Особенности нейротрофической терапии в детском и подростковом возрасте

Учреждение-разработчик: Научно-практический центр детской психоневрологии Департамента здравоохранения г. Москвы

Составители: кандидат медицинских наук, врач-невролог организационно-мето- дического отдела Научно-практического центра детской психоневрологии Департамента здравоохранения г. Москвы А.Н.Платонова; кандидат медицинских наук, зам. главного врача по амбулаторно-поликлинической работе О.В.Быкова; ученый секретарь Научно-практического центра детской психоневрологии Департамента здравоохранения г. Москвы С.В.Глазкова; доктор медицинских наук, профессор, директор Научно-практического центра детской психоневрологии Департамента здравоохранения г. Москвы Т.Т.Батышева

Рецензент: доктормедицинскихнаук, профессоркафедрыневрологииинейрохирургиилечебногофакультетаГБОУВПОРоссийскийнациональныйисследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения России А.Н.Боголепова

Назначение: для педиатров, неонатологов, неврологов амбулаторных и стационарных ЛПУ педиатрического профиля.

Данный документ является собственностью Департамента здравоохранения г. Москвы, не подлежит тиражированию и распространению без соответствующего разрешения.

Введение

Для коррекции когнитивных и эмоциональных расстройств у детей в России широко используют ноотропные препараты (НП), которые в результате стимуляции метаболических процессов и межнейронной передачи в центральной нервнойсистеме(ЦНС) улучшаютумственнуюдеятельность, внимание, память, способность к воспроизведению информации, снижают потребность нейронов

вкислородепригипоксии, повышаютустойчивостьЦНСквоздействиюнеблагоприятныхфакторов. Этипрепаратынетолькопозитивновлияютнакогнитивные функции, но и способствуют нормализации поведения, коррекции эмоциональныхиповеденческихрасстройств[43]. Зарубежомприменениепрепаратовноотропногодействиясцельюкоррекциипознавательныхнарушенийудетейдосих пор остается темой дискуссий. Основные аргументы против медикаментозной коррекции когнитивных расстройств в детской неврологической практике – отсутствие доказательных исследований ее эффективности в условиях формирующейся интеллектуально-мнестической деятельности и убедительных данных о безопасности применения ноотропов у пациентов моложе 18 лет [2, 38, 44].

Не менее актуальны в современной клинической практике правовые аспектыназначенияпрепаратовнейротрофическогоряда, активнорекомендуемыхдетскиминеврологамииприэтом, согласноаннотации, противопоказанных в детском возрасте.

Ноотропы (от греч. noos – разум, мышление, tropos – направление) – особая группа лекарственных средств, которые активируют высшую интегративную деятельность мозга и улучшают память. В более широком смысле НП – вещества, способные улучшать когнитивные функции, процессы обучения, памяти, мышления, интеллектуальныеспособностикакуздоровых, такиубольныхлиц. В зарубежной литературе как синоним иногда используют термин «усилитель когнитивных функций» (cognitive enhancer). Термин «ноотропные препараты» был предложен в 1972 г. для обозначения препаратов из группы пирацетама (ноотропила).

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2010), ежегодно

вмире рождается около 78 млн детей с патологией ЦНС, что нередко оканчивается в первые годы жизни психоречемоторной задержкой и слабоумием. Европа тратит75 млрдевроежегодноналечениенарушенийкогнитивныхфункций[31].

Классификация

Наиболее популярна в нашей стране классификация Т.А.Ворониной

иС.Б.Середенина [4], в которой все НП разделены на две большие группы.

1.Препаратысдоминирующимиилипреимущественномнестическими эффектами (истинные ноотропы)

1.1.Пирролидоновые НП (рацетамы), преимущественно метаболического действия (пирацетам®, фенилоксопирролидинилацетамид® и др.).

1.2.Холинэстеразные препараты.

1.2.1.Усиление синтеза ацетилхолина и его выброса (холина хлорид, фосфатидилсерин, лецитин, ацетил-L-карнитин и др.).

1.2.2.Агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол, спиропиперидины и др.).

1.2.3.Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, такрин, амиридин, галантамин, эртастигмин и др.).

1.2.4.Вещества со смешанным механизмом действия (деманол, ацеглутамат, фактор роста нерва, бифемалан и др.).

1.3.Нейропептидыииханалоги(метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил- пролил-глицил-пролин(семакс®, минисем®), полипептидыкорыголовногомозга скота (кортексин®), комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи (церебролизин®), депротеинизированныйгемодериваткровителят(актовегин®), адренокортикотропный гормон (АКТГ), эбиратид, соматостатин, вазопрессин, тиреолиберин, субстанция P, ангиотензин II, холецистокинин-8, пептидные аналоги пирацетама и др.).

1.4.Вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глутаминовая кислота, милацемид, глицин, D-циклосерин, нооглютил).

2.НП смешанного действия с широким спектром эффектов («нейропротекторы»)

2.1.Активаторы метаболизма мозга (депротеинизированный гемодериват кровителят(актовегин®), полипептидыкорыголовногомозгаскота(кортексин®), гексобендин+этамиван+этофиллин (инстенон®), ацетил-L-карнитин, фосфатидилсерин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные и др.).

2.2.Церебральные вазодилататоры (винпоцетин, винкамин, ницерголин

идр.).

2.3.Антагонисты кальция (нимодипин, циннаризин, флунаризин и др.).

2.4.Антиоксиданты (этилметилгидроксипиридина сукцинат, эксифон, пиритинол (энцефабол®), атеровит, меклофеноксат, токоферол), полипептиды коры головного мозга скота (кортексин®).

2.5.Вещества, влияющиенасистемугамма-аминомаслянойкислоты(ГАМК) (гаммалон (аминалон), гопантеновая кислота (пантокальцин®, пантогам®), никотиноил-ГАМК (пикамилон), лигам, никотинамид, гамма-амино-бета-фе- нилмасляной кислоты гидрохлорид (фенибут, анвифен®), полипептиды коры

головногомозгаскота(кортексин®), фенилоксопирролидинилацетамид®, натрия оксибутират, нейробутал® и др.).

2.6. Веществаизразныхгрупп(тенотендетский, этимизол, оротоваякислота, метилглюкооротат, оксиметацил, беглимин, цереброкраст, женьшень, экстракт гинкго билоба, лимонник и др.).

Классификация НП по химическому составу:

Рацетамы. Производные пирролидина: пирацетам и др.

Производные диметиламиноэтанола (предшественники ацетилхолина):

деанола ацеглумат, меклофеноксат.

Производные пиридоксина: пиритинол (энцефабол®), биотредин®. ПроизводныеианалогиГАМК: гамма-аминомаслянаякислота(аминалон®),

никотиноил-ГАМК (пикамилон®), гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид(фенибут®, анвифен®), гопантеноваякислота(пантокальцин®, пантогам®), кальция гамма-гидроксибутират.

Цереброваскулярные средства: гинкго билоба.

Нейропептиды и их аналоги: метионил-глутамил-гистидил-фенилаланил- пролил-глицил-пролин (семакс®), полипептиды коры головного мозга скота (кортексин®), комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи (церебролизин®).

Аминокислоты и вещества, влияющие на систему возбуждающих ами-

нокислот: глицин, биотредин®.

Производные2-меркаптобензимидазола: этилтиобензимидазолагидробро-

мид (бемитил).

Витаминоподобные средства: идебенон.

Полипептиды: полипептиды коры головного мозга скота (кортексин®), комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи (церебролизин®), депротеинизированный гемодериват крови телят (актовегин®).

Вещества других фармакологических групп с компонентом ноотропного действия:

•корректоры нарушений мозгового кровообращения: ницерголин, винпоце-

тин, ксантинола никотинат, винкамин, нафтидрофурил, циннаризин;

•антитела к мозгоспецифическому белку S-100 в релиз-активной форме:

тенотен детский;

•общетонизирующиесредстваиадаптогены: ацетиламиноянтарнаякислота

(янтарная кислота), экстракт женьшеня, мелатонин, лецитин.

•психостимуляторы: сульбутиамин;

•антигипоксанты и антиоксиданты: оксиметилэтилпиридина сукцинат;

•ацефен и его производные.

Ноотропы воздействуют на нейроны с помощью трех механизмов [7]:

•нейротрофичность – естественный процесс, который включает пролиферацию нейронов, их миграцию, дифференцировку и выживание;

•нейропротекция – механизм, противодействующий повреждающим нейрон факторам, непрерывной адаптации нейронов к новым функциональным условиям;

•нейропластичность – процесс восстановления функций нейронов после любых повреждений.

Механизмы действия ноотропных препаратов

Влияние на обмен нейромедиаторов

Воздействие идет или на ГАМК-ергическую систему, или путем стимуляции метаболизма в других нейромедиаторных системах мозга.

К первой группе относятся пирацетам (ноотропил®), гопантеновая кислота (пантокальцин®/пантогам®), гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (фенибут), оксибутират натрия, фенилоксопирролидинилацетамид, нооглютил, дипептиды пирролидинкарбоновых кислот, никотиноил-ГАМК (пикамилон), бемитил, гаммалон (аминалон), церебролизин®.

Вторая группа включает меклофеноксат, мефексамид, модафинил, адрафинил, деманол, деанол, тонибрал, ципроденат, пирисуданол, бифемелан, левокарнитин, цереброкраст, пиритинол (энцефабол®), полипептиды коры головного мозга скота (кортексин®), комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи (церебролизин®).

Стимуляция метаболизма включает активацию центральных холинергических процессов, например, вследствие обратимой блокады холинэстеразы (такрин, амиридин и др.) или прямого центрального холинопозитивного эффекта (ареколин, цитиколин, холина альфосцерат, деанол и др.).

Вазотропное действие

Ангиопротекторы оказывают комплексное влияние, включающее улучшение реологических свойств крови, усиление мозгового кровотока и потребления нервными клетками кислорода, утилизацию глюкозы и накопление аденозинтрифосфата (АТФ) в мозге. К препаратам данной группы относятся алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, ницерголин, дигидроэргокриптин+кофеин (вазобрал®) и др.), производные барвинка и ксантина (винпоцетин, компламин, пентоксифиллин, винкапан, винкамин), нафтидрофурил, циннаризин, флунаризин, гидергин, нимодипин, гексобендин+этамиван+этофиллин (инстенон®) и др.

Общее активирующее и адаптогенное действие

Неспецифически усиливают метаболические процессы в организме витамины (группы B, C), антиоксиданты (витамин Е, этилметилгидроксипиридина сукцинат, идебенон, эмоксипин, убихинон), аминокислоты (глутаминовая, аспарагиновая, метионин), анаболические стероиды, некоторые гормоны (особенно синтетические тиреолиберины) (либерол, пиладокс, эзотирелин, азетирелин

идр.) и «мнемотропные» гормоны (АКТГ, метионил-глутамил-гистидил-фенил- аланил-пролил-глицил-пролин (семакс®), вазопрессин), тиоловые противоядия (унитиол, дикаптол), антагонисты кальция (нимодипин, никардипин, верапамил

идр.), препараты фосфора (димефосфон® и др.), глюкоза, оротовая кислота, цитохром C, АТФ и другие препараты.

Клиническая активность ноотропных препаратов

А.И.Нисс (1984) выделил 12 параметров клинической активности нейрометаболических стимуляторов (таблица 1).

Таблица 1. Параметры клинической активности нейротрофических препаратов.

Необходимо учитывать, что некоторые действия (выделены в таблице жирнымшрифтом) универсальныдлявсехпрепаратовнейротрофическогоряда, авсе остальные эффекты – избирательны для каждого отдельно взятого препарата.

Общие показания к назначению нейротрофических препаратов у детей

[21, 23]:

•задержка психического и речевого развития;

•когнитивные нарушения при органических поражениях головного мозга (втомчислепоследствиянейроинфекций, черепно-мозговыхтравм(ЧМТ), генетической патологии) и невротических расстройствах;

•профилактика церебральных нарушений у новорожденных из групп повышенного риска (асфиксия или гипоксия в родах, нарушения питания из-за плацентарной недостаточности, недоношенности, инфекционных заболеваний матери и т.д.);

•последствия перинатального поражения ЦНС;

•детский церебральный паралич (ДЦП);

•умственная отсталость;

•коматозные состояния сосудистого, травматического или токсического генеза;

•синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ);

•нарушения памяти, головокружение, снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность и другие проявления астенического синдрома различного генеза;

•психоэмоциональные перегрузки, снижение умственной и физической работоспособности(дляулучшенияконцентрациивниманияизапоминания).

Таблица 2. Классификация нейротрофических препаратов по их влиянию на активность психики.

Дополнительные индивидуальные показания (не для всех препаратов):

•экстрапирамидные нарушения (в том числе миоклонус-эпилепсия, хорея Гентингтона, гепатолентикулярная дегенерация, болезнь Паркинсона), а также для лечения и профилактики экстрапирамидного синдрома (гиперкинетический и акинетический), вызванного приемом нейролептиков;

•нейрогенные расстройства мочеиспускания (поллакиурия, императивные позывы, императивное недержание мочи, энурез);

•неврозоподобныесостояния(призаикании, преимущественноклонической форме, тиках, неорганическом энкопрезе и энурезе);

•астенические и тревожно-невротические состояния, тревожность, страх, невроз навязчивых состояний, психопатия;

•в составе комплексной терапии эпилепсии;

•профилактика укачивания в транспорте.

Важная особенность многих НП – их благотворное действие в составе комплексной терапии различных заболеваний. Например, они усиливают лечебные эффекты некоторых антидепрессантов, антиконвульсантов, частично компенсируют последствия длительного приема нейролептиков.

Прииндивидуальномподборетерапиинеобходимоучитывать, чтоНПспсихостимулирующим эффектом желательно назначать в первой половине дня, а препараты с седативным действием лучше назначать перед сном (таблица 2).

Цели и задачи нейротрофической терапии в детском и подростковом возрасте

Нейротрофическая терапия, применяющаяся во взрослой неврологической практике, имеет конкретные цели и задачи: если речь идет о каком-то событии, повлекшем за собой утрату когнитивных функций (например, после инсульта), мы стремимся максимально восстановить здоровье пациента, а если речь идет о текущем нейродегенеративном заболевании (например, сосудистая деменция) – замедлить процесс потери познавательных функций. И в том и в другом случае существует некий исходный когнитивный уровень, к которому мы будем стараться вернуть больного с помощью медикаментозного лечения.

Впедиатрическойневрологическойпрактикетакойисходныйуровеньтрудно установитьхотябыприблизительно, и, применяянейротрофическиепрепараты, мыдвижемся практически вслепую, не имея возможностиопределить у ребенка индивидуальный потенциальный уровень когнитивного развития, к которому следуетстремиться. Поэтомутаксложнобываетопределитьэффективностьпрепаратов нейротрофического действия у детей и подростков (рисунок 1).

Чем старше становится пациент, тем избирательнее оказываются наши запросы к нейротрофической терапии. Так, в возрасте до 1 года основная цель, которую мы ставим, – добиться положительных результатов в двигательном ипсихоречевомразвитии. Однакосвозрастом, особенновподростковыйпериод, цельюнейротрофическоголечениястановитсяулучшениепознавательныхиповеденческихфункций, причемдвигательныефункциидолжнызатрагиватьсяминимально, таккакихчрезмернаяактивизацияможетпривестикнежелательному

Вернуть

утраченные

У взрослых

Когнитивные

функции

Рис. 1. Цели нейротрофической терапии у детей и подростков.

Рис. 2. Возрастные аспекты основных эффектов нейротрофической терапии.

психомоторному и сексуальному растормаживанию, нарушению сна, усилению агрессивности подростка (рисунок 2).

Наиболее частые факторы, приводящие к ошибкам при назначении нейротрофических препаратов у детей и подростков:

•незнание химического состава препарата;

•незнание аналогов препарата;

•незнание правовых основ назначения препаратов;

•незнание режима назначения препаратов и возрастных аспектов;

•незнание спектра безопасности препаратов;

•непонимание глобальной цели нейротрофического лечения.

Безопасность применения нейротрофических препаратов у детей и подростков

Побочные эффекты при лечении нейротрофическими препаратами наблюдаются относительно редко, однако они возможны и требуют пристального контроля. В отличие от стимуляторов мобилизующего типа, ноотропы не вызывают психомоторного возбуждения, истощения функциональных возможностей организма, привыкания и фармакологической зависимости [21, 23, 28]. Следует учитывать, что отдаленные нежелательные действия нейротрофических препаратов не изучены, также неизвестно их влияние на рост и развитие ребенка иподростка, особеннопридлительномприменении, котороетакраспространено в отечественной клинической практике.

Пирролидоновые производные (пирацетам и т.д.). Механизм действия основан на активации энергетического обмена, усилении синтеза РНК, белка, фосфолипидов, облегчении холинергической передачи, а также улучшении кровообращения в головном мозге. В редких случаях могут возникать нервозность, повышеннаяраздражительность, нарушениясна(бессонница, режесонливость), в связи с чем не следует принимать производные пирацетама на ночь. В единичных случаях при применении пирацетама отмечается сексуальное возбуждение, что нежелательно при назначении препарата в подростковом возрасте. Иногда имеют место диспептические явления: тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

Препараты, усиливающиехолинергическиепроцессы(холинаальфосце-

рат(глиатилин)). Ворганизмеданныйпрепаратрасщепляетсянахолиниглицерофосфат. Холиниспользуетсядлясинтезаацетилхолина, аглицерофосфат– для синтезафосфатидилхолинанейронныхмембран. Изпобочныхэффектов, которые отмечаются крайне редко, могут быть тошнота, связанная с активацией дофаминергической передачи, и аллергические реакции.

ГАМК-ергические препараты. Механизм действия связан как с усилением энергетических процессов в головном мозге (активация ферментов цикла Кребса, повышение утилизации глюкозы клетками мозга), так и с улучшением церебрального кровотока. Аминофенилмасляная кислота (фенибут) может вызывать бессонницу или, наоборот, сонливость, диспептические расстройства, головокружение, головнуюболь, чувствотревоги, жара, повышениетемпературы тела, аллергические реакции (ринит, конъюнктивит, кожная сыпь).

Глутаматергические препараты. У детей на фоне приема глицина могут встречаться аллергические реакции.

Нейропептиды и их аналоги. Препарат метионил-глутамил-гистидил-фе- нилаланил-пролил-глицил-пролин (семакс®), являясь синтетическим аналогом АКТГ, лишен гормональной активности, в связи с чем отсутствуют системные побочныереакции. Вредкихслучаяхмогутбытьпризнакиместногораздражения слизистой оболочки носа.

Полипептиды коры головного мозга скота (кортексин®) – комплекс низкомолекулярных водорастворимых полипептидных фракций с молекулярной массой не более 10 000 Да (легко проникает через гематоэнцефалический барьер), а также аминокислот, витаминов и микро- и макроэлементов. Для извлечения пептидов из головного мозга скота используется метод уксусно-кислой экстракции. Затем экстракт подвергается многоступенчатой очистке для получения фракции полипептидов с молекулярной массой, не превышающей 10 000 Да (10 кДа). Тщательная чистка активной субстанции кортексина® обеспечивает инфекционнуюиантигеннуюбезопасностьпрепарата(удалениеинфекционных агентов, нуклеиновых кислот, амилоидов, функционально активных проонкогенов и других нежелательных примесей).

Комплекс пептидов, полученных из головного мозга свиньи (церебро-

лизин®), представляет собой комплекс нейропептидов (15%) с молекулярной массой не более 10 000 Да, свободных аминокислот (85%) и микроэлементов. Препарат изредка может вызывать возбуждение, диспептические расстройства, аллергические реакции. Обязательно отслеживают исходный статус пациента поэпилепсиисконтролемэлектроэнцефалограммы, посколькуимеютсяданные о возможном провоцировании эпилептических приступов.

Отдельно остановимся на препарате церебролизат®, который многие врачи считают аналогом церебролизина®. Этот препарат представляет

собой гидролизат головного мозга крупного рогатого скота (коров), состоящий из высокомолекулярных нейропептидных фракций. Он несет потенциальную опасность в связи с возможностью переноса вируса губчатой трансмиссивной энцефалопатии коров («коровье бешенство»), который вызывает у человека неизлечимое нейродегенеративное заболевание: болезнь Крейтцфельдта–Якоба. Церебролизат® нельзя вводить в вену, а при

внутримышечном введении он часто вызывает выраженное раздражение. Назначение церебролизата® детям недопустимо [28].

Антиоксиданты и антигипоксанты. Депротеинизированный гемодериват крови телят (актовегин®) обладает хорошей переносимостью и лишь в редких случаяхможетвызыватьаллергическиереакции. Пиритинол(энцефабол®) редко вызывает диспептические расстройства, диарею, потерю аппетита, нарушение функциипечени(повышениеуровнятрансаминаз, холестаз), нарушенияснаили психомоторное возбуждение, головную боль, головокружение, аллергические реакции.

Блокаторыкальциевыхканалов. Циннаризинможетвызыватьсонливость, повышенную утомляемость, головную боль, экстрапирамидные расстройства (тремор конечностей и повышение мышечного тонуса, гипокинезию), депрессию, сухость во рту, боль в эпигастральной области, диспепсию, холестатическую желтуху, повышенное потоотделение, красный плоский лишай (крайне редко), аллергические реакции, снижение артериального давления (АД), увеличение массы тела, развитие волчаночноподобного синдрома.

Церебральные вазодилататоры. Прием препарата гексобендин+

этамиван+этофиллин (инстенона®) может вызывать головную боль, гиперемию лица, снижение АД.

О.И.Маслова (2000) выделяет следующие основные принципы лечения ноотропами [19]:

1.На курс лечения одновременно назначать не более 1–2 препаратов ноотропного действия.

2.Обязательнознаниесинонимов, аналоговиторговыхназванийлекарствво избежание одномоментного назначения одного и того же средства.

3.Между повторными курсами НП целесообразна пауза в 1–3 мес., для проявления последействия и закрепления эффекта.

4.Назначение НП проводится с постепенным увеличением дозы в течение 1–2 нед., приемом возрастного максимума в течение 3–12 нед. и постепенным снижением дозы в течение 1–2 нед.

5.При гиперактивном поведении возможно использование нейролептиков, анксиолитиков, седативных препаратов.

6.При некупированных приступах гиперактивного поведения возможно использование гопантеновой кислоты и глицина в качестве НП.

7.Прием НП проводится в утренние и дневные часы.

8.Доза и длительность приема НП прямо пропорциональны уровню и тяжести неврологического дефицита с учетом возраста и массы тела ребенка.

9.Целесообразно использование монотерапии адекватной дозой препарата (без ее занижения).

10.Индивидуализировать выбор пути введения препарата (лучше парентерально) – перорально, сублингвально, интраназально.

Тактиканазначенияпрепаратовнейротрофическогодействиясостоитобычно

впостепенном наращивании дозы в течение 7–10 дней, приеме максимальной дозы на протяжении 30–60 дней и постепенном снижении дозы в течение 7–10 дней до полной отмены. Курс лечения – 30–90 дней. Повторные курсы – по показаниям, через 3–6 мес. Между курсами НП схожего механизма действия обязательны интервалы (таблица 3).

16

17