Глава 3 / местные и общие реакции организма на повреждение

81

6 Закач № 532

род и перекись водорода. Судьба последней мо­жет быть разной (рис. 10).

В норме фагоциты используют перекись во­дорода для синтеза гипохлорита, выделяя спе­циальный фермент - миелопероксидазу (МП). Миелопероксидаза катализирует реакцию

миелопероксидаза Н₂О₂ + С1 -» Н₂О + СЮ (гипохлорит)

Гипохлорит разрушает стенку бактериальной клетки и тем самым убивает бактерии. Перекись водорода диффундирует в клетки, но там разру­шается в результате активности ферментов ка-талазы и глутатионпероксидазы (GSH-перокси-дазы), которые катализируют соответственно такие реакции:

каталаза

2Н₂О

О₂

2Н₂О₂

глутатионпероксидаза Н₂О₂ + 2GSH -* GSSG + 2Н₂О

В присутствии ионов двухвалентного железа перекись водорода разлагается с образованием гидроксильного радикала (НО'):

Н„О„ + Fe²⁺ -> Fe³⁺ + НО + НО

Эта реакция (известная как реакция Фентон) приводит к тяжелым последствиям для окружа­ющих клеток. Радикал гидроксила чрезвычай­но активен химически и разрушает почти лю­бую встретившуюся ему молекулу. Действуя на SH-группы, гистидиновые и другие аминокис­лотные остатки белков, НО' вызывает денатура­цию последних и инактивирует ферменты. В нуклеиновых кислотах НО' разрушает углевод­ные мостики между нуклеотидами и таким об-

разом разрывает цепи ДНК и РНК, в результате чего происходят мутации и гибель клеток. Вне­дряясь в липидный слой клеточных мембран, гидроксильный радикал запускает (иницииру­ет) реакции цепного окисления липидов, что при­водит к повреждению мембран, нарушению их функций и гибели клеток.

Гидроксильный радикал образуется не толь­ко в реакции Фентон, но и при взаимодействии ионов железа (Fe²⁺) с гипохлоритом (реакция Осипова):

СЮ + Fe²⁺ + Н⁺ -» Fe³⁺ + С1 + НО

Супероксидный радикал ( 00 )и продукты его метаболизма (Н₂О₂, НО', СЮ) называют актив­ными формами кислорода.

Окись азота. К числу радикалов, синтезиру­емых клетками, относится монооксид азота N0, называемый также нитроксидом. Нитроксид об­разуется клетками стенок кровеносных сосудов (эндотелия); эта реакция катализируется гемсо-держащим ферментом N0 -синтазой. 'NO играет ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и кровяного давления: его недостаток приводит к гипертензии, избыток - к гипотензии. Наруше­ние метаболизма фактора расслабления вызыва­ет заболевания, связанные с изменением кровя­ного давления.

'NO выделяется также клетками-фагоцитами и вместе с супероксид-радикалами используется для борьбы с микробами (преимущественно гриб­ковой природы). Полагают, что цитотоксическое действие 'N0 обусловлено его реакцией с супер­оксидом

N = О + 00 + Н⁺ -> 0N00H (пероксинит-рит)

убихинона (QH , гидрохинон-форма):

Пероксинитрит, образующийся в этой реак­ции, может разлагаться с образованием ОН:

O = N-O-OH->O = N-O + ОН (ради­кал гидроксила)

Образование пероксинитрита и радикала гид­роксила приводит к повреждению клеток. По-видимому, одна из функций супероксиддисму-тазы состоит в предотвращении образования пе­роксинитрита за счет удаления супероксида из зоны образования окиси азота.

Радикал коэнзима Q. Биологическое окисле­ние субстратов клеточного дыхания, таких как глюкоза, пировиноградная и янтарная кислоты и другие, осуществляется, как известно, в два этапа. На первом этапе в цикле трикарбоновых кислот происходит последовательный отрыв ато­мов водорода от субстрата и образование восста­новленных форм пиридиннуклеотидов НАДН и НАДФН. На втором этапе электроны от НАДН и НАДФН переносятся по так называемой ды­хательной цепи на кислород. В состав дыхатель­ной цепи входят флавопротеиды, комплексы негемового железа, убихинон и гемопротеиды (цитохромы a, b и с и цитохромоксидаза). Схе­ма дыхательной цепи дана на рис. 11.

сн₃

Важным звеном цепи переноса электронов служит убихинон (коэнзим Q) :

(СН₂-СН=С=СН₂)„Н

Н₃С-О

н,с-о

радикал которого (семихинон, QH на рис. 11) образуется либо при одноэлектронном окислении

гидрохинон катион-радикал нейтральный

гидрохинона радикал (семихинон)

либо при одноэлектронном восстановлении уби­хинона (Q на рис. 11):

О		О О
хинон	анион-радикал	нейтральный
	хинона	радикал (семихинон)

В норме этот радикал является рядовым уча­стником процесса переноса электронов, но при нарушении работы дыхательной цепи он может стать источником других, менее безобидных ра­дикалов,, в первую очередь радикалов кислоро­да.

Основные стадии цепного окисления. Реак­ция цепного окисления липидов играет исклю­чительную роль в клеточной патологии. Она про­текает в несколько стадий, которые получили название инициирование, продолжение, развет­вление и обрыв цепи (см. схему 3).

Инициирование цепной реакции начинается с того, что в липидный слой мембран или ли-попротеинов внедряется свободный радикал.

нон

Жирные кислоты

НАДН-

Сукцинат

Рис. 11. Схема строения дыхательной цепи митохондрий