иммунология

Краткие сведения о структуре и функции иммунной системы.

Основная функция иммунной системы - функция иммунного надзора, защита от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации.

Органы иммунной системы

Органы иммунной системы вместе составляют единый диффузный орган, объединенный общей функцией. Вес его около 1,5-2 кг., а количество лимфоидных клеток находится в пределах астрономических цифр, при этом каждая десятая клетка организма осуществляет функцию иммунологического надзора.

Органы иммунной системы разделяются на два типа: центральные(первичные) и периферические (вторичные).

К центральным органам иммунитета относятся тимус и костный мозг, которые служат местом где стволовые клетки дифференцируются в различные эффекторные лимфоидные клетки.

К периферическим органам иммунной системы относятся селезенка, лимфатические узлы, лимфоглоточное кольцо, групповые лимфатические фолликулы, клетки крови.

Тимус- железа, которая продуцирует гормоны, необходимые для управления, созревания и дифференцировки Т-лимфоцитов. К ним относятся: тимопоэтины, тимозины, тимический гуморальный фактор и сывороточный тимический фактор. Созревание тимуса происходит до 15-20 лет, затем наступает его постепенная физиологическая инволюция. Приобретенная (акцидстальная) инволюция как результат стрессовых ситуаций и экологических катастроф, что проявляется снижением клеточных реакций и приводит к возникновению вторичной иммунной недостаточности.

Костный мозг, является вторым центральным органом иммунитета, где из единого для всех кроветворных ростков элемента-стволовой клетки начинается формирование клеток иммунной системы. Этот процесс происходит в три этапа.

Этапы дифференцировки Т- и В- лимфоцитов представлены в таблице №1

	Этап ранних предшественников.	Этап незрелых предшественников.	Этап зрелых(покоящихся)Т- И В-лимфоцитов.
Т-Лф	Протекает в костном мозге. Под действием дифференцировачного сигнала на поверхности лимфоидной стволовой клетки экспрессируется рецептор ГП 33.	Протекает в тимусе. ГПЗЗ трансформируется в антигенраспознающий рецептор(АГРР). Развтие толерантности к аутоантигенам.	Протекает в тимусе. На поверхности появляются дифференцировочные рецепторы для различных субпопуляций.
В-Лф	Протекает в костном мозге. Под действием дифференцировочного сигнала на поверхности лимфоидной стволовой клетки экспрессируется суррогатная легкая цепь(L-цепь) иммуноглобулина М.	Протекает в костном мозге. На поверхности В-Лф экспрессируется молекула Ig М. Развитие толерантности к аутоантигенам.	Протекает в костном мозге. На поверхности появляется Ig D.

Важной отличительной чертой клеток иммунной системы является их способность к миграции для осуществления их основных функций. Эта способность реализуется при помощи молекул адгезии. К ним относятся: фибрин, коллаген, фибронектин, молекулы CD4 и CD8 на Т-лимфоцитах и др. Молекулы адгезии также делятся на селектины, хемокины, интегрины.

ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ.

Т-лимфоциты.

Т-лимфоцитыотносятся, в основном, к долгоживущей и медленно рециркулирующей популяции лимфоидных клеток. Есть данные о том, что длительность жизни для некоторыхТ-лимфоцитовсоставляет 15— 20 лет. Поскольку во взрослом состоянии замещаемость среди популяцииТ-лимфоцитовневелика, то повреждения в этой части иммунной системы трудно восстанавливаются и имеют серьезные последствия. Например удаление тимуса в период онтогенеза приводит нарушению в иммунной системе, что проявляется нарушением клеточных реакций организма и снижением продукции иммуноглобулинов (антител) на тимусзависимые антигены. На долю Т-лимфоцитовв периферической крови приходится55—75%от общего числа лимфоцитов, в селезенке — 60, а в лимфатическом узле — 70%.

Различают общую популяцию Т-лимфоцитов, а также несколько субпопуляций:Т-хелперы/индукторы, Т-киллеры/супрессоры, которые отличаются между собой по физико-химическим и биологическим свойствам: продолжительностью жизни, резистентностьюк облучению, кортикостероидным гормонам и цитостатикам.

Т-хелперы являются важной составной частью системы, без которой невозможны трансформация В-лимфоцитов в плазматические клетки и образование антител. Они играют усиливающую роль в реакциях клеточного иммунитета. Среди хелперов выделяют Т-хелперы1 типа(Th1) и Т-хелперы 2 типа (Th2), которые отличаются продукцией спецефических «гормонов»-лимфокинов. Th1-продуцируют интерлейкин-2, у-интерферон, и фактор некроза опухолей(ФНО)(участие в клеточном иммунитете).

Th2-продуцируют интерлейкин-4, интерлейкин-5 и интерлейкин-10(участие в гуморальных реакциях).

Т-киллерам/супрессорам принадлежит решающая роль в системе регуляции иммунного ответа, их действие распространяется на В-лимфоциты и макрофаги. Нарушение их функции играет патогенетическую роль в развитии аутоиммунных и аллергических заболеваний, когда наблюдается снижение их функции. Иммунодефицитные и онкологические заболевания сопровождаются повышением активности этих клеток. Для выявления субпопуляций лимфоцитов используют их антигенные маркеры. Под этим названием понимают поверхностные структуры, характеризирующие как отдельные типы лимфоцитов в целом, так и определенные стадии их развития. При анализе лимфоцитов и других клеток иммунной системы учитываются, по меньшей мере, 2 варианта маркеров.

1. Поверхностные антигены, в том числе и дифференцировачные, появляющиеся и исчезающие в зависимости от стадии развития клетки или сохраняющиеся на всех стадиях клеточного цикла.

2. 2. Поверхностные рецепторы(распознающие структуры), с помощью которых клетки узнают антиген и воспринимают сигналы, необходимые для жизнедеятельности. В соответствии с международной классификацией все основные Аг-ные маркеры лимфоцитов и других клеток иммунной системы сведены в группы и обозначены как кластеры дифференцировки или CD. Набор различных CD на отдельных клетках составляет фенотип(поверхностная характеристика). В настоящее время моноклональные антитела, реагирующие с этими антигенами, также обозначаются как CD(по сути это анти-CD-Ат). К Т-клеточным антигенам характерным для Т-Лф, относятся CD2, CD3, CD4, CD8 приведенные в таблице 2.

CD2	Идентичен «рецептору к эритроциту барана» Т-клеток человека и способен образовывать розетки с эритроцитами барана. Обнаруживается на всех зрелых периферических т-ЛИМФОЦИТАХ. Принимает участие в процессе неспецифической активации Т-клеток, который независим от специфического антигенного рецептора Т-лимфоцитов.
CD3	Используется для идентификации зрелых Т-клеток. Является частью Т-клеточного рецептора(антиген распознающего рецептора Т-лимфоцитов), участвует в передаче сигнала внутрь клетки после распознавания антигена.
CD4	Экспрессируется на субпопуляции Т-лимфоцитов-хелперов. Является адгезивной молекулой для главного комплекса гистосовместимости 2 класса.
CD8	Экспрессируется примерно на 1/3 периферических Т-клеток. Является адгезионной молекулой для главного комплекса гистосовместимости 1 класса. Субпопуляция CD8+Т-лимфоцитов включает киллерные и супрессорные Т-лиифоциты.

На поверхности всех Т-лимфоцитов также есть:

-Т-клеточный антигенраспознающий рецептор(АГРР)

-рецептор к эритроцитам барана

-рецептор к Т-мигогенам:фитогемоглютинину(белок растительного происхождения, полученный из фасоли) и конканавалину А(Кон А)

-рецепторы к интерлейкину-1, интерлейкину-2

-антигены класса 1, главного комплекса гистосовместимости.

Структура Т-клеточного антигенраспознающего рецептора

Антигенраспознающий рецептор находится на поверхности Т-лимфоцита и относится к суперсемействуиммуноглобулиновых рецепторов. Это гетеродимер, состоит из α- и β- цепей, каждая из которых по аналогии с иммуноглобулином имеет константную и вариабельную части. Рецептор прочно связан с молекулой CD3, через которую внутрь клетки передается активационный сигнал о контакте с антигеномю

Медиаторы иммунной системы

Цитокины- группа белковых соединений или гликопептидов,которые вырабатываются разными типами клеток( в основном активированными клетками иммунной системы), неспецифичны по отношению к антигенам и являются медиаторами межклеточных и межсистемных взаимодействийпри иммунном ответе, гемопоэзе, восполении.

Сегодня открыто около 20 интерлейкинов, 3типа интерферонов, факторы некроза опухолей(ФНО), колониестимулирующие факторы(КСФ), хемокины и др. цитокины.

	Клетка продуцент	Эффект
ИЛ-1, эндогенный пироген	Моноциты, макрофаги, глия, эпителий, фибробласты	Индуцирует продукцию ИЛ-2 и экспрессию рецепторов к нему. Вызывает продукцию гепатоцитами белков острой фазы. Воздействует на Цнс(лихорадка, сонливость, анорексия). Индуцирует продукцию ИЛ-3,ИЛ-6, ИЛ-8, КСФ.
ИЛ-2	Т-хелперы 1	Индуцирует пролиферацию Т-клеток, созревание цитотоксических Т-Лф, пролиферацию и дифференцировку В-Лф, усиливает функцию естественных киллеров и моноцитов.
ИЛ-3, полипоэтин	Т-хелперы, тучные клетки	Стимулируют пролиферацию стволовой клетки для всех ростков кроветворения.
ИЛ-4	Т-хелперы 2, тучные клетки	Индуцирует пролиферацию В-клеток, экспрессию рецепторов к Fc-фрагменту Ig. Антагонист γ-ИФН. Переключает синтез IgG1 на IgE и IgG4.
ИЛ-5	Т-хелперы	Индуцирует дифференцировку и активность эозинофилов, повышает жизнеспособность.
ИЛ-6	См.ИЛ-1	Во многом сходен с действием ИЛ-1. Усиливает продукцию белков острой фазы, усиливает дифференцировку В-клеток и продукцию Ig.
ИЛ-8, нейтрофильный фактор(хемокин)	Макрофаги, Т-клетки, фибробласты	Повышает хемотаксис нейтрофилов, экспрессию адгезивных молекул, прилипание к энлотелиальным клеткам и проницаемость сосудов.
ИЛ-10, супрессорный фактор	Т-хелперы 2	Ингибирует продукцию Th1 и моноцитами провоспалительных цитокинов( особенно γ-ИФН). Угнетает клеточный иммунитет.

Цитокины делятся на два типа по участию в воспалительных реакциях:

Противовоспалительные цитокины: ИЛ-1, ИЛ-2,ИЛ-6,ИЛ-8, ФНО-α,γ-ИФН.

Антивоспалительные цитокины: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13.

Киллерные клетки

Киллинговый эффект осуществляется в организме 3 видами специализированных клеток: Т-Лф-киллерами, К-клетками и ЕК-клетками.

Т-Лф-киллер/супрессор-так называемый сенсебилизированный Т-лимфоцит с поверхностным маркером CD8. В норме в организме существует в виде незрелого предшественника. Для созревания и активации этой клетки нужно время-7-10 дней. После этого происходит связывание зрелого Т-лимфоцита-киллера с клеткой-мишенью. В месте контакта наблюдается быстрое перераспределение цитоплазматических гранул Т-лимфоцита-киллера, содержимое которых-специфический белок перфорин. В результате экзоцитоза перфорин вступает в контакт с мембраной клетки-мишени. Мембрана повреждается, клетка набухает, лизируется и погибае.

К-клетка-киллер. Для созревания этой клетки времени не нужно. На её поверхности есть специфический рецептор к Fc-фрагменту IgG. Если на поверхности клетки-мишени фиксируется иммуноглобулин(антитело), то происходит активное связывание клетки- мишени, антитела и К-клетки и включается киллинговый эффект(разрушение клетки). Эта система получила название антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность(АЗКОЦ).ЕК-(NK)клетка-естественный киллер-клетка с поверхностными маркерами CD16, CD56-осуществляет первичную защиту от спонтанно мутировавших клеток, а так же уничтожает клетки организма, измененные вирусом(спонтанная клеточноопосредованная цитотоксичность-СКОЦ). Высокая цитотоксичность и способность продуцировать многие цитокины-основное свойство ЕКК.

В-лимфоциты