Recomendation_2017_30_10_2017_HR

ДИАГНОСТИКАИЛЕЧЕНИЕФИБРИЛЛЯЦИИПРЕДСЕРДИЙ

шкалыCHA2DS2-VAScсделалопринятиерешенийотносительноанти- коагулянтнойтерапииупациентовсФПболеелегким,исмоментаописанияэтойшкалыврекомендацияхESC2010годаонаполучилаширокое распространение.Внастоящихрекомендацияхмытакжерекомендуем использованиешкалыCHA2DS2-VASc(табл.18).Вцелом,пациентамбез фактороврискаинсультанетребуетсяпроведениеантитромботической терапии,в товремякакприналичиифакторовриска(суммабалловпо шкале CHA2DS2-VASc ≥1 у мужчин и ≥2 у женщин) ожидается польза отОАК.Другие,менеедоказанныефакторырискаинсультавключают лабильноеМНО,низкийпроцентвременивтерапевтическомокнедля пациентовнатерапииантагонистамивитаминаК,наличиекровотечений ванамнезеилианемии,злоупотреблениеалкоголемидругиефакторы, снижающиеприверженностьпациентаклечению,хроническуюпочечную недостаточность, повышение уровней высоко-чувствительного тропонинаиN-концевогопро-B-натрийуретическогопептида.

Таблица18.

Оценкарискаразвитияинсультаисистемныхтромбоэмболий убольныхсФПбезпораженияклапановсердца пошкалеCHADS2-VASc

501

ГЛАВА4 РАЗДЕЛIV

Антикоагулянтнаятерапияумужчинс1балломиженщинс2бал-

ламипоCHA2DS2-VASc

Контролируемые исследования, посвященные использованию оральныхантикоагулянтовупациентовсФП,включалипациентовсвы- сокимриском[30,94,113–118],поэтомупользаантикоагулянтнойтерапии умужчинсрискомпоCHA2DS2-VAScот2балловиуженщинот3баллов хорошодоказана.Внастоящеевремяувеличиваетсядоказательнаябаза дляпациентовс однимклиническимфакторомриска,хотяэтиданные основываютсяпреимущественнонапациентах,неполучающихантикоагулянты.Умногихизэтихпациентовантикоагулянтнаятерапияможет оказатьсяполезной[119–123].Поэтомуназначениеоральныхантикоа- гулянтовдолжнорассматриватьсяумужчинсриском1баллиуженщин с риском2балласучетомпредполагаемогоснижениярискаинсульта, рискакровотеченияипредпочтенийпациента.

Особоевниманиенеобходимоуделитьвозраступациента(старше 65 лет), который представляет собой фактор относительно высокого ипостоянноувеличивающегосяриска,которыйктомужепотенцирует другиефакторы(такиекаксердечнаянедостаточностьипол).Женский полнепредставляетсобойсамостоятельногофактора,увеличивающего рискинсультавотсутствиедругихфакторовриска.Унекоторыхпациентовизмерениеуровнейсердечноготропонина(высокочувствительного тропонинаТилиI)и N-концевогопро-В-натрийуретическогопептида можетдатьдополнительнуюпрогностическуюинформацию[124–126]. Возможно,вбудущемшкалы,основанныенаоценкебиомаркеров,помогутлучшестратифицироватьпациентов(табл.19).

Таблица19.

Рекомендациипооценкеикоррекциирискоминсульта икровотечений

Уровень Рекомендации Класс доказанИсточник

ности

502

ДИАГНОСТИКАИЛЕЧЕНИЕФИБРИЛЛЯЦИИПРЕДСЕРДИЙ

Клиническиешкалыоценкирискакровотечения

Было разработано несколько шкал оценки риска кровотечения, преимущественнонапациента,принимавшихантагонистывитаминаК.

КнимотносятсяшкалыHAS-BLED(табл.20),ORBITABC[127–129]идру-

гие. Факторы риска инсульта и кровотечения в значительной степени пересекаются.Например,возрастявляетсяоднимизнаиболееважных факторов,повышающихупациентовсФПкакрискинсульта,такириск кровотечения[130,131].Приэтомвысокийрисккровотеченияобычно неприводиткотменеантикоагулянтнойтерапии.Приэтомвысокийриск кровотечениядолженбытьпричинойотказаотантикоагулянтнойтерапии.Болеецелесообразнымпредставляетсясвоевременноевыявление факторов,повышающихрисккровотечения,иихкорректировка,если этовозможно(табл.21).

Таблица20.

ШкалаоценкирискакровотеченийHAS-BLED

Максимум9баллов

IV.2.2Профилактикаинсульта

АнтагонистывитаминаК

Мета-анализконтролируемыхисследованийпоказал,чтоприме- нениепрепаратовэтойгруппыубольныхснеклапаннойФПснижаетОР развитиявсехинсультовна64%,чтосоответствуетабсолютномуснижениюрискана2,7%вгод[132].Приё̈мантагонистоввитаминаКснижалОР ишемическогоинсультана67%,иэтотэффектбылсопоставимымспроведениемпервичнойивторичнойпрофилактикиинсульта.Следуетподчеркнуть,чтоубольных,получавшихантагонистывитаминаК,инсультво многихслучаяхразвивалсявпериодпрерыванияприё̈маАВКилинафоне

503

ГЛАВА4 РАЗДЕЛIV

недостижениятерапевтическихзначенийМНО.Общаясмертностьпри леченииантагонистамивитаминаКтакжезначительноснижалась(на26%) посравнениюсгруппойконтроля.Рисквнутричерепныхкровотечений былнизким.ИзантагонистоввитаминаКпредпочтениеследуетотдать производнымкумарина(варфарин,аценокумарол),которыепосравнению спроизводнымииндандионаимеютпреимуществавфармакокинетике, обеспечиваяпредсказуемыйиболеестабильныйантикоагуляционный эффект при длительном приеме. Поэтому производные индандиона (фениндион) рассматривают лишь как альтернативный препарат при непереносимостиилинедоступностипрепаратовкумариновогоряда. Назначение любого антагониста витамина К требует обязательного контроляМНО.

Таблица21.

Модифицируемыеинемодифицируемыефакторыриска кровотеченияупациентов,получающихантикоагулянтную терапию

504

ДИАГНОСТИКАИЛЕЧЕНИЕФИБРИЛЛЯЦИИПРЕДСЕРДИЙ

Варфаринявляетсяпрепаратом,клиническаяэффективностькоторого у больных с ФПнаиболеехорошоустановлена в крупныхрандомизированныхисследованиях.

ЦелесообразностьиспользованияантагонистоввитаминаКследует рассматривать у больных с ФП при наличии, по меньшей мере, одногофакторарискатромбоэмболическихосложнений.Припринятии решенияоназначенииантагонистоввитаминаКследуетосуществить тщательныйпоисквозможныхпротивопоказанийиучестьпредпочтениябольного.

«Новые»оральныеантикоагулянты,неявляющиесяантагонистами витаминаК

НОАК,включающиепрямойингибитортромбинадабигатраниингибиторы Ха фактора крови — ​апиксабан, эдоксабан и ривароксабан, являютсядостойнойальтернативойантагонистамвитаминаКприпрофилактикеинсультаупациентовсФП.Использованиеихвклинической практике непрерывно растет. Все они имеют предсказуемый эффект, достигаемыйбезобязательногомониторингасвертываемости.Длявсех НОАК были проведены исследования III фазы с использованием тщательновыработанныхдозиправилснижениядозывособыхситуациях. Этиправилаидозыдолжнысоблюдатьсяивклиническойпрактике.

ПосколькувсеНОАКв тойилиинойстепенивыводятсяпочками, следуетпериодически(не реже1разав год)контролироватьклиренс креатинина(КК)(болеечастыеопределения—как​ минимум1разв6ме- сяцев—требуются​ убольныхстарше75–80лет,приналичиипризнаков старческой«хрупкости»,исходносниженномКК,атакжеприсоединении факторов,способствующихухудшениюфункциипочек).

Апиксабан

Апиксабанбылизученврандомизированном,двойномслепомисследованииARISTOTLE,вкоторомсравнивалсясварфариномвотношениипрофилактикиинсультаиартериальныхтромбоэмболийубольных ФПилитрепетаниемпредсердий.Висследованиебылвключен18201 пациентсФПилитрепетаниемпредсердий,имевший,поменьшеймере, одинизнижеперечисленныхФР:возрастнеменее75лет,инсульт/ТИА илиартериальнуютромбоэмболиюванамнезе,клиникунедостаточности кровообращенияв предшествующие3месяцаиливеличинуфракции выбросаЛЖ≤40%,сахарныйдиабет,артериальнуюгипертонию,требующиемедикаментознойкоррекции[133].

505

ГЛАВА4 РАЗДЕЛIV

Висследованиеневключалипациентовсумереннымилитяжелым митральнымстенозом,протезамиклапановсердца,внутричерепнымкровотечениемванамнезе,впервуюнеделюпослеишемическогоинсульта, атакжепринимавшихацетилсалициловуюкислотувдозе,превышающей 165мг/сут,иликомбинациюацетилсалициловойкислотысклопидогрелем.Висследованиетакженевключалибольныхсклиренсомкреатинина <25мл/мин,выраженнымзаболеваниемпечени.

Апиксабанназначалсявдозе5мг2раза/сут.Пациентам,укоторых имелись, по меньшей мере, два из следующих признаков — ​возраст ≥80лет,массатела≤60кг,креатининсыворотки≥133мкмоль/л—​доза апиксабанауменьшалась до2,5 мг 2раза/сут.Целевоезначение МНО вгруппеварфаринасоставляло2,0–3,0.

Первичнойконечнойточкойоценкиэффективностисчиталисуммарнуючастотулюбогоинсультаиартериальныхтромбоэмболий.Вторичнойконечнойточкойэффективностибыласмертьотлюбыхпричин. Первичнойконечнойточкойбезопасностибылибольшиекровотечения. Медианадлительностинаблюдениязапациентами,вошедшимивисследование,ARISTOTLEсоставила1,8лет.Средняясуммабалловпошкале CHADS2VAScсоставляла2,1,около57%больныхимеливпрошломопыт приё̈маантагонистоввитаминаК,19%перенеслив прошломинсульт/ транзиторнуюишемическуюатакуилиартериальнуютромбоэмболию, около 31% при включении принимали ацетилсалициловую кислоту. ВгруппеварфаринасреднеевремянахожденияМНОвграницахтерапевтическогодиапазонасоставило64%.

Частотапервичнойконечнойточкизапериоднаблюдениявгруппе апиксабанаоказаласьдостовернониже,чемубольных,принимавших варфарин,соответственно:1,27%против1,6%вгод,соответственно (ОР0,79;р=0,01).Крометого,частотагеморрагическогоинсультатакже быланижевгруппеапиксабана:0,24против0,47%вгод,соответственно (ОР0,51;р<0,001).Частотаважнейшейвторичнойконечнойточкиоценки эффективности—смертности​ отвсехпричин—оказалась​ достовернониже вгруппеапиксабана:3,52против3,94%вгод,соответственно(р=0,047).

Почастотеишемическогоинсультаиинсультанеуточнё̈ннойэтиологииразницывгруппахапиксабанаиварфаринаобнаруженонебыло:0,97 и1,05%вгод,соответственно(ОР0,92;р=0,42).Достоверныхразличий почастотеинфарктамиокардамеждугруппамиапиксабанаиварфарина небыло.

Апиксабанобнаружилпреимуществапередварфариномвотношениичастотыгеморрагическихосложнений.Частотапервичнойконечной

506

ДИАГНОСТИКАИЛЕЧЕНИЕФИБРИЛЛЯЦИИПРЕДСЕРДИЙ

точкибезопасностивгруппахапиксабанаиварфаринасоставила2,13 и 3,09% в год, соответственно (ОР 0,69; р<0,001). Анализ структуры кровотеченийпоказалснижениеОРвнутричерепныхкровотеченийна 58%(p<0,001).Частотакровотеченийизжелудочно-кишечноготракта оказаласьодинаковойвгруппахапиксабанаиварфаринаисоставляла

0,76и0,86%вгод,соответственно(ОР0,89;р=0,37).

Преимуществаапиксабанапередварфариномвотношениипервичнойконечнойточкиэффективностисохранялисьиприанализеподгрупп, сформированныхпоосновнымклиническимхарактеристикам.

Прианализепервичнойконечнойточкибезопасностивбольшинстве подгруппбылиполученырезультаты,близкиекполученномувисследованиивцелом.Исключениемоказалисьпациентыссахарнымдиабетом,

укоторыхстиралисьпреимуществаапиксабанавсравнениисварфарином, атакжепациентысумереннойитяжё̈лойпочечнойнедостаточностью,

укоторыхпреимуществаапиксабанавотношенииснижениярискакрупныхкровотеченийбыливыраженывнаибольшейстепени.

Апиксабан—это​ единственныйНОАК,длякоторогопроводилось сравнение с АСК у пациентов с ФП.Исследование AVERROES, проводимоеу больныхснеклапаннойФП,факторамирискатромбоэмболическихосложненийвсочетанииспротивопоказаниямикантагонистам витамина К или нежеланием принимать препараты этой группы, было прекращенодосрочноиз-заабсолютныхпреимуществапиксабанавдозе 5мг2раза/сутпосравнениюсАСКвдозе81–324мг/сутвпрофилактике инсультаили артериальныхтромбоэмболий.СнижениеОРуказанных событийвгруппеапиксабанасоставило55%(95%ДИ0,32–0,62;p<0,001) присопоставимойчастотекрупныхкровотечений[134]..

Дабигатран

Дабигатрана этексилат был изучен в исследовании RE-LY [135], вкоторомсравнивалсясварфариномвотношениипрофилактикиишемическогоинсультаиартериальныхтромбоэмболийубольныхФП.Висследованиебыловключено18113пациентовФП,имевших,поменьшей мере,одинизнижеследующихФР:инсульт,ТИАилиартериальнаятромбоэмболияванамнезе,фракциявыбросаЛЖ<40%,сердечнаянедостаточностькакминимумIIФКпоклассификацииNYHAвпредшествующие 6месяцев,возраст75летистарше.Длябольныхввозрасте65–74лет обязательнымбылодополнительноеналичиесахарногодиабета,артериальнойгипертонииилиишемическойболезнисердца.Висследованиене включалибольныхсгемодинамическизначимымипорокамиипротезами

507

ГЛАВА4 РАЗДЕЛIV

клапанов сердца, в первые две недели после инсульта или 6 месяцев послетяжелогоинсульта,приналичиивнутричерепногокровотечения

ванамнезе,атакжебольныхсклиренсомкреатининаменее30мл/мин иактивнымизаболеваниямипечени.

Протоколисследованияпредусматривалсравнениеэффективности двухдоздабигатранаэтексилата(110и150мг2раза/сут)страдиционным лечениемварфариномсцелевымзначениемМНО2,0–3,0.Дозадабига- транабыла«ослеплена»,лечениеварфариномпроводилосьоткрытым способом.Среднийпериоднаблюдениясоставил2 года,практически увсехбольных(99,9%)удалосьпроследитьклиническиеисходызаболевания.Первичнойконечнойточкойэффективностибыласуммарная частотаишемических,геморрагическихинсультовиартериальныхтромбоэмболий.Первичнойконечнойточкойбезопасностибылибольшие геморрагическиеосложнения.

СредняясуммабалловпошкалеCHADS2VAScсоставила2,1.Время нахожденияМНОвграницахтерапевтическогодиапазона(показатель, отражающийадекватностьантикоагулянтнойтерапии)вгруппеварфаринасоставило64%.

Дабигатранаэтексилатвдозе150мг2раза/сут(дабигатран 150) оказалсяэффективнееварфаринавотношенииснижениячастотыпервичнойконечнойточкиоценкиэффективности,котораябылаотмечена у134пациентов(1,11%вгод)вгруппедабигатрана 150против199пациентов(1,69%вгод)вгруппеварфарина(ОР0,66;p<0,001).Приэтом

вгруппедабигатрана 150посравнениюсгруппойварфаринаотмечалось достоверноеснижениечастотыишемическогоилиинсультанеуточнё̈нной этиологии,чтосоставило0,92и1,20%вгод,соответственно(р=0,03).По частотебольшихкровотеченийгруппысущественнонеразличались:3,11%

вгруппедабигатрана 150и3,36%вгруппеварфарина(ОР0,93;p=0,31). Дабигатранаэтексилатвдозе110мг2раза/сут(дабигатран 110)

оказалсясравнимпоэффективностисварфарином.Первичнаяконечная точкаэффективностиотмечаласьу182пациентов(1,53%вгод)вгруппе дабигатрана 110против199пациентов(1,69%вгод)вгруппеварфарина (ОР0,91;p=0,34).Однакоприэтомчастотабольшихкровотеченийвгруппедабигатрана 110быласущественнониже,чемвгруппеварфарина: соответственно2,71%и3,6%вгод,соответственно(ОР0,8;р=0,003).

ЗапериодпроведенияисследованияRE-LYу1270пациентовсФП быловыполнено1983кардиоверсии,вгруппахдабигатран 110/дабигатран 150/варфаринпо647/672/664процедур,соответственно[136]. Длительностьприё̈маантикоагулянтавсравниваемыхгруппахсоставляла

508

ДИАГНОСТИКАИЛЕЧЕНИЕФИБРИЛЛЯЦИИПРЕДСЕРДИЙ

неменеетрё̈хнедельу76,4/79,2/85,5%больных,соответственно.Чреспищеводноеэхокардиографическоеисследованиенепосредственно передкардиоверсиейбыловыполненоу25,5/24,1/13,3%больных,при этомтромбозлевогопредсердияилиегоушкабылнайденв1,8/1,2/1,1% случаев,ачастотаинсультаитромбоэмболийвтечение30днейпосле кардиоверсии составила 0,8/0,3/0,6%, соответственно. Отсутствие различийвчастотеобнаружениятромбозалевогопредсердия,докардиоверсии и отсутствие различий по частоте тромбоэмболических осложненийвтечение30днейпозволяютрассматриватьдабигатрана этексилатв качестве альтернативы варфаринудля антикоагулянтной поддержкикардиоверсии.

Средибольных,вошедшихв исследованиеRE-LY,3623человека имели в анамнезе ишемический инсульт или ТИА. Отдельный анализ этихпациентовпоказалблизкиекосновномуисследованиюрезультаты поосновнымконечнымточкамэффективностиибезопасности[137].

В2012 г.группаЕвропейскихэкспертовсовместноспроизводителем, основываясь на исследовании фармакокинетики и фармакодинамики дабигатранаэтексилатаубольныхидобровольцев,опубликоваларекомендации,касающиесярядапрактическихвопросовиспользованияэтого лекарственногосредства:переходсдабигатранаэтексилатанадругой антикоагулянтиобратно,срокиотменыпрепаратапередхирургическими вмешательствами, использование дабигатрана этексилата у больных спочечнойнедостаточностьюит. п.(табл.13–16)[138].

Ривароксабан

Ривароксабанвотношениипрофилактикиинсультаиартериальных тромбоэмболийубольныхсФПбылизученвисследованииROCKET-AF,

вкоторомсравнивалсясварфарином.Критериямивключениявисследование было наличие в анамнезе инсульта, ТИА или артериальной тромбоэмболии,либоприсутствие,поменьшеймере,двухФР:клиническихпроявленийсердечнойнедостаточностиифракциивыбросаЛЖ ≤35%, артериальной гипертонии, возраста старше 75 лет, сахарного диабет [140]. По условиям протокола доля больных, имевших только дваизвышеперечисленныхфакторовриска,былаограниченадо10%. Висследованиеневключалипациентовсгемодинамическизначимым митральнымстенозомипротезамиклапановсердца,внутричерепным кровотечением в анамнезе, перенесших инвалидизирующий инсульт

вближайшие3мес,любойинсультвближайшие2недилиТИАв ближайшие3суток,а такжебольныхс клиренсомкреатинина<30мл/мин

509

ГЛАВА4 РАЗДЕЛIV

иклинически значимымизаболеваниямипечени.Исследованиебыло двойнымслепым,рандомизацияпроводиласьвгруппуварфаринасцелевым диапазоном МНО от 2,0 до 3,0 и группу ривароксабана в дозе 20мг1раз/сутили15мг1раз/сутдлябольныхсклиренсомкреатинина от30до49мл/мин.

Висследование было включено 14264 пациента с ФП, медиана длительности исследования составила 590 дней, а медиана периода наблюдения707дней.Среднийвозрастбольных,вошед-шихвиссле- дование, составил 73 года, средний балл по шкале CHADS2VASc был 3,5,опытприё̈маантагонистоввитаминаКдовключениявисследование имели62,4%больных,аинсульт/транзиторнуюишемическуюатакуили артериальнуютромбоэмболиюдовключениявисследованиеперенесли 55%пациентов.ВремянахожденияМНОвграницахтерапевтического диапазонавгруппеварфаринасоставило55%.

Прианализе«понамерениюлечить»,когданеблагоприятныеисходыучитывалисьувсехрандомизированныхбольных,втомчислеуне принимавших препарат, суммарная частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила 2,1

и2,4на100пациентов/лет,соответственно(ОР0,88;значениякритерия pдляпреимуществавгрупперивароксабана0,12,дляэквивалентности сварфарином<0,001).Такимобразом,прианализе«понамерениюлечить» ривароксабаноказалсяпоэффективностисопоставимсварфарином.

Крометого,былвыполненрядмодифицированныханализовпервичнойконечнойточкиэффективности(анализпопуляции«безопасность на лечении»), при котором учитывались инсульты и системные тромбоэмболии у всех больных, получивших хотя бы одну дозу препарата

инеимевшихгрубыхотклоненийотпротокола.Приэтомбылиучтены все события, случившиеся в период приё̈ма препарата и первых двух дней после его отмены. Суммарная частота инсульта и артериальных тромбоэмболий в группах ривароксабана и варфарина составила 1,7

и2,2на100пациентов/лет,соответственно(ОР0,79;значениекритерия рдляэквивалентности<0,001),чтосовпадалосрезультатамианализа, выполненного«понамерениюлечить».

Приотдельноманализе«налечении»внезависимостиотприверженностипротоколуисследованиябылоотмеченопреимуществоривароксабананадварфарином:суммарнаячастотаинсультаиартериальных тромбоэмболийвгруппахривароксабанаиварфаринасоставила1,7и2,2 на 100 пациентов/лет, соответственно (ОР 0,79; значения критерия p дляпреимуществавгрупперивароксабана0,02).Такимобразом,вряде

510