Tec_V_V_Mikroorganizmue_i_antibiotiki_Zaboleva_BookFi_org

агулянтами возможно нарушение их метаболизма в печени, сопровождающееся увеличением протромбинового времени.

Фторхинолоны

Фторхинолоны – антибиотики с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Частота возникновения НЛР составляет 2–8%.

Реакции со стороны желудочно кишечного тракта являются наиболее час тыми НЛР: тошнота (5,2%), диарея (2,3%), рвота (2,0%), диспепсия (1,7%), головная боль (1,2%), кожные высыпания (1,1%). Однако они, как правило, не имеют выраженного характера и редко бывают причиной отмены препарата. По частоте развития НЛР со стороны желудочно кишечного тракта фторхинолоны распределяются следующим образом: флероксацин > спарфлоксацин > офлок сацин. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2–3% паци ентов, но после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется. Имеются сообщения о единичных случаях холестатической жел тухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина.

В1999 г. резко ограничены показания к применению в США и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высо кой частотой тяжелых поражений печени.

НЛР со стороны ЦНС занимают второе место по частоте развития (1– 2%) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нару шениями сна, очень редко – судорогами. Описанные проявления возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препа рата. Случаи возникновения судорог описаны практически для всех препаратов группы фторхинолонов. По степени риска поражения ЦНС фторхинолоны рас пределяются так: флероксацин > норфлоксацин > спарфлоксацин > ципроф локсацин > офлоксацин > пефлоксацин > левофлоксацин. При приеме офлок сацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.

К проявлениям кардиотоксичности при применении фторхинолонов отно сятся удлинение интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма. Данные НЛР наиболее характерны для фторхинолонов III–IV поколе ния – спарфлоксацина, грепафлоксацина. Последний в связи с зарегистриро ванными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фир мой производителем.

Всвязи с тем, что фторхинолоны широко используются при лечении ИМП, крайне важно учитывать их влияние на функцию почек. В целом, частота нефро токсических реакций составляет 0,2–0,8%, причем для офлоксацина она не сколько выше – 1,3%. Для ципрофлоксацина более характерно развитие интер стициального нефрита, для норфлоксацина – прямое токсическое действие. Необходимо отметить, что почечная недостаточность как проявление НЛР при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1 случай на 80 000 пациентов, применявших ципрофлоксацин. При назначении норфлоксацина этот показатель в 4 раза ниже.

Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы, отека Квинке, кож ного зуда, редко – аллергического интерстицильного нефрита. В целом, кожные

111

высыпания встречаются у 0,5–3% пациентов. Анафилаксия – крайне редкое явление при применении фторхинолонов – 1 случай на 5,6.106 –4,4.105 дней терапии. Летальные случаи аллергических васкулитов описаны при применении ципрофлоксацина и офлоксацина, сывороточноподобный синдром – при внут ривенном введении ципрофлоксацина.

Одними из специфических НЛР фторхинолонов являются реакции фото сенсибилизации, развивающиеся после назначения антибиотика и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Клинические проявления, подобные симпто мам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения), могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергшиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук). Наиболее часто фототоксические реакции вызывают спарфлоксацин (в 11 раз чаще, чем ципрофлоксацин) и ломефлоксацин. В по рядке снижения риска фототоксических реакций фторхинолоны можно распо ложить так: ломефлоксацин >> спарфлоксацин > пефлоксацин > ципрофлок сацин > норфлоксацин, офлоксацин.

Тендиниты отмечаются редко (15–20 случаев на 10 000 пациентов, полу чавших фторхинолоны), возникают в течение 1–40 дней (в среднем 13) после начала приема препарата. При этом чаще всего поражается ахиллово сухожи лие, реже – сухожилия плечевого и запястного суставов. Клинические проявле ния могут сохраняться после отмены препарата. К факторам риска относятся: мужской пол, возраст старше 60 лет, прием глюкокортикоидов. Эпидемиологи ческие данные по частоте развития фторхинолониндуцированных тендинитов позволяют разместить препараты в порядке снижения риска развития этого син дрома: пефлоксацин >> офлоксацин = ципрофлоксацин > норфлоксацин. Де структивные артропатии, обусловленные торможением развития хрящевой тка ни, были выявлены в экспериментальных исследованиях, и клиническая значи мость этого явления однозначно не определена. Однако на основании этих дан ных фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а применение их у детей строго ограничено.

Основные лекарственные взаимодействия. Одновременное назначение фтор хинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации пе речисленных препаратов в крови. Антациды, содержащие ионы аллюминия и магния, сукральфат, препараты, содержащие ионы кальция, железа, цинка, вис мута, снижают биодоступность фторхинолонов. При применении фенитоина повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилеп сией. Отмечается антагонизм с нитрофурантоином, тетрациклином, хлорамфе николом.

Нитрофураны

Практически только два препарата этой группы используются для лечения ИМП – нитрофурантоин и фуразидин.

Нитрофурантоин. Нитрофурантоин достаточно часто вызывает развитие НЛР, выраженность проявлений варьирует от легкой степени до летальных слу

112

чаев. Частота последних может достигать 1%. В связи с этим предлагается пе ресмотреть целесообразность использования препарата в лечении ИМП. Фак торами, предрасполагающими к развитию НЛР, являются пожилой возраст и длительный прием препарата, например при профилактике рецидивирующих ИМП. Важно отметить, что частота НЛР заметно повышается при нарушени ях функции почек, что необходимо учитывать при выборе препарата для лечения ИМП.

Представляют интерес результаты широкомасштабных исследований по ана лизу НЛР, приводящих к госпитализации. Как оказалось, наиболее часто к гос питализации приводят НЛР, развивающиеся на фоне приема нитрофурантоина (617 на 1 000 000 пациентов), в то время как антибиотики в целом находятся на 5 м месте и вызывают лишь 7% таких реакций. Наиболее часто при применении нитрофурантоина наблюдаются желудочно кишечные расстройства (тошнота, рвота). Также описаны поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции (кожные сыпи, анафилаксия, аллергические пневмониты), гематологические расстройства.

Особого внимания требуют НЛР со стороны легких, которые могут приве сти к развитию критических состояний, а частота их возникновения достаточно высока – 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при длительной (10 курсов и более) терапии. Наиболее часто встречаются острые формы, проявляющиеся одышкой, кашлем с мокро той или без нее, лихорадкой, миалгиями, эозинофилией, бронхоспазмом. В лег ких может наблюдаться лобарная инфильтрация: плевральный выпот, интерсти циальное воспаление, васкулиты.

Одновременно могут отмечаться сыпь, зуд, дискомфорт в груди. В основе реакций лежат аллергические проявления, развивающиеся в течение нескольких часов, реже минут. Поражения носят обратимый характер и быстро разрешают ся после отмены препарата.

Хронические легочные реакции встречаются в 4–5 раз реже, время возник новения симптомов варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Реак ции характеризуются медленно прогрессирующим непродуктивным кашлем и постепенно нарастающей одышкой, непостоянными лихорадкой и эозинофили ей, отмечается повышение печеночных трансаминаз. Механизм хронических реакций до конца не изучен. Предполагается, что патогенетическим механизмом развития хронических легочных реакций является токсическое действие метабо литов нитрофурантоина на ткань легких. Эти поражения часто носят необрати мый характер, вызывая развитие фиброза легких.

Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно ин дуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже острого). Описа ны летальные исходы. Как правило, гепатит обусловлен некрозом гепатоцитов, реже развиваются холестатические и смешанные поражения печени. Гепатоток сическое действие нитрофурантоина более характерно для пожилых пациентов.

Нейротоксическое действие проявляется головной болью, головокружени ем, нистагмом, внутричерепной гипертензией. Нередко развиваются перифери

113

ческие полинейропатии, проявляющиеся парестезиями, дизестезиями опорных поверхностей, мышечной слабостью. В их основе лежит демиелинизация и деге нерация чувствительных и двигательных волокон. Поражение нервной системы значительно чаще возникает при почечной недостаточности и длительных кур сах терапии.

Из гематотоксических реакций чаще всего развивается острая гемолитичес кая анемия (при дефиците глюкозо 6 фосфатдегидрогеназы в эритроцитах) – 1 случай на 100 000 назначений препарата. В редких случаях – мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения.

Фуразидин. Фуразидин является производным нитрофурантоина, чем обус ловлена схожесть спектра НЛР. Самой серьезной реакцией для фуразидина, как и для интрофурантоина, является поражение легких.

Основные лекарственные взаимодействия. Антагонизм при сочетании с нали диксовой кислотой. Магния трисиликат снижает всасывание нитрофурантоина в кишечнике, алюминия гидроокись не влияет на этот процесс, взаимодействие с другими антацидами неизвестно. Всасывание нитрофурантоина снижается также при одновременном применении метоклопрамида. Антихолинергические препара ты усиливают всасывание нитрофурантоина в кишечнике.

Фосфомицина трометамол

Однократный прием фосфомицина трометамола в целом хорошо переносит ся, частота НЛР составляет около 3%. В то же время назначение фосфомицина трометамола в течение нескольких дней значительно (до 9%) повышает риск развития НЛР. Подобные реакции, как правило, носят преходящий характер и разрешаются самостоятельно в течение 1–2 дней. Наиболее часто возникают нарушения со стороны желудочно кишечного тракта (диарея) – 9%, реже – головокружение (1,5%), головная боль (4%). Тяжелые НЛР (отек Квинке, апластическая анемия, удушье, холестатическая желтуха, лекарственный гепа тит) встречаются относительно редко. Описаны случаи одностороннего неврита зрительного нерва.

Основные лекарственные взаимодействия. Метоклопрамид снижает био доступность фосфомицина трометамола.

Хинолины

Единственный препарат данной группы, применяемый для лечения ИМП, нитроксолин относится к производным 8 оксихинолина. В связи со случаями тяжелых НЛР применение препаратов этой группы в большинстве стран запре щено. В связи с отсутствием контролируемых клинических испытаний эффек тивности и безопасности нитроксолина достоверных сведений о частоте и спек тре НЛР этого препарата нет. Наиболее частые НЛР – головная боль, голо вокружение, диспепсические расстройства, аллергические реакции. Частота пос ледних достигает 5,1%.

С определенной долей условности можно предположить, что для нитроксо лина характерны реакции других препаратов группы 8 оксихинолина. В этом

114

случае наибольшее клиническое значение имеет подострая миелооптическая ней ропатия, начинающаяся с болей в животе и диареи. Впоследствии развиваются тяжелые периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрес сирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Описанные НЛР могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией.

По материалам статьи:

Рафальский В.В. Нежелательные лекарственные реакции и взаимодействия при антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей. РМЖ, 2000; Том 8, № 3: 110–16.

115

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛИНКОЗАМИДОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СОПУТСТВУЮЩИХ ИНФЕКЦИЯМ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Для неосложненных инфекций моче выводящих путей характерно рецидиви рование, которое, как правило (90%),

связано с реинфекцией. Установлено, что у 50% женщин после эпизода цистита в течение года развивается рецидив. Одной из причин высокой частоты реци дивирования являются частые сопутствующие гинекологические заболевания – воспалительные процессы во влагалище. В связи с этим, эффективная терапия заболеваний мочевыводящих путей часто зависит от правильного и своевремен ного лечения сопутствующих заболеваний, одним из которых является бактери альный вагиноз (БВ).

Современные подходы к лечению вагиноза включают антибактериальную терапию. Учитывая локальный характер поражений при БВ, оптимальным счи тается проведение общих и местных лечебных мероприятий. К наиболее эффек тивным интравагинальным препаратам для лечения БВ можно отнести те ле карственные средства, основным действующим веществом которых является метронидазол или клиндамицин. Однако, все препараты, содержащие метро нидазол, даже при местном применении могут вызывать в качестве побочных реакций гематологические нарушения, например, лейкопению, функциональные нарушения со стороны ЦНС, кандидоз, а иногда, кандидозную суперинфек цию. Ко всему прочему, препараты на основе метронидазола требуется приме нять длительным курсом (10 14 дней), что повышает вероятность развития по бочных эффектов и снижает возможность применения у беременных женщин. Основным альтернативным препаратом для лечения бактериального вагиноза является клиндамицин, принадлежащий к группе линкозамидов. Этот антибио тик достаточно эффективен по отношению к не спорообразующей анаэробной флоре. Результаты исследований эффективности клиндамицина показали, что у 91% пациенток с вагинальным дисбактериозом наблюдалось клиническое выз доровление. Вместе с тем, пероральное применение клиндамицина может ос ложняться развитием псевдомембранного колита, диареи, поэтому многие кли ницисты, учитывая высокую эффективность данного средства, отдают предпоч тение местному интравагинальному пути введения, т.к. при этом снижается риск развития побочных эффектов и возможно лечение беременных женщин и жен щин, кормящих грудью. Препараты локального действия, также являются хо рошей альтернативой при экстрагенитальной патологии, когда системные пре параты противопоказаны.

Среди таких препаратов хочется отметить препарат Клиндацин (ОАО “АК РИХИН”, Россия). Клиндацин обладает выраженной антибактериальной ак тивностью, подавляя синтез белка в микробной клетке на ранних стадиях ее раз вития. Оказывает бактериостатическое действие и, в высоких дозах, бактери цидное действие на чувствительные штаммы микроорганизмов. Препарат акти вен в отношении всех основных микроорганизмов, вызывающих вагинозы:

116

G.vaginalis, Mobiluncus sp., Bacteroides sp., Peptostreptococcus sp. Клиндацин при меняют местно внутривлагалищно в виде крема. После однократного вагиналь ного введения 100 мг клиндамицина фосфата в среднем только 4% от введённой дозы подвергается системной абсорбции. Максимальная концентрация клинда мицина фосфата в плазме крови составляет в среднем 20 нг/мл.

Клиндацин выпускается в тубах по 20 г с прилагающимися 3 разовыми удоб ными аппликаторами предназначенными для интравагинального введения.

Рекомендуемая разовая доза составляет 5 г крема, (что соответствует 100 мг клиндамицина фосфата), помещенные в аппликатор, который вводится ваги нально перед сном в течение 3 6 дней. Эффективность препарата достигает до 93% по данным различных авторов.

117

ЛЕЧЕНИЕ УРОЛОГИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ МАКРОЛИДАМИ

Значительную долю в заболеваниях мочевыводящих путей со ставляют уретриты и простатиты. Основными возбудителями не гонококковых уретритов являются атипичные микроорганизмы:

Chlamydia trachomatis (30–40% случаев), Ureaplasma urealyticum, а также Mycoplasma hominis, Trichomonas vaginalis. В некоторых случаях могут обнару живаться грамположительные бактерии, представители сапрофитной флоры: Staphylococcus spp., Streptococcus spp. Простатит только в редких случаях выз ван одним видом микроорганизмов, но чаще протекает как смешанная инфек ция. В связи с этим, лечение простатитов должно быть сочетанным с примене ние антибактериальных препаратов эффективных при воздействии на разные неродственные виды микроорганизмов.

В клинической практике для лечения уретритов и простатитов часто исполь зуют препараты тетрациклинового ряда, спектр действия которых охватывает практически все грамположительные, грамотрицательные бактерии и атипич ные бактерии. Однако проблема лечения этих инфекций далека от разрешения в связи со значительным распространением тетрациклинустойчивых штаммов. Равноценной альтернативой тетрациклинам являются макролиды. Синтезиро ванные в последние годы новые препараты данной группы имеют улучшенные фармакокинетические свойства, позволяющие применять их 1 раз в сутки (азит ромицин, рокситромицин, кларитромицин). Отличительной особенностью мак ролидов является их способность накапливаться в тканях организма, в том числе и в ткани предстательной железы, с созданием там высоких бактерицидных кон центраций. Благодаря своим фармакокинетическим свойствам макролиды хоро шо проникают в ткани и клетки организма и создают там высокие концентра ции, удерживающиеся длительное время и во много раз превышающие МПК для атипичных микроорганизмов. Для лечения уретрита из макролидов пред почтение отдается азитромицину, хотя клиническая эффективность показана и для других препаратов.

Препарат Зитролид (азитромицин) – бактериостатический антибиотик из группы азалидов, активен в отношении грамположительных кокков: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококков групп CF и G, Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus; грамотрицательных бак терий: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Helicobacter pylori, Legionella pneumophila, Haemophilus ducrei, Campylobacter jejuni, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis; анаэробных микроорганизмов: Bacteroides bivius, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.; активен также в отношении: Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Treponema pallidum, Borrelia burgdoferi. Зитролид хорошо проникает в органы и ткани урогенитального тракта (в част ности, в предстательную железу). Способность зитролида накапливаться в ли зосомах клеток особенно важна для элиминации бактерий, находящихся внутри клеток. Зитролид сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспале

118

ния в течение 5 7 дней после приема последней дозы, что позволило разработать короткие (3 дневные и 5 дневные) курсы лечения. Зитролид назначают 1 раз/ сут за 1 ч до еды или через 2 ч после приема пищи. При острых инфекциях мочеполовой системы (неосложненный уретрит или цервицит) назначают одно кратно 1 г.

119

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛЕВОФЛОКСАЦИНА В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Последние 25 лет характеризуются широким распрост ранением в клинике антибактериальных препаратов, произ водных хинолон карбоновой кислоты для лечения различ

ных инфекционных состояний. Эти синтетические антибиотики благодаря ши рокому спектру антимикробного действия показаны при инфекциях различной этиологии и локализации.

Особое место в лечении заболеваний мочевыводящих путей занимают фтор хинолоны третьего поколения. Эти соединения способны обеспечивать создание и поддержание высоких концентраций в моче, эякуляте, в секрете и тканях пред стательной железы и всей мочеполовой системы.

Одним из представителей третьего поколения фторхинолонов является Ле вофлоксацин (Таваник), выпускаемый фирмой Aventis. Этот препарат успешно используется для лечения хронического простатита, в виду того, что концентра ция левофлоксацина в ткани предстательной железы даже при отсутствии вос паления в 4 раза больше, чем в плазме. По данным двойного слепого рандоми зированного исследования эффективность левофлоксацина, использованного в дозе 500 мг в сутки, при однократном введении у больных с хроническим про статитом, оказалась высокой и сравнимой с эффективностью ципрофлоксацина в дозе 500 мг, принимаемого дважды в день. По данным оригинального досье, получившего одобрение в Европе (июнь 1997), а так же обобщения опыта ши рокого применения левофлоксацина во всем мире, препарат обладает хорошей переносимостью, позволяющей назначать его для лечения хронического проста тита курсами продолжительностью до 4 недель.

Другой отличительной особенностью фторхинолонов третьего поколения является повышенная активность в отношении грамположительных бактерий и микроорганизмов, располагающихся внутриклеточно. Количество левофлокса цина внутри клетки в 8 9 раз превышает его внеклеточную концентрацию. Это делает возможным эффективное применение препарата при заболеваниях, выз ванных бактериями, располагающимися преимущественно внутриклеточно.

Хорошие результаты были получены при назначении левофлоксацина боль ным с осложненными инфекциями мочевыводящих путей. Так при лечении боль ных с обострениями хронического пиелонефрита, хронического цистита и хрони ческого простатита, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами, положительный эффект наблюдался уже на 3 и сутки при менения препарата. В целом у всех больных (100%) применение левофлоксаци на сопровождается положительным клиническим эффектом.

Левофлоксацин активен против основных возбудителей заболеваний моче выводящих путей и может применяться практически при всех инфекционных заболеваниях мочеполовой системы, включая бактериальный простатит и урет рит. Вместе с тем, не следует широко рекомендовать его назначение при легких инфекциях. Вполне обосновано применение левофлоксацина при пиелонефрите, госпитальных уроинфекциях, бактериальном простатите, рецидивирующем ци

120