Глава 5. Юкиикидиндми

Содержание в клетке свободных радикалов жестко контролируется ши­роким спектром как ферментативных, так и неферментативных механиз­мов антирадикальной защиты. Основными элементами ферментативной защиты являются: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатион-пероксидаза, глутатион-редуктаза; неферментативной — а-токоферол, p-каротин, ас­корбиновая кислота, восстановленный глутатион, мочевая кислота. Отде­льные элементы системы защиты действуют комплексно и потенцируют эффект друг друга. Они локализуются либо в гидрофобных, либо гидрофи­льных компартментах клеток (например, токоферол — липофилен, глута­тион, аскорбиновая кислота — гидрофильны). Результатом действия сис­темы антирадикальной защиты клетки является превращение свободных радикалов в нереакционноспособные вещества. Однако если функциони­рование окислительно-восстановительного цикла превращения ксенобио­тика, проникшего в организм в относительно высокой дозе, будет продол­жаться в течение достаточно длительного времени, механизмы клеточной защиты могут истощиться и произойдет повреждение клетки.

Итогом такого действия являются изменение функционального со­стояния и гибель клетки, мутация ее генетического кода, что на уровне макроорганизма приводит к явлению массивной клеточной гибели (не­кроз), разрастанию соединительной ткани в органе (фиброз), развитию новообразований в отдаленные периоды после действия токсиканта, те­ратогенезу (рис. 16).

• мутагенез; канцерогенез

• фотосенсибилизация, фотоаллергия

• гемолиз эритроцитов

• некроз клеток

• фиброз пораженных органов

Рис. 16. Активация свободнорадикальных процессов в клетках и их последствия

Характер повреждающего действия активных радикалов во многом определяется их стабильностью и расстоянием, на которое они могут мигрировать от места своего образования. Наиболее реакционноспособ­ные радикалы (винилгалогены, дигидропиридины) разрушают только образующие их энзимы. Метаболиты, обладающие меньшей реакцион­ной способностью, способны выходить даже за пределы органов, в кото­рых они образуются, и повреждать другие органы и ткани (метаболиты гексана вызывают периферическую нейропатию; метаболиты пирроли- зидиновых алкалоидов мигрируют из печени в легкие, где повреждают сосуды и т. д.).

3. Повреждение мембранных структур

Помимо непосредственного действия на липидный бислой (см. выше) возможны и иные механизмы повреждения токсикантами биомембран. К числу важнейших относятся:

• активация перекисного окисления липидов;

• активация фосфолипаз.

Активация перекисного окисления липидов. Благодаря высокому содер­жанию ненасыщенных связей в углеводородной цепи жирных кислот, фосфолипиды клеточных мембран наиболее предрасположены к реакции окисления, инициируемой свободными радикалами, образующимися в клетке (см. выше). Этому способствует то обстоятельство, что молекуляр­ный кислород в 7—8 раз лучше растворяется в липидной фазе, чем в воде и гидрофильных сайтах клетки. Атака активных форм кислорода на нена­сыщенные связи жирных кислот приводит к образованию пероксидных радикалов («перекисное окисление липидов») и разрушению биологиче­ских мембран. Процесс перекисного окисления сопровождается также образованием из липидов высокореакционноспособных и легко диффун­дирующих карбонильных радикалов, которые могут обусловливать не­благоприятные процессы, развивающиеся в клетках далеко за пределами места своего образования — не только клетки, но и органа. Хорошо кро- воснабжающиеся и насыщенные кислородом ткани (легкие, сердце, го­ловной мозг) являются более чувствительными к повреждающему дейст­вию прооксидантов.

Активация фосфолипаз. Важным механизмом повреждения биологи­ческих мембран является гидролиз фосфолипидов, наступающий вслед­ствие активации фосфолипаз (особенно фосфолипазы А2). Активация энзима происходит в результате прямого или опосредованного (гипок­сия, нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция и т. д.) действия многих токсикантов на клетки организма (рис. 17).

В результате действия фосфолипазы А2 на липиды биологических мембран высвобождается арахидоновая кислота. Последняя является, в свою очередь, субстратом энзима циклооксигеназы. Превращение арахи- доновой кислоты под влиянием энзима приводит к образованию эйкоза- ноидов (простагландинов, тромбоксанов, простациклинов) — веществ,

активирующих воспалительные процессы в тканях. Под влиянием друго­го энзима 5-липоксигеназы арахидоновая кислота превращается в лей­котриены и эйкозатетраеноевые кислоты — химиоатрактанты нейтрофи- лов, вещества, регулирующие сосудистую проницаемость.

Еще одним продуктом энзиматического расщепления липидов мемб­ран является фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ) — клон биологически активных веществ (более 150 аналогов) близкого строения. ФАТ — чрез­вычайно токсичные вещества (LD50 для кролика — 0,005 мг/кг; для соба­ки — 0,07 мг/кг), вызывающие при внутривенном введении шокоподоб­ное состояние (острый, некупируемый коллапс, бронхоспазм и др.).

лейкотриены

Рис. 17. Образование биологически активных веществ при участии фосфолипаз, активируемых в ходе токсического процесса

Поскольку система внутриклеточных мембран также является мише­нью для действия многочисленных токсикантов, среди них можно выде­лить группу митохондриальных ядов, повреждающих различные звенья процессов биоэнергетики, — веществ, действующих на шероховатый (на­рушение процессов синтеза белка) и гладкий эндоплазматический рети- кулум (индукция или угнетение метаболизма ксенобиотиков), лизосома- льные мембраны (провоцируют аутолиз клеток) и др.