В настоящее время считается установленным, что хроническое течение HBV- инфекции развивается у 2 - 10% взрослых лиц, инфицированныхHBV. Вероятность развития хронического носительстваHBVзначительно возрастает при инфицировании перинатально, а также в грудном и раннем возрасте. Обобщенные данные о связи между возрастом инфицирования и вероятностью развития хроническойHBV- инфекции свидетельствуют о том, что при инфицировании на 1-м году жизни частота хронизации достигает 70-90%, в 2-3 года - 40-70%, в 4-6 лет - 10-40% и, наконец, у детей старше 7 лет - 6-10%, т.е. совпадает с аналогичным показателем у взрослых[57]. По применениюS. Sherlock (68), 98% новорожденных, инфицированных перинатально, становятся хроническими носителямиHBV.
У большей части больных с хроническим гепатитом В первичная HBV- инфекция протекает как субклинический процесс и диагностируется, как правило, случайно (47). Результаты изучения течения хроническойHBV- инфекции у детей (8) подтверждают это предположение: при наблюдении за детьми с хроническим гепатитом В (без признаков дельта - инфекции) установлено, что хроническаяHBV- инфекция у них развивалась латентно и не ассоциировалось с начальным возникновением симптомов острого гепатита. Сформированный хронический гепатит В в этой группе больных был диагностирован после выявленияHBsAg, повышения активности трансаминаз в крови или гепатомегалии при обследовании по поводу итеркурентного заболевания, а также в связи с контактом с гепатитом А или при заболевании гепатитом А. Эти данные дают основание говорить о возможности формирования хронического гепатита В как первично хронического процесса, развивающегося в результате субклиническойHBV- инфекции, но не в исходе острого гепатита В.
О характере течения хронической HBV- инфекции и частоте развития цирроза печени в исходе процесса в литературе имеются противоречивые данные. Результы ряда работ свидетельствуют о том, что при хроническом гепатите В в динамике многолетнего процесса у 80% взрослых больных формируется "здоровое" носительствоHBsAg, а у 20% развивается цирроз печени. По некоторым оценкам, ежегодно цирротический процесс развивается у 1-2% хронических носителейHBV. У части больных с циррозом (4-10% в год) развивается печеночная декомпенсация, что резко уменьшает продолжительности жизни больных.
По данным Н. П. Блохиной, при длительном наблюдении за 84 больными с хроническим гепатитом В, не имевшими признаков HDV- инфекции, формирования цирроза печени не отмечали ни на одном из этапов наблюдения. У больных выявляли последовательную смену активности воспалительного процесса: от ХАГ к ХПГ, а затем к "здоровому" носительствуHBsAg. В первые 1-2 года от начала наблюдения ХАГ диагностировали чаще ( 71.8%), чем ХПГ (28.2%). При нарастании длительности процесса до 3-10 лет частота ХАГ снижалась ( до 37.5%), а ХПГ - возрастала (до 53.1%), у 9.4% больных было диагностировано носительствоHBsAg. С увеличением срока болезни (более 10 лет) частота носительстваHBsAgдостигала 46%, ХПГ диагностировали у 54% больных, ХАГ не был диагностирован.
Изучение течения хронического гепатита В (без признаков HBV- инфекции) в детском возрасте показало, что частота развития цирроза печени в исходе процесса у детей весьма незначительна. В группе из 115 детей с хроническим гепатитом В у 46.1% был диагностирован ХПГ, у 50.4% - ХАГ и лишь у 3,5% - ХАГ с переходом в цирроз печени. Течение заболевания было благоприятным и при ХПГ, и при ХАГ и не зависело от вида терапии (гепатопротекторы, лейкоцитарный интерферон, иммуномодуляторы). Стадия активного процесса длилась 1-4 года после установления диагноза и характеризовалась чередованием периодов ремиссии и обострения или сохранением постоянной активности. Впоследствии (обычно после 4-5 лет наблюдения) у большинства больных отмечались длительные, стойкие ремиссии.
В отличие от хронической HBV- инфекции хроническая дельта - инфекция протекает в течение длительного времени (5-6 лет и более) как чрезвычайно активный процесс и характеризуется частым развитием цирроза печени: у 60-80% взрослых больных и у более чем 40% детей. При исследовании течения хронического гепатитаDу детей среди 37 больных сHBsAg- позитивным циррозом печени у 33 (89.1%) были выявлены маркерыHDV- инфекции. Вероятно, можно говорить о том, что приHBsAg- позитивных хронических поражениях печени в детском возрасте цирроз, как правило, является следствиемHDV- инфекции.
Таким образом, хроническая HBV- инфекция закономерно проходит в своем развитии 2 (или 3) фазы. Начальная фаза иммунной толерантности (при инфицировании перинатально или на первых годах жизни) сменяется фазой иммунного ответа ( репликативной), ассоциированной с клинико-лабораторной активностью. У взрослых больных приHBV- инфицировании хронический процесс начинается, очевидно, сразу с репликативной фазы. Фаза интеграции ДНКHBVв геном гепатоцита (нерепликативная) ассоциируется с ремиссией, длящейся годами и десятилетиями, и завершается в большинстве случаев формированием "здорового" носительстваHBsAg. У части хронических носителейHBsAg, обычно у взрослых больных, возможно формирование цирроза печени.
Факторами риска развития ГЦК у HBsAgносителей являются цирроз печени (выявляется у 60-90% больных с ГЦК), мужской пол и возраст более 40 лет. Считают, чтоHBVможет играть большую роль в этиологии ГЦК в Азии и Африке, но не в регионах с низкой эндемичностьюHBV- инфекции, гдеHBVрассматривается как этиологический фактор только у 20% больных с ГЦК. Риск развития ГЦК у представителей белой расы, инфицированныхHBVв зрелом возрасте, считается очень низким, но при перинатальнойHBV- инфекции этот риск возрастает, что связывают с различиями в инкубационном периоде процесса.
Обследование здорового населения, проживающего на территории России и некоторых стран СНГ, проведенное учеными института вирусологии им. Ивановского РАМН, свидетельствует о широком распространении ВГС. Степень инфицированности населения ВГС в зависимости от региона различна и колеблется от 0,7% (Центральный регион) до 3,8% (Центрально-Черноземный регион). Существенные различия в распространении ВГС выявлены при изучении эпидемиологии гепатита С в странах СНГ. Распространение ВГС в Москве колеблется от 2 до 3,4%. У наркоманов он составляет более 25%, у онкологических больных - 13,9%, у пациентов отделений гемодиализа - 25%.
Течение этой инфекции часто клинически мягкое, болезнь может протекать незаметно в случаях острого разрешающегося гепатита. В более чем 70 % случаев гепатит С ведет к хронической персистирующей или активной инфекции, часто сопровождающейся экстрагепатитными осложнениями: аутоиммунными заболеваниями, криоглобулинемией IIтипа. Примерно в 20% случаев инфекция приводит к циррозу печени. Гепатоцеллюлярная карцинома может развиться через 20-35 лет - иногда даже без промежуточной фазы цирроза.
Современное лечение хронических гепатитов
Проблема лечения хронических гепатитов, учитывая широкую распространенность и прогрессирующее течение многих форм этой группы заболеваний, является одной из ключевых в современной гепатологии. Последнее десятилетие по праву можно назвать революционным, рассматривая его с точки зрения развития учения о вирусной патологии печени.
|
Применение этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов позволило не только останавливать прогрессирование заболевания у значительного числа больных, но и в ряде случаев добиваться полного излечения. |
Прогресс в изучении других форм хронических гепатитов не столь заметен, однако разработка новых лекарственных препаратов и схем терапии, отказ от малоэффективных методов лечения дали возможность достижения во многих случаях выздоровления или стойкой ремиссии.
Вирусные гепатиты
В настоящее время установлена возможность хронизации четырех из 7 форм вирусных гепатитов - B, C, D и G. Единственным препаратом с доказанной эффективностью против гепатотропных вирусов является a-интерферон (a-ИФН). По современным представлениям, клетки под влияниемa-ИФН приобретают "противовирусное состояние" в результате связывания его со специфическим клеточным рецептором, что приводит к активации внутриклеточных ферментов, в частности, 2',5'-олигоаденилатсинтетазы и так называемых эффекторных белков, выступающих в роли посредников действия ИФН. Это, в свою очередь, вызывает активацию внутриклеточных рибонуклеаз, разрушающих вирусную транспортную РНК. Кроме того,a-ИФН ингибирует процесс раздевания, трансляции и сборки вирусов в процессе репликации. В противовирусном эффекте также играют роль некоторые иммунные механизмы: усиление экспрессии антигенов HLA I класса на поверхности инфицированных клеток, стимуляция макрофагов, узнающих вирус-HLA-антигенный комплекс на клеточной мембране, усиление активности цитотоксических Т- и NK-лимфоцитов, что в итоге приводит к активации распознавания и уничтожения зараженных гепатоцитов. В клинической практике применяются как лимфобластные (выделяемые из культуры человеческих В- и нулевых лимфобластов), так и рекомбинантныеa-ИФН. Наиболее широко применяются рекомбинантные ИФН. Различий в клинической эффективности между лимфобластными и рекомбинантными ИФН не выявлено. В зависимости от вида вируса разработаны различные схемы примененияa-ИФН. Препарат вводится подкожно или внутримышечно. При примененииa-ИФН наблюдаются разнообразные побочные эффекты: лихорадка, гриппоподобный синдром (у 90 - 100% в ответ на первые инъекции, впоследствии выраженность уменьшается), диспепсические явления, лейко- и тромбоцитопения, нормохромная анемия, выработка аутоантител, реже неврологические и психические расстройства (депрессия или раздражительность), алопеция, снижение либидо и др. В большинстве случаев их выраженность умеренная и не является основанием для отмены препарата; отмечается зависимость от суточной дозы и длительности лечения. При плохой переносимости лихорадки рекомендуется прием парацетамола. Следует заметить, что у ряда больных в первые недели терапии может развиться цитолитический криз, проявляющийся повышением трансаминаз и свидетельствующий о массивной гибели зараженных гепатоцитов. Данное явление свидетельствует о развитии эффекта ИФН и не требует коррекции терапии.
Гепатит в
Показаниями к назначению a-ИФН является обнаружение в крови маркеров репликации вируса гепатита В (HBV): HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК, ДНК-полимеразы. HBV ДНК, определяемая методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), служит наиболее чувствительным маркером, обнаруживаемым вне зависимости от мутаций в различных областях вирусного генома. Предвестниками хорошего ответа на терапию являются: молодой возраст, короткий анамнез заболевания, отсутствие цирроза, нормальный уровень g-глутамилтранспептидазы, низкий титр HBV ДНК, выраженный синдром цитолиза (АЛТ превышает норму более чем в 2 раза). До начала лечения желательно выполнение биопсии печени. Наибольшее распространение получила следующая схема интерферонотерапии: 5 - 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 4 - 6 месяцев. Первоначального ответа, характеризующегося нормализацией уровня трансаминаз, сероконверсией по HBeAg (исчезновение из сыворотки HBeAg и появление антител к нему) и элиминацией сывороточной HBV ДНК, а также улучшением гистологической картины печени, удается достигнуть у 40 - 50% больных. Стойкий ответ (отсутствие маркеров репликации вируса и признаков цитолиза через 6 и более месяцев после отмены препарата) сохраняется у 35 - 40%. У 10 - 15% на фоне леченияa-ИФН наблюдается исчезновение HBsAg, что в случае длительного сохранения можно рассматривать как выздоровление от HBV-инфекции. Если больной инфицирован вирусом - мутантом по precore области (проявляется отсутствием в крови HBeAg при наличии HBV ДНК) стойкий ответ достигается только у 20% за счет высокой частоты рецидивов. При возникновении рецидива рекомендуется проведение повторного курсаa-ИФН, так как доказано, что его применение достоверно снижает риск формирования цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. При низком исходном уровне трансаминаз для улучшения ответа на ИФН предложено проведение предварительного курса преднизолона по схеме: 2 недели 60 мг в сутки, 2 недели 40 мг, 2 недели 20 мг, 2 недели перерыв, после чего назначаетсяa-ИФН. Преднизолон вызывает эффект "иммунного рикошета" и способствует активации вируса, повышая его чувствительность к ИФН. В последние годы предпринимаются попытки лечения хронической HBV-инфекции новыми противовирусными препаратами - аналогами нуклеотидов ламивудином и фамцикловиром. Первые результаты свидетельствуют о быстром и выраженном, но нестойком эффекте. В стадии разработки находятся схемы их комбинации сa-ИФН.