Иммунная система млекопитающих и птиц.

1. Общее представление об иммунной системе. Факторы взаимодействия клеток.

2. Морфология центральных и периферических органов иммунитета.

3. Иммунокомпетентные клетки

4. Главный комплекс гистосовместимости.

1. Иммунная система – это совокупность клеток, органов и

тканей, деятельность которых обеспечивает сохранение генетического (антигенного) постоянства внутренней среды организма – иммунного гомеостаза. Иммунная система выполняет и функции кроветворения.

В иммунной системе млекопитающих различают центральные и

периферические органы. В центральных органах происходит формирование и созревание иммунокомпетентных клеток, в периферических – их функционирование. К центральным органам иммунитета млекопитающих относят костный мозг и тимус. К периферическим – лимфатические узлы, селезенку, лимфоидную ткань пищеварительного тракта (миндалины, пейеровы бляшки, солитарные фолликулы), органов дыхания, кровь, лимфу, систему мононуклеарных фагоцитов (макрофаги) и микрофагов (нейтрофилы и эозинофилы). Установлено, что иммунные функции выполняет нейроглия центральной нервной системы и кожа. При этом клетки эпидермиса кожи вырабатывают вещество, напоминающее гормон тимуса – тимопоэтин, который оказывает действие на функционирование Т-лимфоцитов, попадающих в кожу.

У птиц центральными органами иммунной системы является костный мозг, тимус и фабрициева сумка (бурса), а периферическими – селезенка, железа Гардера, слезная железа, лимфоидная ткань пищеварительного тракта, легких и кожи, кровь, лимфа, система мононуклеарных фагоцитов (макрофаги) и микрофагов (псевдоэозинофилы и эозинофилы).

Дифференцировка и взаимодействие клеток системы иммунитета между собой, а также с клетками других систем организма осуществляется с помощью регуляторных молекул – цитокинов. Цитокины, выделяемые преимущественно клетками системы иммунитета, получили название интерлейкинов (ИЛ) – факторов межлейкоцитарного взаимодействия. Известно 14 интерлейкинов. Все они являются гликопротеин с м.м. от 15 до 60 кДа. Выделяются макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, базофилами и другими клетками (эндотелием, стромальными клетками костного мозга). Например, ИЛ-2 выделяется Т-хелперами и стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, ЕК, моноцитов.

Для всех ИЛ на клетках имеются связывающие их рецепторы. В процессе дифференцировки на мембранах клеток системы иммунитета появляются макромолекулы – маркеры, соответствующие определенной стадии развития. Они получили название CD – антигенов (от англ. clusters of differentiation – кластер дифференцировки). В настоящее время их известно более 200. Например, CD1 – имеют кортикальные тимоциды, CD4 – маркер Т-хелперов.

2. Костный мозг – является поставщиком гемопоэтических стволовых клеток – родоначальниц всех клеток крови, которые затем поступают в тимус и другие лимфоидные органы, в которых осуществляется их лимфопоэтическая дифференцирвка, сопровождающаяся размножением и накоплением Т- и В-лимфоцитов. Все эти клетки располагаются в ячейках ретикулярной стромы костного мозга.

В настоящее время считается, что В-система лимфоидных клеток у млекопитающих возникает из кроветворных стволовых клеток непосредственно в костном мозге. Существует также мнение, что костный мозг может быть основным местом синтеза антител.

Тимус (вилочковая железа) – лимфоэпителиальный дольчатый орган, находящийся в краниальном отделе средостения и функционирующий у эмбрионов и молодняка до полового созревания, затем он подвергается инволюции, но совсем не исчезает. В каждой дольке есть периферическая зона, где находятся тимоциты – предшественники Т-лимфоцитов, где имеются эпителиодные клетки, вырабатывающие гормоны тимуса. В тимусе происходит “обучение” и дифференцировка Т-лимфоцитов, “обучение” сообщает лимфоцитам способность отличать клетки своего организма от чужеродных или видоизмененных своих клеток. Тимус, являясь центральным органом иммунитета, регулирует функции других лимфоидных органов. Тимический гуморальный фактор выбрасываемый в кровь способен обеспечить дозревание Т-лимфоцитов вне тимуса.

Сумка (или бурса) Фабрициуса представляет собой лимфоэпителиальную ткань, состоящую из фолликулов, имеющих мозговую и корковую зоны. Она имеется только у птиц, располагается на дорсальной поверхности прямой кишки и с помощью протока связана с задней камерой клоаки. Развивается к 13-му дню эмбрионального развития (у кур), инволюционирует после 7-й недели жизни цыплят. В Фабрициевой сумке происходит развитие и дифференцировка В-лимфоцитов.

Лимфатические узлы – органы лимфатической системы, образования из ретикулярной ткани и располагающиеся по ходу лимфатических сосудов. В них различают мозговое и корковое вещество. Корковое состоит из двух зон – кортикальной (тимуснезависимой) и паракортикальной (тимусзависимой). Скопления В-лимфоцитов – это основные структуры кортикальной зоны, в которой имеются также диффузно расположенные Т-лимфациты, макрофаги, дентритные клетки, плазмоциты и антитела. В паракортикальной зоне располагается основная масса Т-лимфоцитов лимфатического узла. В лимфатических узлах происходит развитие, созревание (дифференцировка) Т- и В-лимфоцитов и их образование под влиянием антигенной стимуляции.

Селезенка. Самый крупный орган, выполняющий разнообразные функции. В селезенке различают красную и белую пульпу. В красной находятся эритроциты, белая является типичной лимфоидной тканью и она построена аналогично лимфоидным фолликулам: Т- и В-клеточные области селезенки разделены. Считается, что лимфоидная ткань селезенки участвует преимущественно в иммунных реакциях гуморального типа, обеспечивая накопление больших количеств плазмотических клеток, синтезирующих антитела. Селезенка удаляет из крови утратившие активность эритроциты и лейкоциты, а также образует новые лимфоциты в ответ на попавшие из кровотока чужеродные антигены, особенно корпускулярные; в селезенке происходит также созревание и дифференцировка лимфоидных стволовых клеток.

Пейеровы бляшки (групповые лимфатические фолликулы) – располагаются в подслизистом слое тонкого кишечника. Ранее предполагалось, что они являются эквивалентом бурсы у млекопитающих. В них преобладают В-лимфациты, несущие маркеры к IgA.

Кровь является дискретной периферической иммунной системой. Она представлена отдельными лимфоидными клетками различного назначения и разной степени зрелости, а также гранулоцитами и моноцитами. Через кровь осуществляется постоянный обмен клеток между различными лимфоидными органами, что обеспечивает функционирование иммунной системы как единого целого и обусловливает высокие адаптивные возможности иммунитета, генерализацию иммунных реакций и иммунологической памяти с вовлечением в процесс всей системы, в каком бы месте тела не возникло антигенное раздражение.

В последние годы к центральным органам иммунитета стали относить печень. Установлено, что в эмбриональном периоде она является источником первичной популяции В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов, здесь происходит дифференцировка лимфоцитов-супрессоров.

3. Все клетки крови, в т.ч. лимфоциты, возникают из единой гемопоэтической стволовой клетки (ГСК), которая находится у эмбрионов в костном мозге и печени, а у взрослых – только в костном мозге.

а) Образующиеся из кроветворной стволовой клетки предшественники Т-лимфоцитов мигрируют в тимус, где происходит антигеннозависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием гормонов тимуса (тимозины, тимулин, тимопоэтин). Здесь Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают способность к распознованию антигена. Из тимуса Т-клетки мигрируют по тимусзависимым зонам периферических лимфоидных органов, и в первую очередь в лимфоузлы, где заселяют преимущественно Т-зависимую паракортикальную зону.

Т-лимфоциты неоднородны по функциям. Различают основные их субпопуляции: Т₀ (нулевые, тимические, незрелые), Т-хелперы и Т-супрессоры.

Т-хелперы (Т_х) стимулируют пролиферацию и дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, выделяя интерлейкины. Среди них различают Т_х первого типа (Т_х1), выделяющие ИЛ-2 и -интерферон, и в итоге обеспечивающие реакции Т-клеточного иммунитета и Т_х второго типа (Т_х2), секретирующие ИЛ-4, ИЛ-10 и стимулирующие синтез антител (стимулируют В-лимфоциты к пролиферации и дифференцировке в антителообразующие клетки – плазматические). Среди Т-хелперов есть индукторы Т-супрессоров, которые активируются антигеном.

Т-супрессоры подавляют реакции иммунитета, выделяя факторы, угнетающие функции Т- и В-клеток. Среди Т-супрессоров есть цитотоксические клетки – Т-киллеры, которые связываются с антигенами на поверхности клеток и, выделяя цитотоксины (белок перфорин), разрушают их.

Существуют и естественные киллерные клетки (ЕКК), представляющие собой популяцию лимфоцитов, не имеющих на своей поверхности маркеров Т- и В-клеток. Они участвуют в разрушении опухолевых клеток, могут лизировать и некоторые виды бактерий.

б) Предшественник В-клетки (пре-В – клетка) в ходе антигеннозависимой дифференцировки стволовых клеток в фабрициевой сумке у птиц и эквиваленте (костном мозге) у млекопитающих превращается в В-лимфоцит. Последние затем мигрируют в периферические лимфоидные органы: селезенку, лимфатические узлы, лимфоидные пакеты кишечника, где и выполняют свои специфические функции. Зрелые В-лимфоциты имеют на поверхности связанные с мембраной иммуноглобулиновые рецепторы, которые распознают конкретные антигены и взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками, а также рецепторы к различным медиаторам и гормонам. В-лимфоциты под действием антигенов способны трансформироваться в антителообразующие клетки, которые продуцируют иммуноглобулины всех классов.

В нормальной иммунной системе вне контакта с антигеном среди В-лимфоцитов различают субпопуляции: В₁ ,В₂ ,В₃ . В₁ продуцируют антитела без помощи Т-хелперов при контакте на полисахаридные антигены (синтезируют только IgM, а В₂ – с помощью Т-хелперов на белковые антигены (синтезируют все классы антител). В₃ – это лимфоциты-киллеры, обладающие цитотоксическим действием против клеток-мишеней. Среди В-лимфоцитов имеются также и супрессоры (замедлители) клеточного иммунитета.

Среди популяций Т- и В-клеток имеются клетки иммунной памяти, обеспечивающие более быстрый и сильный иммунный ответ организма на повторный стимул гомологичным антигеном.

4. Понятие о главном комплексе гистосовместимости, сокращенно МНС (от англ. Major Histocompatibility Complex), возникло после установления генетических законов совместимости тканей и обоснования наличия группы тесно сцепленных генов (1959г. Ж.Доссе с соавт.), различия по которым обусловливают наиболее резкую несовместимость тканей при пересадках и наиболее выраженные реакции отторжения. В последствии было выяснено, что в пределах МНС локализованы не только гены, контролирующие главные трансплатационные антигены, но и гены, регулирующие способность давать иммунный ответ против различных чужеродных антигенов, названных Ir (Immune response), а также гены, кодирующие полиморфные антигены (Ia – антигены), антигены выраженные на поверхности иммунокомпетентных и некоторых других клеток. У человека набор антигенов обозначается HLA – антигены, у мышей – Н-2, у свиней – SL-А, у кроликов – RL-А, у курицы – В, у собаки – DL-А.

В настоящее время различают 3 класса генов МНС. Молекулы антигенов класса 1 представляют собой мембранные гликопротеиды, обнаруживаемые на поверхности практически всех клеток организма. Молекулы класса 1 образуют комплекс с антигеном на поверхности инфицированных вирусом клеток и служат сигналом для цитотоксических Т-лимфоцитов. Молекулы антигенов класса II находятся на поверхности мембран клеток иммунной системы, гл.образом. на В-клетках и макрофагах. Это неоднородная группа гликопротеидов. Они аналогичным образом служат сигналом для Т-хелперов. Класс III генов кодирует синтез некоторых компонентов комплемента. Иначе говоря, комплекс МНС является центральным генетическим аппаратом для функционирования иммунной системы.