Эндокринология 2-е издание
.pdfГЛАВА 10 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ
ИКАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА
Вцелом, в обеспечении гомеостаза кальция в организме человека основную роль играют паратгормон (источник – паращитовидные железы), кальци-
тонин (щитовидная железа) и гормональная форма витамина D3. Схема взаимодействий этих регулирующих влияний представлена на рис. 15.
Паращитовидные железы
Паратгормон (паратирин) – пептидный гормон, образуемый из препропаратгормона, поэтому возможно определение в крови 3-х форм гормона как отражение этапов расщепления исходных молекул.
Основной результат активности паратгормона – повышение содержания в крови ионов кальция, которые, в свою очередь, являются регуляторами секреции гормона (первый контур регуляции). Механизм тормозного влияния ионов кальция на выделение паратгормона состоит из:
1)торможения включения аминокислот в молекулы прогормона при его синтезе;
2)снижения активности ферментов, расщепляющих молекулы предшественников;
3)замедления выведения гомона из клеток железы.
Кроме того, описано стимулирующее влияние нервной системы на активность паращитовидных желез, осуществляемое через симпатические нервы.
Механизмы действия
Механизмы действия паратгормона до недавнего времени связывали с метаболизмом кальция и фосфора в костях и их реабсорбцией в почках, однако, исследования последних лет показали, что он относится к гормонам широкого спектра действия. Его основные эффекты следующие.
1. "Костные механизмы" включают следующие эффекты:
активация остеокластов → накопление молочной и лимонной кислот → местный ацидоз → угнетение активности щелочной фосфатазы, способствующей образованию плохо растворимых фосфорнокислых солей кальция (гидроксиапатиты) → образование легкорастворимых молочнокислого и лимоннокислого кальция → вымывание ионов кальция из кости → костная резорбция;
81
ультрафиолетовое
облучение
кожа
паратгормон
Ca
кальцитриол
PO4
фосфатонин
– внеклеточный пул
– усиление транспорта / стимуляция
– угнетение
Рис. 15. Регуляция гомеостаза кальция и фосфатов (по P.L. Prince и
P.Glendenning, 2004)
угнетение деятельности остеобластов, выделяющих щелочную фосфатазу (инактивация в них лактико- и изоцитратдегидрогеназы);
усиление белкового синтеза, необходимое для мобилизации кальция из костей.
82
2."Почечные механизмы": увеличение реабсорбции ионов Ca2+ и уменьшение реабсорбции фосфатного иона в почечных канальцах. Результат – снижение содержания этого иона в крови → мобилизация неорганического фосфора из костей → переход фосфора и кальция в кровь. Кроме того, паратгормон стимулирует в почках образование гормонально активной формы витамина D3.
3.Гиперкальциемическому эффекту гормона способствует также усиление реабсорбции ионов кальция в кишечнике.
4.Внекостные и внепочечные эффекты паратгормона. Установлено, что клетками-мишенями для паратгормона служат также нейроны, клетки тимуса, костного мозга, хондроциты, эпителий молочных желез, скелетные мышцы, гладкие мышцы сосудов (в частности, сосудов печени). Под влиянием гормона увеличивается потребление ионов кальция этими клетками. Через изменение внутриклеточной концентрации и распределение кальция осуществляется влияние на функцию митохондрий и активацию клеточного дыхания.
Основные формы патологии
Гиперпаратиреоз
Первичный гиперпаратиреоз наблюдается при опухолях паращитовидных желез (болезнь Реклингаузена) и клинически проявляется в виде фиброзной остеодистрофии (остеопороза и остеомаляции - размягчения костей).
Кроме того, он встречается при множественных эндокринных неоплазиях I типа (синдром Вернера) и II типа (синдром Сиппла).
Вторичный гиперпаратиреоз – вторичная гиперфункция и гиперплазия желез при длительной гипокальциемии и гиперфосфатемии. Они возникают при патологии:
почек (хроническая почечная недостаточность, тубулопатия);
кишечника (синдром нарушенного всасывания);
костей (сенильная остеомаляция, болезнь Педжета);
недостаточность витамина D (при наследственных ферментопатиях и др.);
при потере кальция во время беременности или лактации.
Патогенез основных нарушений
Избыток паратгормона → инактивация в остеобластах лактикоизоцитратдегидрогеназы и недостаток восстановленного никотинамидаденинфосфата → накопление молочной и лимонной кислот → развитие ацидоза в костной ткани → снижение активности щелочной фосфатазы + уменьшение образования фосфорной кислоты + декальцинация костей + лизис ор-
83
ганического вещества костей и вымывание мукопротеидов → гиперкальциемия (цитрат и лактат кальция в крови) + гипофосфатемия → гиперкальциурия + мукопротеидоурез и образование цилиндров → кальцификация мукопротеидов → камни почек.
Гипрекальциемия → образование нерастворимых солей кальция в результате окисления цитрата и лактата кальция в паренхиматозных органах и мышцах → кальциноз почек, желудка, легких и других органов.
Кальциноз почек и камни почек → анурия → уремия.
Декальцинация и лизис органического вещества костей → фиброзная остеодистрофия.
Избыток паратгормона → снижение всасывания фосфатов в канальцах почек → гиперфосфатурия → гипофосфатемия.
Первые клинические проявления заболевания обусловлены снижением нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии вследствие гиперкальциемии. У больных наблюдается мышечная слабость, затруднения движений, боли в мышцах, быстрая утомляемость.
Массивная кальциурия может привести к снижению чувствительности канальцев к АДГ и развитию проявлений несахарного диабета.
Кранним признакам гиперпаратиреоза относятся также поражение скелета
споявлением боли в области трубчатых костей (особенно в стопах), а в более поздних стадиях – деформация скелета и переломы.
Причиной смерти является нефрокальциноз и прогрессирующая почечная недостаточность.
Осложнением, угрожающим жизни больного, является гиперпаратиреоидный гиперкальциемический криз. Он возникает в результате резкого повышения уровня кальция в крови (до 14-20 мг%). Криз может возникнуть внезапно в результате действия факторов, провоцирующих гиперпродукцию паратгормона (инфекции, интоксикации, переломы костей, богатая кальцием пища, беременность и др.). При развитии криза может нарастать почечная недостаточность и возникнуть – сердечно-сосудистая.
Гипопаратиреоз
Причины:
удаление или повреждение околощитовидных желез при операциях на щитовидной железе;
лучевое повреждение;
воспалительные процессы;
повреждение при инфекционных заболеваниях (туберкулез, корь, грипп);
аутоиммунный процесс;
врожденное недоразвитие;
84
кровоизлияния в железистую ткань;
повреждение желез метастазами злокачественных опухолей.
Основные клинические проявления гипопаратиреоза: тетания (судороги),
нарушение дыхания, деятельности сердечно-сосудистой системы, моторной функции желудочно-кишечного тракта.
Патогенез основных нарушений
Недостаток паратгормона → изменение активности ферментов в остеобластах с образование НАДФ-Н2 → снижение образования молочной и лимонной кислот → алкалоз в костях → повышение активности щелочной фосфатазы и образования свободной фосфорной кислоты → снижение мобилизации солей кальция из костной ткани + гиперфосфатемия → связывание ионов кальция и образование фосфорнокислого кальция с повышенным отложением его в костях → остеосклероз (остеопетроз).
Недостаток паратгормона → увеличение реабсорбции фосфатов в почках → гиперфосфатемия и гипофосфатурия → отложение фосфорнокислого кальция в костях → остеосклероз (остеопетроз).
Гипокальциемия и относительное повышение содержания натрия → повышение нервно-мышечной возбудимости → судороги, ларингоспазм, пилороспазм.
Недостаток паратгормона → снижение активности гепатоцитов и инактивации холинэстеразы + нарушение синтеза мочевины → накопление ацетилхолина + увеличение образования аммиака → повышение возбудимости подкорковых центров (судороги) + нарушение функции органов и систем.
В целом, причины тетании: гипофункция паращитовидных желез, алкалоз, избыточное введение цитрата, авитаминоз D, нарушение всасывания кальция. Тетания, вызванная удалением паращитовидных желез, носит название паратиреопривной.
Патогенез тетании: снижение содержания ионов кальция, магния и водорода и относительное повышение содержания ионов натрия и калия в плазме крови → повышение нервной и мышечной возбудимости → тетания.
Приступ тетании может купироваться введением растворов солей кальция и магния и кислых валентностей.
При гипопаратиреозе нарушается также дезинтоксикационная функция печени, состояние ногтей, зубов (ломкие, в эмали – белые пятна), наблюдаются плохое заживление переломов, выпадение волос.
Относительная недостаточность паращитовидных желез может проявляться в первые годы жизни ребенка (период активного роста) и получила название спазмофилии. Основным проявлением спазмофилии является повышенная нервно-мышечная возбудимость с возникновением приступов тетанических судорог при действии различных раздражителей. Лечение включает применение препаратов кальция, нормальное питание и режим.
85
Кальцитонин
Тиреокальцитонин (кальцитонин) – полипептид, у человека секретируемый С-клетками (светлыми клетками) щитовидной железы.
Основные эффекты кальцитонина
1.Снижение активности остеокластов, торможение перехода стволовых клеток в остеокласты, увеличение их превращения в остеобласты, снижение уровня кальция в крови, снижение резорбции костной ткани и увеличение отложения кальция в ней.
2.Повышение активности остеобластов → отложение фосфорнокислого кальция в костях.
3.Снижение всасывания кальция в кишечнике.
4.Угнетение реабсорбции кальция в почках.
5.Снижение активного транспорта ионов кальция из клеток тканей, возможно, за счет перехода в связанное состояние. С этим действием связывают антиаритмический эффект гормона. Конечный результат – снижение содержания кальция в крови (гипокальциемия). Таким образом, вместе с паратгормоном кальцитонин осуществляет контроль кальциевой проницаемости клеточных мембран, внутриклеточного содержания и распределения ионов кальция.
6.Торможение секреторной и двигательной функции желудка.
7.Торможение секреции ТТГ, ЛГ, пролактина, инсулина, гормонов коры надпочечников. Считают, что кальцитонин тормозит избыточную активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при стрессе.
Гормональная форма витамина D3
Гормональная форма витамина D3 (1,25-дигидроксихолекальциферол) образуется в основном в почках и печени при стимулирующем действии паратгормона из поступающего с пищей малоэффективного витамина D3 (холекальциферола) путем его гидроксилирования в 1-м и 25-м положениях.
Основные эффекты:
1)индукция синтеза в клетках кишечника кальцийсвязывающего белка и усиление всасывания кальция;
2)отложение кальция в костях (возможно, в результате синтеза кальцийсвязывающего белка).
При недостаточности образования гормональной формы витамина D3 у детей развивается рахит, характеризующийся недостаточной кальцинацией и размягчением костей (искривление ножек под действием веса тела).
Резюмируя кратко данный раздел, можно подчеркнуть, что патология метаболизма кальция проявляется в двух формах – это:
86
1)негативный баланс кальция, характерный для первичного и вторичного гиперпаратиреоидизма, остеопороза и остеомаляции;
2)позитивный баланс кальция, результирующийся остеосклерозом. Однако, если учесть чрезвычайно важную роль внутриклеточной концен-
трации ионов кальция, их распределения в клетках и влияния на активность митохондрий и клеточных ферментов, становится очевидным широкий спектр эффектов и особая биологическая значимость всех гормональных регуляторов обмена кальция в организме человека.
87
ГЛАВА 11 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА
Островковая ткань поджелудочной железы секретирует глюкагон (альфа-
клетки), инсулин (бета-клетки), соматостатин (Д-клетки), панкреатический полипептид (РР-клетки или F-клетки), вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), тиролиберин, соматолиберин, желудочный ингибирующий пептид.
Клетки мелких выводных протоков выделяют липокаин.
Инсулин
Полипептид, состоящий из 51 аминокислотного остатка, молекула которого содержит α- и β-цепь. Инсулин образуется в грубом эндоплазматическом ретикулуме β-клеток. Продукт проходит вначале в комплекс Гольджи, а затем освобождается в виде связанных с мембраной секреторных гранул. Гранулы созревают в кристаллической форме в присутствии ионов цинка, а затем освобождаются путем экзоцитолиза. Движение и освобождение гранул регулируется микроканальцами и осуществляется сократительными белками в присутствии ионов кальция. При образовании инсулина из прогормона секретируется также С-пептид, концентрация которого нередко используется для оценки секреции инсулина.
Механизм действия инсулина на клетки. Специфические для инсулина ре-
цепторы обнаружены во многих тканях, особенно в мышцах, жировой ткани и печени. Рецептор состоит из гликопротеиновых альфа- и бета-субъединиц и содержит тирозиновую активность. Связывание инсулина с рецепторами на мембране клеток предшествует его внутриклеточному действию, которое включает активацию или торможение инсулинчувствительных энзимов в митохондриях, синтез белков и ДНК.
Инсулин считается главным анаболическим гормоном.
Метаболические эффекты инсулина
Влияние на углеводный обмен. Выраженное гипогликемическое действие инсулина – его преобладающий эффект со следующими механизмами.
1. Облегчение проникновения глюкозы в клетки через активацию гексокиназы. Транспорт глюкозы в скелетные мышцы и клетки жировой ткани зависит от инсулина (инсулинзависимые ткани). Некоторые ткани (печень, мозг, почки, эритроциты, слизистая оболочка кишечника) не нуждаются в инсулине для транспорта глюкозы в клетки (инсулиннезависимые ткани).
88
2.Увеличение скорости утилизации глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью (усиление окисления).
3.Усиление синтеза гликогена в печени и скелетных мышцах.
4.Снижение выхода глюкозы из печени в результате ослабления глюконеогенеза и усиления синтеза гликогена.
Действие инсулина на печень включает:
• угнетение фосфорилазы (фермент, вызывающий расщепление гликогена печени до глюкозы) → предупреждение распада гликогена;
• увеличение захватывания глюкозы из крови благодаря повышению активности глюкокиназы (фермент, вызывающий фосфорилирование глюкозы после ее диффузии в клетки печени;
• усиление активности гликогенсинтетазы (ответственна за полимеризацию моносахаридов при образовании гликогена);
• снижение активности фосфорилазы (вызывает распад гликогена до глюкозы) и глюкозо-6-фосфатазы (вызывает дефосфорилирование глюкозы и свободная глюкоза возвращается в кровь).
Влияние инсулина на обмен белков является анаболическим и включает:
1)увеличение поглощения аминокислот, в первую очередь в печени и скелетных мышцах;
2)увеличение скорости синтеза белков (особенно в мышцах, фибробластах, печени);
3)снижение катаболизма белков (протеолиза), особенно в печени и мышцах → положительный азотистый баланс.
Влияние инсулина на обмен жиров. Инсулин способствует отложению жира в депо и снижает его утилизацию. Механизмы:
1) усиление синтеза жирных кислот в жировой ткани и печени; 2) усиление синтеза глицеролфосфата;
3) образование и отложение триацилглицерола в жировой ткани, печени, мышцах (угнетение гормончувствительных липаз);
4) торможение и мобилизаия жирных кислот из жировой ткани и снижение уровня циркулирующих жирных кислот;
5) подавление образования кетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и бетаоксимасляная кислоты) в печени и увеличение их поглощения мышечной тканью;
6) стимуляция синтеза ДНК, роста и дифференцировки клеток, содействие при этом осуществлению эффекта гормона роста (поэтому недостаток инсулина отрицательно сказывается на росте детей, больных диабетом).
Влияние инсулина на обмен электролитов. Инсулин усиливает активный транспорт ионов натрия и калия через клеточные мембраны и увеличивает мембранный потенциал. При лечении диабетического ацидоза гормон вызывает перемещение ионов калия в клетки (особенно в печени и мышцах) и развитие гипокалиемии, что приводит к серьезным осложнениям. С другой стороны, ги-
89
покалиемия снижает секрецию инсулина, что может осложнять применение диуретиков, не сберегающих калий.
Глюкагон
Полипептидный гормон, содержащий 29 аминокислотных остатков. В слизистой оболочке кишечника идентифицирован глюкагон-подобный пептид (энтероглюкагон).
Метаболические эффекты глюкагона
Влияние на углеводный обмен. Главное действие глюкагона состоит в регуляции уровня глюкозы в крови – предотвращение гипогликемии. Выделяют быстрый и пролонгированный эффекты глюкагона.
Механизмы быстрого развития гипергликемии под влиянием глюкагона включают:
усиление гликогенолиза в печени (но не в мышцах) – эффект зависит от количества гликогена в гепатоцитах и активации гликоген-фосфорилазы;
образование глюкозы из лактата, пирувата и аланина. Пролонгированный гипергликемический эффект обусловлен усилением
гликонеогенеза и его наступление через 2-3 часа связано с периодом синтеза необходимых ферментов. Схема событий включает:
фосфорилирование гистонов → активирование генов → освобождение участков ДНК, необходимых для образования мРНК → синтез ферментов.
Влияние на обмен белков. Усиление протеолиза в мышцах и снижение синтеза белков в печени.
Влияние на обмен жиров. Стимуляция мобилизации жира → повышение уровня жирных кислот в крови и образования кетоновых тел; наблюдается также снижение освобождения триацилглицеридов из печени.
Соматостатин
Циклический пептид из 14 аминокислотных остатков. Продуцируется D- клетками островковой ткани, слизистой кишечника, нейронами гипоталамуса и других частей ЦНС. Прием глюкозы, жира и белка усиливают его выделение. Это действие связывают со стимуляцией бета-адренорецепторов.
Основные эффекты соматостатина:
влияние на кальциевую проницаемость клеток-мишеней;
торможение секреции инсулина и глюкагона.
90