2 Вопрос. Антидоты. Состояние и перспективы развития антидотной терапии.

Антидот (Antidotum – даваемое против) – это лекарство, применяемое при лечении отравлений и способствующее обезвреживанию яда или предупреждению и устранению вызываемого им токсического эффекта.

Выделяют следующие механизмы антагонистических отношений между антидотом и токсикантом, лежащие в основе предупреждения или устранения токсического эффекта:

- химический (ЭДТА, унитиол, хелатирующие агенты при отравлениях тяжелыми металлами; Со-ЭДТА, гидроксикобаламин, азотистокислый натрий, амилнитрит, диэтиламинофенол при отравлении цианидами и сульфидами; антитела и Fab-фрагменты при отравлении гликозидами, ФОС, паракватом, токсинами; глюконат кальция при отравлениях фторидами);

- биохимический (кислород при отравлении СО, реактиваторы ХЭ и обратимые ингибиторы ХЭ при отравлении ФОС, пиридоксин при отравлении гидразином, метиленовый синий при отравлении метгемоглобинообразователями);

- физиологический (атропин при отравлении ФОС, карбаматами; аминостигмин при отравлении холинолитиками, ТАД, нейролептиками; сибазон при отравлении ГАМК-литиками; флюмазенил при отравлении бензодиазепинами; налоксон при отравлении опиатами);

- основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика (тиосульфат натрия при отравлении цианидами; ацетилцистеин при отравлении ацетаминофеном; этанол, 4-метилпиразол при отравлении метанолом, этиленгликолем).

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется:

- химическая нейтрализация свободно циркулирующего токсиканта;

- образование малотоксичного комплекса;

- высвобождение структуры - рецептора из связи с токсикантом;

- ускоренное выведение токсиканта из организма за счет его «вымывания» из депо.

Хелатирующие агенты – комплексообразователи.

К этим средствам относится большая группа веществ, мобилизующих и ускоряющих элиминацию из организма металлов путем образования с ними водорастворимых малотоксичных комплексов, легко выделяющихся через почки.

По химическому строению комплексообразователи классифицируются на следующие группы:

1. Производные полиаминполикарбоновых кислот (ЭДТА, пентацин и т. д.).

2. Дитиолы (БАЛ, унитиол, 2,3-димеркаптосукцинат).

3. Монотиолы (d-пенициламин, N-ацетилпенициламин).

4. Разные (десфериоксамин, прусская синь и т. д.).

Антитела к токсикантам. Для большинства токсикантов эффективные и хорошо переносимые антидоты не найдены.

Разработка антидотов, связывающих ксенобиотики, на основе получения антител к токсикантам. на практике имеет значительные ограничения, что обусловлено:

• сложностью получения высокоаффин­ных иммунных сывороток с высоким титром антител к токси­канту;

• технической трудностью изоляции высокоочищенных IgG или их Fab-фрагментов (часть белковой молекулы иммуноглобулина, непосредственно участвующая во взаимодействии с антигеном);

• «моль на моль» — взаимодействием токсиканта и антитела (при умеренной токсичности ксенобиотика, в случае тяжелой инток­сикации, потребуется большое количество антител для его ней­трализации);

• не всегда выгодным влиянием антител на токсикокинетику ксе­нобиотика;

• ограниченностью способов введения антител;

• иммуногенностью антител и способностью вызывать острые ал­лергические реакции.

В настоящее время в эксперименте показана возможность создания антидотов на рассматриваемом принципе в отношении некоторых фос-форорганических соединений (зоман, малатион, фосфакол), гликозидов (дигоксин), дипиридилов (паракват) и др. Однако в клинической практи­ке препараты, разработанные на этом принципе, применяются в основном при отравлении токсинами белковой природы (бактериальные токсины, змеиные яды).

Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохи­мических процессов в организме. Данный вид антагонизма лежит в основе антидотной активности кис­лорода при отравлении оксидом углерода, реактиваторов холинэстеразы и обратимых ингибиторов холинэстеразы при отравлениях ФОС, пири-доксальфосфата при отравлениях гидразином и его производными.

Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся воздействию токсикантов. Механизм действия многих токсикантов связан со способностью на­рушать проведение нервных импульсов в центральных и перифериче­ских синапсах. Это проявляется либо перевозбуждением, либо блокадой постсинаптических рецепторов, стойкой гиперполяризацией или депо­ляризацией постсинаптических мембран, усилением или подавлением восприятия иннервируемыми структурами регулирующего сигнала. Ве­щества, оказывающие на синапсы, функция которых нарушается токси­кантом, противоположное токсиканту действие, можно отнести к числу антидотов с физиологическим антагонизмом. Эти препараты не вступа­ют с ядом в химическое взаимодействие и не вытесняют его из связи с ферментами. В основе антидотного эффекта лежит непосредственное действие на постсинаптические рецепторы или изменение скорости оборота нейромедиатора в синапсе.

Специфичность физиологических антидотов ниже, чем у веществ с химическим и биохимическим антагонизмом. Выраженность наблюдаемого антагонизма конкретной пары токсиканта и «противоядия» колеблется в широких пределах - от очень значитель­ной до минимальной.

Антагонизм никогда не бывает полным, что обу­словлено:

• гетерогенностью синаптических рецепторов, на которые воздей­ствуют токсикант и противоядие;

• неодинаковыми сродством и внутренней активностью веществ в отношении различных субпопуляций рецепторов;

• различиями в доступности синапсов (центральных и перифери­ческих) для токсикантов и противоядий;

• особенностями токсико- и фармакокинетики веществ.

Чем в большей степени в пространстве и времени совпадает действие токсиканта и антидота на биосистемы, тем выраженнее антагонизм меж­ду ними.

В качестве физиологических антидотов в настоящее время используют.

• атропин и другие холинолитики — при отравлениях фосфорорга-ническими соединениями (хлорофос, дихлофос, фосфакол, за­рин, зоман и др.) и карбаматами (прозерин, байгон, диоксакарб и др.);

• галантамин, пиридостигмин, аминостигмин (обратимые ингиби­торы ХЭ) - при отравлениях атропином, скополамином, BZ, дитраном и другими веществами с холинолитической активно­стью (в том числе трициклическими антидепрессантами и неко­торыми нейролептиками);

• бензодиазепины, барбитураты - при интоксикациях ГАМК-литиками (бикукуллин, норборнан, бициклофосфаты, пикротоксинин и др.);

• флюмазенил (антагонист ГАМК-бензодиазепиновых рецепторов) при интоксикациях бензодиазепинами (диазепам и др.);

• налоксон (конкурентный антагонист опиоидных μ-рецепторов) - антидот наркотических анальгетиков (морфин, фентанил, клонитазен и др.).

Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиоти­ка в высокотоксичные метаболиты либо ускоряют биодетоксикацию вещества.

Используемые в практике оказания помощи отравленным препараты могут быть отнесены к одной из следующих групп:

А. Ускоряющие детоксикацию:

• натрия тиосульфат — применяется при отравлениях цианидами;

• бензонал и другие индукторы микросомальных ферментов - мо­гут быть рекомендованы в качестве средств профилактики пора­жения фосфорорганическими отравляющими веществами;

• ацетилцистеин и другие предшественники глутатиона - исполь­зуются в качестве лечебных антидотов при отравлениях дихлор­этаном, некоторыми другими хлорированными углеводородами, ацетаминофеном.

Б. Ингибиторы метаболизма:

• этиловый спирт, 4-метилпиразол - антидоты метанола, этиленгликоля.

Разработка новых антидотов.

К новым антидотам предъявляются следующие требования:

- высокая эффективность,

- удобство применения,

- возможность длительного хранения,

- дешевизна.

Антидоты боевых отравляющих веществ должны обладать высокой эффективностью и хорошей переносимостью, т.к. препараты выдаются на руки бойцам и четкий контроль за правильностью их использования организовать сложно. Эта проблема решается за счет создания антидотных рецептур. В состав таких рецептур включают препараты – антагонисты действия токсиканта на разные подтипы структур-мишеней, вещества с различными механизмами антагонизма, а иногда и средства коррекции неблагоприятных эффектов действия антагонистов. За счет этого удается снизить дозы препаратов, входящих в рецептуру, повысить терапевтическую широту антидота. Входящие в рецептуру препараты должны быть химически совместимыми и иметь близкие токсикокинетические характеристики (период полуэлиминации).

3 Вопрос. Средства и методы профилактики острых лучевых поражений. Радиопротекторы. Показатели защитной эффективности радиопротекторов.

Профилактика острых лучевых поражений предусматривает систему мероприятий медицинской службы, направленных на сохранение жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава войск в условиях сверхнормативного воздействия проникающей радиации ядерного взрыва, а также у- или нейтронного излучения из других внешних источников. Главным условием сохранения жизни, здоровья и профессиональной работоспособности личного состава в условиях радиационного воздействия является недопущение сверхнормативного облучения. Это достигается техническими и организационными мероприятиями, направленными на реализацию трех принципов физической защиты от ионизирующего излучения: временем, расстоянием и экранированием.

Ограничение облучения людей проникающей радиацией в ядерном очаге и на территории, зараженной радиоактивными веществами достигается различными методами: рассредоточением подразделений и частей; использованием убежищ, противорадиационных укрытий и защитных свойств техники; использованием индивидуальных средств защиты; ограничением пребывания людей на зараженной территории; проведением санитарной обработки; дезактивацией боевых позиций; техники и другого имущества; недопущением употребления зараженных продуктов и воды и др.

Медицинские средства играют в противолучевой защите личного состава вспомогательную роль: они необходимы при невозможности избежать сверхнормативного облучения.

Медицинские средства защиты применяют с профилактической или лечебной целью. Те из них, которые предназначены для профилактики последствий внешнего облучения, подразделяются на:

- радиопротекторы,

- средства длительного поддержания повышенной радиорезистентности организма,

- средства профилактики первичной реакции на облучение,

- средства профилактики ранней преходящей недееспособности.

Препараты, применяемые в ранние сроки (часы) после облучения с целью уменьшения его негативных последствий, называются средствами раннего (догоспитального) лечения лучевых поражений.

Радиопротекторы

Рдиопротекторы - это препараты или рецептуры, которые при профилактическом применении способны оказывать защитное действие, проявляющееся в сохранении жизни облученного организма или уменьшении тяжести лучевого поражения. Для радиопротекторов противолучевой эффект является основным. Радиопротекторы эффективны исключительно в условиях профилактического применения, действие их развивается в первые минуты или часы после введения, сохраняется в течение 2-6 ч и проявляется, как правило, лишь в условиях кратковременного (но не хронического или пролонгированного) облучения. О пригодности веществ к использованию в качестве радиопротекторов судят по показателям их защитной эффективности и переносимости.

Показатели защитной эффективности радиопротекторов.

Степень повышения радиорезистентности организма при введении радиопротектора характеризуется величиной противолучевого эффекта Простейшим ее показателем служит процент защиты - разность между выраженным в процентах количеством экспериментальных животных, выживших после облучения на фоне введения радиопротектора и без него.

Более объективной характеристикой величины противолучевого эффекта является фактор изменения дозы (ФИД) или фактор уменьшения дозы (ФУД). Этот показатель рассчитывается как отношение средних эффективных доз ионизирующего излучения (ИИ) на фоне применения радиопротектора и без него. Если в качестве критерия биологического эффекта используется 50% летальность, то ФИД представляет собой отношение дозы излучения, вызывающей гибель половины получивших препарат особей, к дозе того же излучения, смертельной для половины особей незащищенной группы:

_ФИД = СД₅₀ с препаратом (опыт)

СД₅₀ без препарата (контроль)

Действие радиопротекторов направлено прежде всего на защиту костного мозга и других кроветворных органов (с этим связано определение этой группы противолучевых средств как «миелопротекторов»). При введении существующих радиопротекторов человеку ожидаемая величина ФИД не превышает 1,5.

Защитную эффективность радиопротекторов характеризуют также такие показатели, как скорость развития противолучевого эффекта (интврвал времени между введением радиопротектора и развитием повышенной радиорезистентности организма), длительность радиозащитного действия (продолжительность противолучевого эффекта) и переносимость.

Переносимость радиопротекторов характеризуется соотношением их токсических и рекомендуемых к практическому применению доз. Наиболее часто используется показатель «радиозащитная широта» - отношение средней смертельной дозы радиопротектора к его оптимальной радиозащитной дозе (последняя понимается как доза, обеспечивающая максимальный противолучевой эффект при отсутствии токсического). Переносимость радиопротектора существенно зависит от условий, сопутствующих его применению. Факторы военного труда (физическая нагрузка, лишение сна, повышенная и пониженная температура окружающей среды, психоэмоциональное напряжение, действие токсикантов, работа в защитном снаряжении) могут снижать переносимость радиопротекторов, приближая их токсические дозы к радиозащитным.

Группы радиопротекторов, имеющих практическое применение

Класс веществ	Препараты	Значение ФИД	Длительность радиозащитного действия	Радиозащитная широта
Тиоалкиламины	Цистеамин Цистамин Гаммафос	1,2 – 1,5	4 - 6 ч	2 - 3
Индолилалкиламины	Триптамин Серотонин Мексамин	1,2 – 1,4	30 – 60 мин	20 - 30
Имидазолины	Индралин Нафтизин	1,2 – 1,4	30 – 60 мин	30 - 90

4 Вопрос. Механизмы радиозащитного действия. Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов.

Механизмы радиозащитного действия радиопротекторов связаны с возможностью снижения косвенного (обусловленного избыточным накоплением в организме продуктов свободнорадикальных реакций: активных форм кислорода, продуктов ПОЛ, оксидов азота) поражающего действия ионизирующих излучений на критические структуры клетки – биологические мембраны и ДНК. Этот эффект может быть достигнут:

1. «фармакологическим» снижением содержания кислорода в клетке, что ослабляет выраженность «кислородного эффекта» и проявлений оксидативного стресса;

2. прямым участием молекул радиопротектора в «конкуренции» с продуктами свободнорадикальных реакций за «мишени» (инактивация свободных радикалов, восстановление возбужденных и ионизированных биомолекул, стимуляция антиоксидантной системы организма);

3. торможением под влиянием радиопротектора митотической активности стволовых клеток костного мозга;

4. сочетанием всех вышеперечисленных механизмов.

К препаратам, механизм радиозащитного действия которых связан с кислородным эффектом, относятся биологически активные амины и их фармакологические агонисты (серотонин и другие ин­долилалкиламины, фенилалкиламины, мезатон, клонидин, препараты из группы производных имидазола и др.). Эти препараты вызывают гипок­сию преимущественно паренхиматозных органов (и костного мозга), оказывая здесь сосудосуживающее действие. В результате напряжение кислорода вблизи внутриклеточных мишеней ИИ снижается, что сопро­вождается повышением радиорезистентности кроветворных клеток. Это уменьшает выраженность костномозгового синдрома, которая при дозах облучения до 10 Гр определяет исход лучевого поражения.

Активность серосодержащих радиопротекторов определяется главным образом наличием в их молекуле свободной или легко высвобождаемой SH-группы, в силу чего они способны выступать в роли «перехватчиков» свободных радикалов окислительного типа, образующихся при действии ИИ на воду и биомолекулы. Наряду с перехватом радикалов серосодер­жащие радиопротекторы способны непосредственно воздействовать на возбужденные молекулы биосубстрата и гасить их колебания еще до того как их структура претерпит необратимые изменения. Обладая комплексообразующими свойствами, серосодержащие радиопротекторы могут также связывать ионы двухвалентных металлов (железа, меди), являющихся катализаторами перекисного окисления липидов.

Важным механизмом радиозащитного действия тиоалкиламинов является их способность снижать внутриклеточное напряжение кислорода в кроветворных клетках, стимулируя процессы его утилизации в митохондриях. При наличии значительных диффузионных барьеров между кровью и внутриклеточной средой такой метаболический эффект сопровождается увеличением трансмембранного градиента напряжения кислорода и, соответственно, снижением величины рО2 во внутриклеточных компартаментах. В отличие от биогенных аминов, тиоалкиламины снижают оксигенацию внутриклеточных мишеней ИИ не за счет уменьшения доставки кислорода в ткани, а за счет его ускоренного расходования.

Наконец, важную роль в механизмах противолучевого действия серосодержащих радиопротекторов играет их способность временно ингибировать митотическую активность клеток радиочувствительных тканей, в результате чего создаются благоприятные условия для пострадиационной репарации поврежденных в момент облучения молекул ДНК.

Краткая характеристика и порядок применения радиопротекторов.

Наиболее быстродействующими радиопротекторами являются препараты, обладающие сосудосуживающими свойствами. Одним из эффективных радиопротекторов указанной группы является индралин - производное имидазола, агонист а-адренореактивных структур организма. Индралин является радиопротектором экстренного действия. Препарат предназначен для применения в экстремальных ситуациях, сопровождающихся угрозой облучения в дозах более 1 Гр, для снижения тяжести острого лучевого поражения организма. Применялся участниками ликвидации аварии на Чернобыльской АЭС. Индралин принят на снабжение медико-санитарных частей Минздрава РФ. Препарат назначается внутрь в дозе 0,45 г (3 табл. по 0,15 г) за 10-15 мин до предполагаемого облучения. Продолжительность действия радиопротектора - около 1 ч. Противолучевой эффект индралина наиболее выражен в условиях импульсного воздействия ИИ (например, γ-лучей и нейтронов ядерного взрыва).

Другим эффективным радиопротектором из группы имидазолинов ыяется нафтизин. Препарат выпускается в виде 0,1% раствора для внутримышечных инъекций. Вводится в объеме 1 мл за 3—5 мин до предполагаемого облучения.

Из производных индола достаточно выраженным радиозащитным действием обладает мексамин (5-метокситриптамин). Радиозащитный эффект препарата развивается в течение нескольких минут, но его продолжительность невелика (40—50 мин). Мексамин принимают внутрь в дозе 50—100 мг (1—2 табл.) за 30—40 мин до предполагаемого облучения.

Радиопротекторы с сосудосуживающим механизмом действия в радиозащитных дозах редко вызывают неблагоприятные реакции организма. Однако при повышении температуры окружающей среды до 30° С и более их переносимость резко снижается. Это связано с суперпозицией двух эффектов - терморегуляторного перераспределения кровотока в ущерб тепловому «ядру» тела и сосудосуживающего действия препаратов, также проявляющегося преимущественно в тканях «ядра» тела.

Самую многочисленную группу радиопротекторов составляют серосодержащие соединения: меркаптоэтиламин, его дисульфид - цистамин, а также производные этих соединений - цистафос, гаммафос и др. Как правило, эти препараты предназначены для приема внутрь. Противолучевой эффект развивается через 30—40 мин, его продолжительность достигает 6 ч.

Цистамина дигидрохлорид (дигидрохлорид бис-(β-аминоэтил)-дисульфид), белый кристаллический порошок, хорошо растворимый в воде. Препарат принимают в количестве 1,2 г (6 табл. по 0,2 г), запивая водой, но не разжевывая, за 30—60 мин до воздействия ИИ. В течение первых су­ток при новой угрозе облучения возможен повторный прием препарата в дозе 1,2 г через 4-6 ч после первого применения. Цистамин эффективен при угрозе кратковременного облучения в дозах, вызывающих кост­номозговую форму острой лучевой болезни. Побочное действие препарата проявляется нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (диспептические явления в виде дискомфорта и жжения в области эпигастрия, тошнота) и со стороны сердечно-сосудистой системы (снижение артериального давления). К противопоказаниям к применению относятся острые заболевания желудочно-кишечного тракта, острая недостаточность сердечно-сосудистой системы, нарушения функции печени.

Гаммафос (этиол, амифостин, WR-2721) представляет собой γ-аминопропиламиноэтилтиофосфорную кислоту. Применяется при лучевой и химиотерапии онкологических больных для избирательного снижения поражения тканей, не вовлеченных в опухолевый рост.

В экспериментах на животных проявляет противолучевой эффект также в условиях, моде­лирующих воздействие радиационных факторов ядерного взрыва. Препа­рат вводят один раз в сутки внутривенно, медленно (в течение 15 мин в дозе 340 мг/м² поверхности тела, за 15 мин до каждого облучения. Проти­вопоказаниями к применению гаммафоса являются артериальная гипо­тония, дегидратация, беременность, лактация, а также индивидуальная непереносимость. Следует отметить, что, несмотря на более выраженные чем у цистамина, противолучевые свойства, применению гаммафоса в качестве индивидуального медицинского средства защиты препятствует необходимость внутривенного введения: в полевых условиях предпочтение отдается препаратам, вводимым перорально либо внутримышечно.

Ограничения применимости современных радиопроеткторов.

Применение радиопротекторов при кратковременном облучении в дозах менее 1 Гр нецелесообразно, ввиду отсутствия практически значимого противолучевого эффекта в этих условиях. Малоэффективны они и при дозах облучения, соответствующих кишечной, токсемической и церебральной формам острой лучевой болезни. Так, например, противолучевое действие цистамина не распространяется за пределы дозового интервала 1—10 Гр.

Сложной проблемой является и кумуляция токсического действия радиопротекторов при многократном их введении в организм. В течение суток радиопротекторы можно применять не более 2—3 раз, что не обеспечивает круглосуточную защиту, необходимую в условиях угрозы внезапного облучения (например, при наличии данных о вероятном применении ядерного оружия) либо в условиях пролонгированного облучения. С большой осторожностью радиопротекторы должны назначаться специалистам операторского профиля профессиональной деятельности (членам летных экипажей, водителям транспортных средств), а также повышенной температуре воздуха (более 30° С).