших объемов жидкости. Они работают под вакуумом. Грибок представляет собой перфорированную воронку, на которую намотан фильтрующий материал.

2.Фильтр ХНИХФИ находит широкое применение при фильтровании инъекционных растворов. Они изготавливаются чаще всего из нержавеющей стали. Состоит из корпуса и перфорированной катушки, расположенной внутри корпуса. На перфорированную катушку наматывается фильтрующий материал. Фильтрация жидкости производится через фильтрующую перегородку и отверстия катушки- в приемник. Отличается высокой производительностью.

3.Керамические фильтры. Керамика- это материал, изготавливаемый специальной обработкой глиняного сырья, с различными композициями природных минералов, оксидов металлов.

4.Металлокерамические фильтры. Это фильтры , в которых фильтрующая перегородка сделана из металлокерамики. Они отличаются большой прочностью и простотой, экономичностью изготовления, сравнительно простой регенерацией. Металлокерамические фильтры задерживают частицы размером 15-20 мкм и более.

5.Металлические фильтры. Их изготавливают из нержавеющей стали или серебра с размером пор от 10 до 0.2мкм.

6.Мембранные фильтры.При фильтровании в некоторых случаях происходит одновременно и стерилизация. Получают из растворов или расплавов ВМС, удаляя растворитель испарением, или осаждая ВМС, или применяя комбинацию этих способов.Размер пор может быть различным- 5мкм, 1мкм, десятые доли микрометра. Растворы, предназначенные для мембранной стерилизации должны быть профильтрованы и содержать не более 0.1% твердых частиц размером не более 40мкм.

В настоящее время используются физические и химические методы стабилизации.

Химические методы основаны на добавлении химических веществ- стабилизаторов, антиоксидантов и консервантов. Стабилизация гомогенных дисперсных систем основана на подавлении процесса разложения действующих веществ за счет связывания или нейтрализации тех химических соединений, которые активируют деструкцию действующего вещества.

Физические методы базируются на:

-защите действующих веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды

-применении действующих и вспомогательных веществ высокой степени очистки

-использовании современного технологического оснащения

-применении результатов научных исследований в технологии лекарственных форм

-применении неводных растворителей, обезвоживание Л.С,, ампулирование в токе инертных газов

Применение консервантов также способствует повышению стабильности многих Л.С. в ампулах. Среди консервантов используют спирт 95%, нипагин, нипазол,хлорбутанолгидрат, смесь спирта и глицерина.

Таким образом, стабильность Л.С.- это способность БАВ сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность в течение определенного срока хранения, предусмотренного НД.

20)Пр-во эмулсий и суспензий для для инъккций. Технологические схемы производства.характеристика оборудования ,стандартизация.

Суспензии для инъекций готовятся в асептических условиях путём диспергирования стерильных лекарственных средств в стерильной дисперсионной среде. Размер частиц дисперсионной среды должен быть 1-3 мкм. Для улучшения кач-ва получаемой суспензии используют ультрозвуковое диспергирование. Во-первых это способствует дополнительному измельчению действующего в-ва в растворителе, во-вторых придает лекарственной форме стерильность. Для улутьшения стабильности в технологии суспензий используют стабилизаторы, консерванты, сорастворители.

Эмульсии для инъекций состоят из двух несмешивающихся жидкостей. В состав эмулсий для парентерального питания входит: фракционированное и спец. очищенное растительное масло (соевое, растительное, оливковое)-20%, фракционированные фосфалипиды (соевые, яичные)-1-2%, углеводная добавка для обеспечения изотоничности ( глицерин, сорбит) и вода для инъекций. В эмульсии также входят токоферолы и метионин для достижения антиокседантного эффекта и улучшении утилизации жира. Дисперсионная фазы-1-3 мкм. В производстве используется ультрозвуковое диспергирование. Для стерилизации используют ультрафильтрацию с помощью мембранных фильтров. Также для стабилизации жировых эмульсий в их состав вводят ПАВ , образующее вокруг жировых микрокапель молекулярные слои, ориентированные гидрофобными радикалами к жиру,а гидрофильными к воде. Также часто в кач-ве эмульгаторов применяются фосфалипиды, выделенные из яичного желтка, мозга крупного рогатого скота. Обязательным для пригодности использования эмульсий для парент. пит. явл:визуал. исслед. ЛС, проверка стабильности эмул. методом центрефугирования, измер. Диаметра микрочастиц масла в эмульсии под эмирсион. Микроскопом, определ.рH эмульсии, контроль стерильности, испытание на общую токсичность, пирогенность. Пример эмульсий для парент питания: Интралипид-Швеция, Вентолин-Япония.

Также в пр-ве эмул. И сусп. используется механическое перемешивание различными видами мешалок (пропеллерные, турбинные , РПА-ротарно-пульсирующий аппарат).

Оборудование:пропеллерные и турбинные мешалки.ПРОПЕЛЛЕРНЫЕ мешалки создают круговое и осевое движение жидкости со скоростью около 1500об/мин и применяются для маловязких систем. В процессе перемешивания часто используют вакуум для удаления пузырьков воздуха, которые понижают устойчивость системы.Турбинные мешалки создают турбулентное движение жидкости и получаются более мелко диспергированные и стойкие суспензии и эмульсии. РПА- в процессе их работы развивается интенсивное механическое воздействие на частицы дис. Фазы, вызывающие турбулизацию и пульсацию смеси. С помощью РПА можно совмещать оперпции диспергирования порошкообразных в-в и эмульгивование смесей.Ультрозвуковое диспергирование:ультрозвукавая волна создают избыточное давление,оно накладывается на постоянное гидростатическое и суммарно составляет множество атмосфер.Образуется ударная волна высокой интенсивности , которая приводит к механическому разрушению ТВ. Частиц и вырывает с поверхности раздела фаз небольшие объёмы жидкости, распадающиеся на мелкие капельки и снова входящие в неё-самое эффективное.

Стандартизация: проверка стабильности эмул. и сусп. методом центрефугирования, определ.рH среды, контроль стерильности, пирогенности,контроль по содер. ДВ, степень дисперсности частиц тв. фазы суспензий и капель эмульсий,скорость оседания частиц дисп. Фазы суспензий, контроль термостабильности и морозостойкости эмульсий: при выдерживании пробы эмульсии (30,0) в термостате при 45 градусах в теч. 8 ч отделяющийся масл. Слой не должен превышать 25% общей высоты эмульсии.При охлож.-20 в теч. 10ч после оттаивания при комн. Темпер. Не должно быть расслаивания.

Технол. Схема:ВР-1.Подготовка помещ.,ВР1.1:подгот.помещ

Оборуд.,контейн., ВР1.2:Подгот. Обор.

Персонала, ВР1.3 :Подг. Персонала

ВР1.4:Подг. Контейнера

ВР1.5: Подг.воды для инъек.

ВР1.6 Подг. Фильтров(для эмулсий)

ТП-1 Приготовлен. ТП1.1:Раствор.ЛВ(сусп) Смешив

Эмулсий(суспен) жидкостей(эмул.)-потери

ТП1.2 Фильтрация(только эмулс)

ТП2:Ампулир. Р-ра-потери

ТП2.1:Наполнение ампул

ТП 2.2Запайка ампул

ТП3 Стерилизация-потери

ТП3.1 Проверка герметичности

ТП4 Контроль кач-ва-потери

ТП5: Этикетирование

УМО-на склад

21)Растворители для инъекц. форм. Вода для инъекций её получение, колонные термокомпрессионные дистилляторы, Неводные растворители и сорастворители использов. для получ инъекц. растворов. Растворители для инъекционных растворов делятся на водные,неводные и смешанные. В кач-ве вод. Растворителя применяется вода для инъекций-это такая очищенная вода кот не содержит пирогенных в-в.Хранится она не более 24 ч в асептических условиях. Вода очищенная должна иметь рН от 5,0 до 7,0, не содержать хлоридов, сульфатов, нитратов, восстанавливающих веществ, кальция, диоксид углерода, тяжелых металлов, нормируется содержание аммиака. В 1 мл воды очищенной не должно быть более 100 микроорганизмов.

К колонным многокамерным аппаратам относятся прежде всего многоступенчатые аппараты. Установки подобного типа для получения очищенной воды бывают различной конструкции. Чаще всего применяются трехступенчатые колонные аппараты с тремя корпусами (испарителями), расположенными вертикально или горизонтально. Особенность колонных аппаратов в том, что только первый испаритель нагревается паром, вторичный пар из первого корпуса поступает во второй в качестве греющего, где конденсируется и получается дистиллированная вода. Из второго корпуса вторичный пар поступает в третий —- в качестве греющего, где также конденсируется. Таким образом, дистиллированную воду получают из 2-го и 3-го корпусов. Производительность такой установки до 10 т/ч дистиллята. Качество получаемого дистиллята хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового пространства и предусмотрено удаление капельной фазы из пара с помощью сепараторов. Термокомпрессионный аквадистилятор- питание аппарата осуществляется водой деминерализованной,кот подается в регулятор давления и затем поступает в нижнюю часть конденсатора-холодильника, заполняет его межтрубное пространство , направляется в камеру предварительного нагрева ,а из неё-в трубку испарителя. Здесь предварительна нагретая вода доводится до кипения и образующийся пар откачивается из паравого пространства компрессором.В камере испарения создаётся разрежение и закипание воды в трубах при температуре 96 градусах. Вторичный пар в компрессоре сжимается его темпер. Повышается до 103-120 градус,затем образуется конденсат,охлаждается и собирается в сборнике дистиллята.Качество воды очень высокое т. к. капельная фаза испаряется на стенках трубок.

К неводным растворителям относятся растительные масла.Их применяют в том случае ,когда ЛВ не растворимо в воде или когда хотят продлить действие ЛВ. Из раст. жиров могут применяться только те,кот. Нейтральные.В противном случае инъекции масляного р-ра явл. Болезненными.кроме того раст. масла должны быть моло вязкими,чтобы легко проходить через узкий канал глы.Они должны быть полностью очищены от балластных в-в,в частности, от белковыз в-в,мин. Примесей и получаются только холодным прессованием.Масла для инъекций должны быть высшего кач-ва,хорошо обезвожины и выморожены для частичного освобождения от стеариновой фракции.В кач-ве растит. Масел для пригот. Инъекц. р-ов используются персиковое,оливковое и миндальное масло.Кроме них могут испол. Абрикосовое,сливочное,масло земляного ореха-если они удовлетворяют выше перечисл. требования. Испол. Предварительно простерилизованные масла. Стерелиз. В сушильном шкафу при темп. 160-170 градусов-1ч или в автоклаве при 120 градусах-2 часа. Этиловый спирт-как самостоят. Растворитель не используется. Применяют в с-си с водой только для внутривенных инъекций.Спирт должен быть хорошо ректифицирован, очищен от альдегидов и кетонов, т. е. от сивушных масел. Могут применяться смешанные растворители при сочетании воды для инъекций и различ. масел.

Сорастварители-в-ва кот. Увеличивают растворимость некоторых в-в.К ним относятся этиловый, фенилэтиловый, бензиловый спирт,пропиленгликоль этилолеат и др.Эти в-ва менее вязкие.Напр. этилолеат имеет большую растворяющую способность и пост. Хим. С-в. Менее вязок и быстрее всасывается. Стерелизуют-1ч при 150 градусах.

22)Контроль чистоты ампульного р-ра. Возможности объективного автоматического контроля. Проверка чистоты ампульного р-ра проводится на отсутствие мех. Загрязнений осуществляется невооружённым глазом в затемнённом помещении на белом или черном фоне,освещенных электрической лампочкой на 60 ватт.Расстояние глаз контролера до да ампул 25см,напровление оптической оси просмотра относительно ист. света 900.Контролёр должен иметь зрение единицу, возможна компенсация зрения за счёт очков.Техника контроля: контролёр просматривает ампулу на а белом и черном фоне вверх и вниз донышком,не должно быть не каких мех включений.Созданы приборы для контроля чистоты ампул и жидкости в потоке.Содержимое ампул или же струя р-ра освещается ист. света.Освещённый объём рассматривается под углом 900при помощи объектива и фотоумножителя. Т. к. светорассеивание чистым растворам ничтожно,то он воспринимается как чёрный фон. Если же в эту зону попадает частица загрязнения,то она из-за отражения дает светавую вспышку, кот. восприним. фотоумножителем и преобразуется в электрич. сигнал,затем анализируется и срабатывает бракирующий мех-зм.

Американская фирма «Лаксо» выпускает автоматическую с-му для контроля кач-ва содержимого ампул –«Оптический глаз». ОНА контролирует посторонние частицы,опалесценцию р-ра и отличает царапины на стенках ампулы.Принцип работы системы заключ. В том ,что зажатая в патроне ампула или флакон раскручивается и внезапно останавливается,освещаясь при этом лучом света-с-ма делает несколько снимков, кот. Сравниваются с эталонными. Производительность 1800-4500 ампул в час. Отбракованные ампулы удаляются автоматически. Также имеются приборы для определения загрязнений в потоках жидкостей работающих по принципу ультразвукавого обнаружения частиц и лазерных приборов. Приборы определяют от 100 до 30000 частиц размером 0,7 мкм и более. Импульс достигает частицы, отражается и фиксируется датчиком-это приборы автоматического объективного контроля.

23.Проблемы комплексной механизации и автоматизации ампульного производства.

Проблемы предотвращения микробной контаминации лекарственных средств или механическими частицами(например,при производстве ампул из стеклянных трубок недостатком является разрежение внутри двойной ампулы,при резке которых стеклянная пыль засыпается в ампулу,что дополнительно загрязняет её внутреннюю поверхность.)

При выделке ампул непосредственно из стеклянной массы важной проблемой является проблема подбора материала,способного заменить хрупкое стекло.в настоящее время возрастает доля емкостей ,изготовленных экструзией и выдуванием в соответствующие формы из полиэтилена низкого,среднего и высокого давления,из полипропилена, поливинилхлорида и др полимерных материалов.

24.Маслянные растворы для инъекций камфоры,синтетических половых гормонов и их аналогов.

Solutio Camphorae oleosa 20% pro injectionibus:

Состав: камфора 200,0г

Масло персиковое до 1л

Масло подогревается и перемешивается в реакторе при темп 120С-2ч.При этом влага,содержащаяся в масле испаряется и посредством вакуума удаляется.Затем масло охлаждают до 60-70С. И внем растворяют камфору.Раствор фильтруют через фарфоровый нутч-фильтр. Разливают в ампулы по 1 мл шприцевым методом. Стерилизуют текучем паром при 120С -2 часа.

Аналогично готовятся и другие масляные растворы.

Solutio Testosteroni propionatis oleosa 1%aut 5% pro injectionibus, Solutio Desoxycorticos-teroni acetatis propionatis oleosa 0,5% pro injectionibus, Solutio Diaethylstiboestroli propionatis oleosa 3% pro injectionibus, Solutio Progesteroni oleosa 1%aut 2,5% pro injectionibus, Solutio Synoestroli oleosa 2% pro injectionibus,

25. Инфузионные растворы ,их хар-ка и классификация.Требования,предъявляемые к инфузионным растворам.

Инфузионные растворы делятся на 6 групп:

1. Классификация по виду лекарственной формы:

растворы для внутривенных инфузий; эмульсии; концентраты для внутривенных инфузий; порошки и лиофилизированные лекарственные формы для внутривенных инфузий; инфузионные лекарственные препараты, приготовленные методом замораживания.

. КЛАССИФИКАЦИЯ ПЛАЗМОЗАМЕНЯЮЩИХ РАСТВОРОВ

Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного равновесия(Осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании, вызванном диареей, отеках мозга, токсикозах (раствор натрия хлорида-0,9%,0,3-0,6%р-р калия хлорида, раствор Рингера, раствор Рингера-Локка, дисоль, хлосоль, квартасоль).

Гемодинамические(противошоковые)- Предназначены для лечения шока различного происхождения и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе микроциркуляции.Содержат декстрин или желатин.Он длительно удерживается в кровяном русле,тем самым удерживая кровяное давление(полиглюкин(6% р-р декстрана в изотоническом р-ре натрия хлорида, реополиглюкин(10% р-р частично гидролизованного декстрина в физиологическом р-ре натрия хлорида), Желатиноль-8% раствор частично гидролизованного желатина в изотоническом р-ре натрия хлорида.

Дезинтоксикационные Способствуют выведению токсинов при интоксикациях различной этиологии(гемодез(6%р-р низкомолекулярного НВП на Рингеровском р-ре, полидез)

Препараты для парентерального питания Служат для обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки питательных веществ к органам и тканям (гидролизин, полиамин, аминокровин, фибриносол).

Кровезаменители с функцией переноса кислорода-восстанавливают дыхательную функцию крови

Комплексные растворы-обладают широким диапазоном действия,могут комбинировать несколько вышеперечисленных групп(реоглюман)