CH2-SH

CH—SH

I

CH₂-S0₃Na

Унитиол

CH₂-SH

I

сн—sh I

сн₂-он

димеркаптопропанол

NaOOCCH — CHCOONa I I SH SH

димеркаптосукцинат

CH, NH,

I I H₃CC—CCOOH I

SH

d-пенициламин

Puc. 39. Структуры некоторых комплексообразователей из групп ди- и монотиолов

В нашей стране профессором А. И. Черкесом с соавторами был разра­ботан антидот 2,3-димеркаптопропансульфонат натрия (унитиол), тоже относящийся к группе дитиолов, лишенный недостатков БАЛ. Это веще­ство хорошо растворимо в воде. Широта терапевтического действия — 1:20. Унитиол, так же как БАЛ, взаимодействует в крови и тканях отрав­ленного и со свободным люизитом, и с ядом, уже связавшимся с молеку­лами-мишенями. Комплекс «люизит-унитиол», называемый тиоарсени- том, малотоксичен, хорошо растворим в воде и легко выводится из организма с мочой. Под влиянием унитиола у отравленных нормализует­ся состояние сердечно-сосудистой системы и системы крови: восстанав­ливается уровень кровяного давления, коллапс и сгущение крови, как правило, не развиваются. Отмечается нормализация биохимических по­казателей. Лечебная эффективность антидота в известной мере определя­ется сроками начала лечения. Наилучшие результаты наблюдались при введении вещества в течение первых 0,5—1 ч после отравления мышья­ком. Однако введение унитиола и через 4—6 ч после отравления обеспе­чивает выживание экспериментальных животных, отравленных абсолют­но смертельными дозами яда.

Унитиол выпускается в ампулах по 5 мл 5% водного раствора. Поско­льку после введения унитиол определяется в крови в течение лишь 5 ч, при отравлениях соединениями мышьяка его вводят подкожно или внут­римышечно по следующей схеме: в 1-е сут — по 1 ампуле 4—6 раз с интер­валом 4—6 ч; во 2-е — 3-и сут — по 1 ампуле 2—3 раза с интервалом 8—12 ч; в последующие 4—5-е сут — по 1 ампуле в сутки.

К числу достаточно эффективных препаратов относят димеркапто- сукцинат (ДМС). В эксперименте вещество оказалось весьма эффектив­ным при острых интоксикациях As. Препарат является менее токсичным, чем БАЛ.

Д-пенициламин (ipynna монотиолов) образует менее прочные комп­лексы с металлом, чем дитиолы, но в отличие от последних хорошо вса­сывается в желудочно-кишечном тракте и потому может быть назначен через рот.

Необходимо отметить, что применение специфических противоядий (дитиолов) при отравлениях соединениями мышьяка не всегда устраня­ет симптомы интоксикации. Достаточно резистентными оказываются нарушения со стороны ЦНС, обмена веществ при тяжелых формах отравления, а также в случае применения антидота в поздние периоды интоксикации. Поэтому при оказании медицинской помощи отравлен­ным мышьяксодержащими веществами следует широко использовать и симптоматические средства терапии. Важнейшим направлением оказа­ния помощи является борьба с развивающейся острой сердечно-сосуди- стой недостаточностью.

11.3* Токсичные модификаторы пластического обмена

В ipynne ОВТВ к числу токсичных модификаторов пластического обме­на принадлежат полигалогенированные ароматические углеводороды (ПАУ), среди которых наибольшей биологической активностью облада­ют диоксин и диоксиноподобные вещества. Вероятность острого пора­жения ПАУ в ходе военных конфликтов невелика, но их достаточно вы­сокая токсичность, стойкость в окружающей среде, способность к длительной материальной кумуляции, а также особенности развиваю­щегося токсического процесса позволяют отнести эти соединения к числу высокоопасных и требующих к себе особого внимания со стороны военных специалистов.

С позиций военной токсикологии, наиболее опасными веществами из группы полигалогенированных ароматических углеводородов являются галогенированные диоксины, дибензофураны и бифенилы.

Соединения, содержащие в молекуле различное количество атомов галогенов (преимущественно хлора или брома), два бензольных кольца и один атом кислорода, называют галогенированными дибензофуранами; два атома кислорода — диоксинами; если вещества не содержат кислоро­да — это галогенированные бифенилы (рис. 40). Атомы галогенов заме­шают один и более атомов водорода, входящих в структуру бензольных колец.

О О'

бифенил бензофуран диоксин

Рис. 40. Структуры молекул некоторых полициклических углеводородов

Хлорированные соединения могут образовываться при взаимодействии хлора с ароматическими углеводородами в кислородной среде, в частно­сти, при хлорировании питьевой воды. К другим источникам веществ в окружающей среде относятся: термическое разложение различных хими­ческих продуктов, сжигание осадков сточных вод и других отходов, ме­таллообрабатывающая и металлургическая промышленность, выхлопные газы автомобилей, возгорание электрического оборудования, лесные по­жары, а также производство и широкое применение некоторых видов пе­стицидов, прежде всего галогенпроизводных феноксиуксусной кислоты (2,4-дихлорфеноксиуксусной и 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислот).

11.3.1 Диоксины

Разнообразие химической структуры диоксинов определяется типом га­логена (хлор или бром), числом его атомов в молекуле и возможностью изомерии (положение галогенов в молекуле). В настоящее время насчи­тывается несколько десятков семейств этих ядов, а общее число соедине­ний превышает тысячу.

8. тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДД) — самый токсичный представитель группы. Вещество в относительно большом количестве об­разуется как побочный продукт в процессе синтеза 2,4,5-трихлорфенок­сиуксусной кислоты и трихлорфенола.

Первые сообщения о высокой токсичности ТХДД появились в 1957 г. Во второй половине XX столетия зарегистрированы более 200 аварий и инцидентов на предприятиях по производству хлорированных фенолов, при которых отмечался выброс в окружающую среду среди прочих ве­ществ и 2,3,7,8-ТХДЦ. За последние 40 лет в результате аварий на таких производствах пострадало более 1500 человек. Необычайная биологиче­ская активность диоксина подтвердилась в результате ретроспективного эпидемиологического анализа аварий.

В начале 70-х гг. XX в. интерес к веществу существенно возрос в связи с ухудшением здоровья населения некоторых регионов Южного Вьетна­ма, а также военнослужащих армии США, принимавших участие в бое­вых действиях против вьетнамской армии, в ходе которых в качестве средства борьбы с растениями применяли так называемую «оранжевую

смесь». Основным компонентом этой смеси являлась 2,4,5-трихлорфе- ноксиуксусная кислота, а в качестве примеси присутствовал диоксин. Всего в ходе войны американцы и их союзники применили не менее 100 тыс. тонн гербицидов. При этом в окружающую среду поступило (по рас­четам) примерно 200—500 кг диоксина.

Физико-химические свойства. Токсичность

8. ТХДД представляет собой кристаллическое вещество с молеку­лярной массой около 320 дальтон; температура кипения: 305° С. Хорошо растворяется в органических растворителях, особенно в о-хлорбензоле. В воде не растворим. Отличается высокой липофильностью. Способность к испарению крайне низка. Вещество отличается необычайной стойко­стью, накапливается в объектах внешней среды, организмах животных, передается по пищевым цепям. Во внешней среде диоксины абсорбиру­ются на органических, пылевых и аэрозольных частицах, разносятся воз­душными потоками, поступают в водные экосистемы. В донных отложе­ниях стоячих водоемов яд может сохраняться десятки лет. В почве возможна медленная микробная деградация диоксина. Период полуэли- минации из почвы составляет 1—1,5 года. По другим данным, этот срок значительно больше (около 10 лет), что определяется конкретными кли- мато-географическими условиями и характером почвы. Яд отнесён к чис­лу «суперэкотоксикантов».

При оценке токсичности 2,3,7,8-тетрахлордибензо-пара-диоксина выявляются значительные межвидовые различия (табл. 37).

■т

Токсичность диоксина для разных видов животных при внутрибрюшинном введении

Вид животного	LD50, мкг/кг
Морская свинка	0,6-2,5.
Крыса	22-45
Обезьяна	менее 70
Кролик	115-275
Мышь	114-280
Собака	менее 300
Лягушка-бык	менее 500
Хомяк	5000

По существующим оценкам, токсичность ТХДД для человека сопо­ставима с таковой для приматов.

Токсикокинетика

Основные пути поступления диоксинов в организм — с зараженной пищей и ингаляционно в форме аэрозоля. После поступления в кровь ве­щества распределяются в органах и тканях. Значительная часть токсикан-

Таблица 37

тов кумулируется в богатых липидами тканях и прежде всего в жировой. Даже через 15 лет после окончания химической войны содержание ТХДД в жировой ткани жителей ряда районов Вьетнама было в 3—4 раза выше, чем у жителей Европы и США.

Вещество медленно метаболизирует в организме, в основном в печени и почках, при участии цитохром-Р-450-зависимых оксидаз. 2,3,7,8-тет- рахлордибензо-пара-диоксин не только сам разрушается при участии ок­сидаз смешанной функции, но и существенно активирует метаболизм других ксенобиотиков. Диоксин — один из самых мощных индукторов микросомальных ферментов. С этим свойством вещества связывают ме­ханизм его токсического действия на организм. Достаточно точно уста­новлен период полувыведения 2,3,7,8 — ТХДД. У человека он составляет 2120 дней (по другим данным — 5—7 лет); у крысы — 30 дней; морской свинки — 30—94; обезьяны — 455.

Основные проявления острой интоксикации

Характерна большая отероченность в развитии токсических эффек­тов диоксина. Гибель животных (даже грызунов) наступает спустя 3 и более недель после внутрибрюшинного введения яда в летальных дозах. Крупные животные погибают в более поздние сроки, чем мелкие. В клинической картине смертельного поражения вначале преобладают симптомы общей интоксикации (истощение, анорексия, общее угнете­ние, адинамия, эозинопения, лимфопения, лейкоцитоз с нейтрофиле- зом). Позднее присоединяются симптомы органоспецифической пато­логии (поражения печени, тканей иммунокомпетентных систем), про­явления панцитопенического синдрома и др. Характерным признаком интоксикации являются отеки. Жидкость накапливается в подкожной клетчатке сначала вокруг глаз, затем отеки распространяются на лицо, шею, туловище. Характерны тяжелейшие терминальные отеки, в основ­ном подкожной локализации, однако жидкость обнаруживается также в грудной, брюшной полостях, полости перикарда. Иногда наблюдается умеренный отек легких.

При несмертельных острых поражениях людей диоксином токсичес­кий процесс растягивается на многие месяцы, а иногда и годы.

Проявления интоксикации характеризуются нарушением обмена ве­ществ, патологическими изменениями энтодермальных и эктодермаль­ных тканей (эпителия желудочно-кишечного тракта и печени; кожи и придатков кожи), атрофией лимфоидной ткани, нарушениями функций нервной системы и эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, половых желез).

За период диоксиновой болезни отравленные теряют в весе до 1/3 массы тела. Этому способствует выраженная анорексия, резкое сокраще­ние потребления воды.

При отравлениях легкой степени у людей наиболее ранним и наибо­лее частым признаком поражения является трансформация клеток саль­ных желез с формированием «хлоракне».

Нередко это единственный эквивалент токсического воздействия ди­оксина. Вначале на коже лица с нижней и наружной стороны глаз, а так­же на непокрытой волосами коже за ушами появляются мелкая сыпь зуд (у пострадавших в Южном Вьетнаме это происходило в течение пер вых 6 мес после поражения). Затем волосяные фолликулы расширяютс" их содержимое темнеет. Кожа носа и подбородка чаше остается непор женной. Появление хлоракне на коже щек, лба, шеи, гениталий, плеч, груди, спины свидетельствует о более тяжелом поражении. Процесс мо­жет продолжаться длительно, особенно в условиях подострого и хрониче­ского действия диоксина. По-видимому, минимальный срок сохранения развившихся хлоракне — 10 лет. Через 15—20 лет после поражения при­знаки хлоракне в активной форме или в виде остаточных рубцов выявля­ются приблизительно у четверти людей, имевших хлоракне в течение первого года. Одной из причин развивающегося эффекта считают глубо­кое нарушение обмена липидов и жирорастворимых веществ у отравлен­ных, в частности витамина А и др.

Помимо хлоракне развиваются чешуйчатая метаплазия кератиноци- тов, проявляющаяся гиперкератозом кожи стоп и ладоней, гипоплазия и деформация ногтей (разрушаются ногти на пальцах рук и ног), выпадают волосы и ресницы. Развивается стойкий блефарит.

Важным проявлением интоксикации является поражение печени: жи­ровое перерождение, очаговый центролобулярный некроз, пролиферация эпителия желчных путей и желчного пузыря. Гисгохимически выявляется полное подавление АТФ-азной активности гепатоцитов, что свидетельст­вует о повреждении плазматической мембраны клеток печени. Наруша­ются обмен жирорастворимых витаминов, порфириновый обмен. Разви­вается гипербилирубинемия.

Характерно иммунотоксическое действие диоксина. При этом коли­чество лимфоцитов в периферической крови у взрослых людей изменяет­ся мало, однако резко падает содержание а-, р-, у-глобулинов, подавля­ются реакции клеточного иммунитета.

Нарушения со стороны центральной нервной системы проявляются выраженной депрессией. Пораженный становится вялым, малоподвиж­ным. Характерны сонливость, головная боль, пробелы в памяти. Возмож­ны суицидные попытки.

Неблагоприятной особенностью токсического действия диоксинов является наличие «отложенных эффектов», когда симптомы поражения развиваются спустя год и более после воздействия яда.

Диоксин обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Так, у жителей Южного Вьетнама, проживающих на зараженных терри­ториях, частота самопроизвольных абортов возросла в 2,2—2,9 раз, часто­та врожденных пороков развития — в 12,7 раз.

Специалистами МАИР (Международной ассоциации исследований рака) диоксин отнесен к числу соединений, канцерогенных для чело­века.

11.3.2. Полихлорированные бифенилы (ПХБ)

Рис. 41. Структура одного из изомеров полихлорированных бифенилов

лорированные бифенилы (ПХБ) это класс синтетических хлорсо- щих полициклических соединений (рис. 41).

Хлор может замещать атомы водорода при любом атоме углерода. На рис. 41 представлена структура 3,5,3*,5*-тетрахлорбифенила. Теоретиче­ски возможно существование 209 изомеров вещества.

ПХБ при остром воздействии обладают сравнительно низкой токсич­ностью. Сравнительное изучение изомеров показывает, что хлорзаме- щенные в мета- и пара-положении более токсичны.

Средняя смертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3 г/кг в зависимости от строения изомера и вида экспериментального животного.

ПХБ широко использовались при производстве электрооборудова­ния, в частности трансформаторов и усилителей, а также в качестве на­полнителей при производстве красителей и пестицидов, смазочных мате­риалов для турбин, для производства гидравлических систем, текстиля, бумаги, флуоресцентных ламп, телевизионных приемников и др. Такое широкое использование ПХБ было обусловлено их высокой термостой­костью, химической стабильностью, диэлектрическими свойствами, что позволяло применять вещества для производства изделий, в которых применение других охлаждающих агентов было сопряжено с высокой опасностью взрывов или воспламенения.

В 70-е гг. XX в. в лабораторных и натурных исследованиях была уста­новлена высокая опасность этих веществ, обусловленная способностью персистировать в окружающей среде и токсичностью для лабораторных животных. В 1979 г. производство веществ в США было запрещено.

Токсикокинетика

В организм ПХБ могут проникать через кожу, легкие и желудочно- кишечный тракт. На производстве основной способ поступления ве­ществ — через кожные покровы, в то время как в повседневной жизни большее количество веществ поступает в организм с контаминированной пищей.

Попав в кровь, вещества быстро накапливаются в печени и мышцах, откуда затем перераспредляются в жировую ткань. Коэффициент распре­деления веществ в мозге : печени : жире составляет в среднем — 1 : 3,5 : 81.

Среднее содержание ПХБ в сыворотке крови людей, проживающих в «чистых» регионах, составляет примерно 7 частей на миллиард, у лиц, профессионально контактирующих с ПХБ, — может достигать 3300.

ПХБ метаболизируют в основном в печени с образованием гидрокси- лированных фенольных соединений, через промежуточный продукт — ареноксид. Возможно дегалогенирование соединений. Скорость метабо лизма зависит от структуры изомера и вида экспериментального живот ного, на котором изучается процесс. Собаки и грызуны метаболизирую ПХБ с большей скоростью, чем приматы. Основные пути выведения: р желчью в содержимое кишечника и через почки с мочой.

Как и диоксины, ПХБ являются индукторами Р-450-зависимых оксИ|- даз смешанной функции в печени, легких и тонком кишечнике. Их введе­ние в организм сопровождается усилением метаболизма других ксенобио­тиков. Индукторная способность различных изомеров ПХБ неодинакова.

Степень депонирования веществ в тканях зависит от строения изоме­ров, пути и продолжительности проникновения их в организм, а также от пола, возраста, привычек человека (приема алкоголя). Период полувыве- дения из организма колеблется от 6—7 до 33—34 мес.

Основные проявления острой интоксикации

Проявления интоксикации ПХБ чрезвычайно напоминают эффекты, развивающиеся при отравлении диоксинами.

В эксперименте на животных подострые и хронические воздействия приводят к развитию многообразных эффектов: прогрессивному паде­нию веса, хлоракне, выпадению волос, отекам, инволюции тимуса и лим­фоидной ткани, гепатомегалии, угнетению костного мозга, нарушению репродуктивных функций. У животных, подвергшихся воздействию ПХБ в пренатальном, неонатальном и постнатальном периоде, развиваются неврологические знаки, проявляющиеся главным образом нарушением поведения: склонностью к стереотипным «манежным» движениям, ги- пер- или гипоактивностью. У взрослых животных нейротоксические свойства веществ не выявляются.

В действующих дозах вещества вызывают понижение веса иммуноком- петентных органов, включая селезенку, тимус, лимфатические узлы. Фун­кциональное состояние иммунной системы не однозначно: при действии высоких доз ПХБ отмечается иммуносупрессивное (снижение уровня ан­тител, особенно IgA, IgM), а малых — активирующее (повышение уровня IgG) состояние. Имеются данные об увеличении частоты инфекционных заболеваний среди животных, подвергшихся воздействию ПХБ.

Получены многочисленные данные, свидетельствующие о мутаген­ном и канцерогенном действии ПХБ.

Токсический процесс, вызываемый ПХБ у человека, изучен недоста­точно. Наиболее достоверным эффектом является патология кожных по­кровов, и в частности, хлоракне (см. 11.3.1. «Диоксины»). В некоторых исследованиях выявлена связь между действием ПХБ и развитием таких общих неблагоприятных эффектов, как частая головная боль, утомляе­мость, нервозность.

Механизм токсического действия полигалогенированных ароматических углеводородов

¹ Токсическое действие полигалогенированных ароматических углеводо­родов в настоящее время во многом связывают с их чрезвычайно высокой активностью как индукторов ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума печени, почек, легких, кожи и других органов (микросомаль- ных ферментов), участвующих в метаболизме чужеродных соединений и некоторых эндогенных веществ. 2,3,7,8-Тетрахлордибензо-пара-диоксин (ТХДЦ) является самым сильным из известных индукторов, в частности, монооксигеназ. Его эффективная доза составляет 1 мкг/кг массы (в по­давляющем большинстве случаев другие ксенобиотики проявляют свой­ства индукторов данной группы энзимов, действуя в значительно больших дозах — более 10 мг/кг).

Индукция активности предполагает синтез дополнительного количест­ва того или иного энзима (белка) в органах и тканях de novo. Поскольку блокаторы синтеза ДНК (гидроксимочевина) не препятствуют индукции микросомальных энзимов диоксином и диоксиноподобными веществами, а ингибиторы синтеза РНК (актиномицин Д) и белка (пуромицин, цикло- гексимид) блокируют процесс, делается вывод, что феномен индукции ре­ализуется на уровне транскрипции генетической информации клетки.

В соответствии с существующими представлениями, механизм дейст­вия ПАУ, и в частности ТХДЦ, состоит во взаимодействии вещества с ци­тозольными белками-регуляторами активности генов, отвечающих за синтез микросомальных ферментов. В норме, при поступлении ксеноби­отиков в организм, а затем и в клетки (печени, почек и т. д.), они образу­ют в цитоплазме комплексы с белками-регуляторами, которые мигриру­ют в ядро клетки, где, взаимодействуя с ДНК, вызывают дерепрессию ре­гуляторных генов и тем самым активируют синтез того или иного энзима. В случае ТХДЦ такой рецепторный цитоплазматический протеин-регуля­тор идентифицирован. В частности, установлено, что синтез гидроксила- зы ароматических улеводородов (aryl hydrocarbon hydroxylase) в гепатоци- тах мышей, чувствительных к ароматическим углеводородам, регулирует­ся локусом единственного доминантного гена (обозначается — Ah) и мо­жет быть усилен при проникновении в ядро клетки образующегося в ци­топлазме комплекса ТХДЦ с определенным протеином. Этот цитозоль­ный белок-регулятор гена получил название Ah-рецепторный протеин.

Индукция, вызываемая полициклическими углеводородами, не со­провождается выраженной пролиферацией гладкого эндоплазматическо­го ретикулума, но существенно возрастает активность Р-450-зависимых монооксигеназ, УДФГ-трансферазы, гидроксилаз и других энзимов.

Поскольку диоксин и диоксиноподобные вещества длительное время сохраняются в организме, наблюдается стойкая индукция микросомальных энзимов. При этом существенно изменяется не только скорость, но и харак­тер биопревращений разнообразных чужеродных веществ, поступающих в организм (ксенобиотиков) и целого ряда эндогенных (прежде всего липо- фильных) биологически активных веществ, метаболизируемых при участии

этой группы энзимов. В частности, существенно модифицируется метабо­лизм стероидов, порфиринов и каротиноидов, к числу которых относятся многие гормоны, витамины, коферменты и структурные элементы клеток.

Стойкая активация диоксином биопревращения некоторых ксеноби­отиков, поступающих в организм с водой, продовольствием, вдыхаемым воздухом, может приводить к усиленному образованию реактивных npo-f межуточных метаболитов и вторичному поражению ими различных орга­нов и тканей. Модификация обмена стероидов (андрогенов, эстрогенов, анаболических стероидов, кортикосероидов, желчных кислот), порфири­нов (простетические группы гемопротеинов, цитохромы, витамин В12 и т. д.), каротиноидов (витамины группы «А»), как известно, сопровожда­ется выраженным нарушением обмена веществ. И тот и другой эффект, в сочетании, проявляются клинической картиной вялотекущего токсичес­кого процесса, описание которого дано выше.

Мероприятия медицинской защиты

Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:

• использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;

• участие медицинской службы в проведении химической развед­ки в районе расположения войск, экспертиза воды и продоволь­ствия на зараженность ОВТВ;

• запрет на использование воды и продовольствия из непроверен­ных источников;

• обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.

Специальные профилактические медицинские мероприятия:

• проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.

Специальные лечебные мероприятия:

• своевременное выявление пораженных;

• подготовка и проведение эвакуации.

Медицинские средства защиты

Поскольку клиническая картина острого поражения веществами раз­вивается крайне замедленно, факт воздействия веществами, как правило, остается незамеченным. Основная задача медицинской службы в случае появления признаков поражения у отдельных военнослужащих сводится к организации тщательного наблюдения за состоянием здоровья всего личного состава подразделения, выявлению пораженных с признаками заболевания, снижающими их военно-профессиональную работоспособ­ность, и их своевременной госпитализации.

Специфические антагонисты (антидоты) токсического действия по- лигалогенированных ароматических углеводородов отсутствуют.