Статья по желчегонным для Терапевт

2

УДК

Особенности применения желчегонных препаратов и механизмы их действия

Тумаренко А.В., Скворцова Е.М., Родионова И.В., Скворцов В.В., Исмаилов И. Я-о.

Резюме.

Ключевые слова: секретин, соляная кислота, жиры, желчные кислоты, алкалоиды, стероиды, желчеобразование, желчевыделение, аллохол, лиобил, холензим, фестал, панзинорм, каналикулы, оксафенамид, циквалон,

Секретин, продуцирующийся в две­надцатиперстной кишке, стимулирует секрецию воды, электролитов и бикар­бонатов эпителием билиарных и пан­креатических протоков и потенцирует эффекты холецистокинина. Основны­ми стимуляторами выделения секрети­на являются соляная кислота, жиры, желчные кислоты и, возможно, расти­тельные алкалоиды и стероиды [1, 3, 7]

В регуляции желчеобразования и желчевыведения определенная роль при­надлежит давлению в желчных протоках (в норме – 15-20 см водного столба). При повышении давления в протоках секреция желчи снижается, а при дости­жении уровня 35 см водного столба полностью прекращается секреция билирубина, желчных кислот и воды [2, 7, 8]

Медикаментозная коррекция процес­сов желчеобразования возможна на раз­личных его этапах [11, 14]

• Влияние на формирование зависи­мой и независимой от желчных кис­лот фракции желчи. Стимуляция продукции первой из них возможна с использованием препаратов, содер­жащих желчные кислоты (аллохол, лиобил, холензим, фестал, панзинорм). Увеличения объема вто­рой из них можно достичь назначе­нием препаратов, содержащих алка­лоиды, стероиды, эфирные масла рас­тений, увеличивающих концентра­цию связанного и свободного глютатиона и других анионов в каналикулах (фумарин, цветки бессмертника, кукурузные рыльца, цветки пижмы, зверобоя) или препаратов хими­ческого происхождения, повышающих осмо­тическое давление и способствующих току жидкости в каналикулы (оксафенамид, циквалон) [11, 14]

• Влияние на продукцию холецистоки­нина и секретина с целью или увели­чения, или снижения поступления желчи в кишечник. Так, прием жир­ной, жареной, кислой и плотной кон­систенции пищи, а также препаратов, содержащих желчные кислоты, расти­тельные жиры и эфирные масла, ал­калоиды, горечи, стимулируют выра­ботку холецистокинина и секретина и соответственно желчи и панкреатиче­ского секрета [2, 5, 14]

• Снижение давления в желчном пузы­ре и желчных протоках является важ­ным механизмом, активизирующим желчеобразование. Следовательно, препараты, стимулирующие сократи­тельную функцию желчного пузыря и/или снижающие тонус сфинктера Одди, оказывают опосредованный желчегонный эффект. Большинство препаратов, обладающих ука­занными свойствами, реализуют свое действие через увеличение продукции холецистокинина (гимекромон (одестон), мно­гоатомные спирты, сернокислая маг­незия, гепабене, берберина бисуль­фат, кумарины) [6, 9,16]

• Влияние на содержание солей желч­ных кислот в тонкой кишке, направ­ленное как на уменьшение, так и на увеличение их в энтерогепатической циркуляции. Так, назначение препа­ратов, содержащих желчные кисло­ты, избыточный бактериальный рост в проксимальных отделах тонкой кишки увеличивают пул желчных ки­слот в энтерогепатической циркуля­ции и уменьшают их синтез в гепатоцитах. Связывание желчных кислот в кишке, например холестирамином или алюминий содержащими антацидами и уменьшение поступления их с портальной кровью в печень, на­оборот, усиливают синтез их и холе­стерина [8, 12, 14]

В клинической практике ис­пользуются препараты, усиливающие продукцию желчи и ее поступление в кишечник. Желчегонные средства могут оказывать на функции ЖКТ как положительные, так и отрицательные эффекты, если не учте­ны все показания и противопоказания к их назначению [6, 7]

Механизм действия желчегонных препаратов сводится:

• к улучшению процессов пищеваре­ния, связанного с участием желчных кислот в гидролизе нейтрального жи­ра и стимуляцией продукции панкре­атического секрета холецистокинином, секретином и желчными кисло­тами; [4, 5]

• активации моторной функции ки­шечника, обусловленной прямым действием солей желчных кислот, включая их осмотическое действие, приводящее к току жидкости в про­свет кишки и повышению внутрипросветного давления, а также влия­нием интестинальных гормонов (холецистокинина, панкреозимина, гастрина и др.); [2, 3, 16]

• предупреждению избыточного бактериального роста в тонкой кишке, что обеспечивается бактерицидным дей­ствием желчных кислот, предупреж­дением кишечного стаза, нормализа­цией процессов пищеварения; [13]

• увеличению циркуляции желчи в желчном пузыре, что снижает ее литогенность, обеспечивает стерильность, стимулирует сократительную функцию желчного пузыря и координирует работу сфинктера Одди; [7, 11]

• экскреции из организма эндогенных и экзогенных ксенобиотиков, холе­стерина, поддержанию баланса мик­роэлементов; [2,3,11]

• нормализации всасывания жирорас­творимых витаминов и предупрежде­нию развития остеопороза. [11]

При назначении желчегонного сред­ства необходимо четко представлять следующее:

• показания и противопоказания к его назначению и ожидаемый терапевти­ческий эффект; [5, 15]

• каков механизм действия назначае­мого препарата: стимулирует продук­цию зависимой или независимой от желчных кислот фракции желчи или влияет на сократительную функ­цию желчного пузыря; [11]

• способны ли гепатоциты у конкрет­ного больного захватывать, синтези­ровать и выделять компоненты желчи в билиарную систему (каналикулы, протоки). Учитывается наличие дис­трофии, некрозов, уменьшения коли­чества функционирующих гепатоцитов, а также гепатоцеллюлярного холестаза; [10]

• сохранена или нарушена проходи­мость внутрипеченочной и внепеченочной билиарной системы. Стиму­ляция желчеобразования при нали­чии холестаза приводит к накопле­нию компонентов желчи в гепатоцитах и их некрозам; [10, 11, 17]

• как изменится функциональное состо­яние органов пищеварения, а также структура слизистой оболочки тонкой и толстой кишки при поступлении до­полнительного количества желчи. В зависимости от ведущего механизма действия желчегонные средства подразделяются на препараты, усиливающие продукцию желчи — холеретики и обес­печивающие поступление желчи из желчного пузыря в кишечник — холекинетики. [2,4,11]

Холеретики включают две группы препаратов:

• содержащие в своем составе желчные кислоты и их соли: компоненты бычь­ей желчи (аллохол, холензим, фестал и др.) или эссенциальные желчные кислоты — хенодезоксихолевую, урсодезоксихолевую; [6, 14]

• средства растительного происхожде­ния и химического синтеза: гепабене, сибектан, цветки бессмертника, гиме­кромон. [4, 6,14]

В группу холекинетиков включены препараты, стимулирующие сократи­тельную функцию желчного пузыря

и снижающие тонус сфинктера Одди: сернокислая магнезия, многоатомные спирты, никодин, гимекромон, домперидон, и ряд растительных препара­тов (гепабене, берберин, сибектан). [14]

Миотропные спазмолитики, рас­слабляя тонус сфинктеров билиарного тракта и улучшая отток желчи в двена­дцатиперстную кишку, формально так­же можно рассматривать как желчегон­ные средства. [6, 7]

Ряд желчегонных средств оказывает сочетанные эффекты: холеретический, холецистокинетический и спазмолитический в отношении сфин­ктера Одди. [8, 9]

Основными показаниями для при­менения желчегонных препаратов яв­ляются: [11]

• нормализация процессов пищеваре­ния при ряде физиологических и па­тологических состояний (у пожилых, после перенесенных инфекций, при наличии заболеваний других органов и систем с нарушением питания), при хронических гастритах с секреторной недостаточностью;

• первичные (как самостоятельные за­болевания) и вторичные (как один из симптомов заболевания) дискинезии желчного пузыря;

• хронические некалькулезные холециститы вне обострения;

• дисфункция сфинктера Одди;

• гипомоторные дискинезии тонкой и толстой кишки (препараты, содержа­щие желчные кислоты);

• заболевания печени без признаков ак­тивности и холестаза.

Желчегонные препараты, содержа­щие соли желчных кислот, а также син­тетического и растительного происхо­ждения существенно увеличивают функциональную нагрузку на гепатоциты, истощают в них содержание детоксицирующих субстанций и антиоксидантов (глютатион, сульфаты). Особенно это касается многокомпо­нентных составов лечебных трав (жел­чегонные, слабительные, успокаиваю­щие сборы), а также растительных средств китайского и тибетского про­исхождения. При назначении желче­гонных препаратов необходимо удо­стовериться в отсутствии блокады тока желчи на этапах «печеночная клет­ка—внутри- и внепеченочная билиарная система».

Абсолютными противопоказаниями к назначению желчегонных средств являются все варианты холестаза; внутрипеченочный (гепатоцеллюлярный, каналикулярный, дуктулярный) и внепеченочный с желтухой и без желтухи. Исключением является использование урсодезоксихолевой кислоты при внутрипеченочном холестазе.

При назначении препаратов, содер­жащих желчные кислоты, за исключе­нием урсодезоксихолевой кислоты, сле­дует учитывать, что они противопоказа­ны при активных гепатитах н циррозах печени любой этиологии, язвенной бо­лезни и эрозиях слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, панкреатитах и поносах, не связанных со стеатореей.

Желчегонные средства расти­тельного происхождения не следует ис­пользовать при панкреатитах, кроме па­ренхиматозных (безболевые формы), при гепатитах и циррозах печени с на­личием активности и признаков печеночно-клеточной недостаточности, при синдроме раздраженного кишечника с преобладанием диареи.

При хронических заболеваниях пече­ни использование желчегонных препа­ратов, в состав которых включен гепатопротектор, в частности, силимарин, яв­ляется актуальным. Силимарин входит в группу флавоноидов. Многочислен­ные экспериментальные и клинические исследования позволили уточнить ос­новные механизмы действия данного препарата. Ими являются следующие:

• Зашита биологических мембран от то­ксинов в результате:

— ингибирования захвата токсинов гепатоцитами;

— стабилизации клеточных мембран вследствие ингибирования фосфодиэстеразы, включения в них фосфолипидов (репарация мембран).

• Повышение обезвреживающей функ­ции гепатоцитов связано:

— с увеличением пула глютатиона в гепатоците;

— повышением активности фермен­тов, участвующих в окислении ксенобиотиков (в частности, суперок­сиддисмутазы).

• Антиоксидантный эффект обуслов­лен:

— связыванием свободных радика­лов;

— торможением реакций избыточного перекисного окисления липидов в результате ингибирования фермен­та липооксигеназы, снижения со­держания малонового диадьдегида и уменьшения расхода глютатиона.

• Антифибротический эффект обеспе­чивается влиянием на фактор роста и экспрессию генов матрикса на стеллатных клетках.

• Повышение белковосинтетической функции печени.

• Ингибирование синтеза холестерина в результате уменьшения активности микросомальной гидрооксиметил-КоА-редуктазы.

• Противовоспалительное и иммуномодулируюшее действие, обусловлен­ное уменьшением активности макрофагальных клеток, участвующих в презентации антигенов. Таким образом, одновременное назна­чение силимарина н желчегонных средств может нивелировать отрицательный эффект последних на гепатоциты и открыва­ет возможность для их использования при токсикометаболических и других пораже­ниях печени, протекающих без холестаза и при отсутствии высокой активности и аутоиммунных расстройств.

Выбор препарата определяется инди­видуально, и в каждом конкретном слу­чае необходимо решать, назначать ли препарат, содержащий желчь, или сред­ство растительного происхождения в виде монотерапии или в комплексном лечении.

Возможны следующие ориентировочные схемы применения желчегонных средств.

I. Гипомоторная днскинезия желчно­го пузыря при нормальной моторной функции желудочно-кишечного тракта пли в сочетании с гастро- и/или дуоденостазом:

• прокинетики: метоклопрамид или домперидон: 5-10 мг 3 раза в день за 30 мин до еды или раствор сернокис­лой магнезии 5-10% по 1 столовой ложке 2-4 раза в лень за 10-15 мнн до еды:

• желчегонные препараты, содержащие желчные кислоты, или растительного происхождения: аллохол — 2 драже 3 раза в день через 20 мин после окон­чания приема пищи, или холензим — 1—2 драже 2—3 раза в день во время еды, или гепабене — 1-2 капсулы 3 раза в день за I ч до или через I ч по­сле еды.

При наличии симптомов бактериаль­ной контаминации тонкой кишки (дисбиоз) — антибактериальные средства: фуразолидон или эрсефурил, или интетрикс, или ципрофлоксацин, или сульгин в общепринятых лозах в течение 5-7 дней.

II. Гипомоторная дискинезия желчно­го пузыря и толстой кишки:

• прокинетики: метоклопрамид или домперидон — 5-10 мг 3 раза в день в сочетании с лактулозой — 15—45 мл/сут;

• желчегонные препараты, содержащие желчные кислоты (аллохол, холензим, лиобил) в общепринятых дозах.

III. Гипомоторная дискинезия желч­ного пузыря в сочетании с гипермоторной функцией кишечника (поносы):

• гепабене — 1—2 капсулы 3 раза в день во время еды;

• кишечные адсорбенты (смекта, фосфалюгель через 1 час после еды) в об­щепринятых дозах кратковременно, на период поносов;

• хилак форте — 30—60 капель 3 раза в день во время еды; в сочетании с про-биотиком (бифиформ, или бифидум-бактерин форте, или пробифор);

• при наличии показаний — кишечные антисептики в течение 5—7 дней с последующим назначением пробиотиков.

IV. Гипермоторная дискинезия желч­ного пузыря:

• спазмолитики:

— для быстрого купирования болевого синдрома — ингибиторы фосфодиэстеразы (дротаверин, папаве­рин) или М-холиноблокаторы (атропин, платифиллин и др.) в об­щепринятых дозах, включая парен­теральное введение;

— для курсового лечения: мебеверин (дюспаталин) — 200 мг 2 раза в сутки или метеосмазмил — 1 капсу­ла 2-3 раза в день за 15-20 мин до еды;

• гепабене — 1 капсула 3 раза вдень во время еды.

V. Хронический бескаменный холеци­стит:

• факт обострения (боли, лихорадка, лейкоцитоз):

— антибактериальные препараты: ципрофлоксацин — 500 мг в день или доксициклин — 100-200 мг в день и др.;

— спазмолитики;

— дезинтоксикационные мероприя­тия.

Продолжительность лечения — 7—10 дней;

• фаза затухающего обострения:

желчегонные препараты, содержащие желчные кислоты (аллохол, энзистал, фестал) или с комбинированным меха­низмом действия (гепабене или сибектан). Последние в виде монотера­пии обеспечивают желчегонный эф­фект, нормализуют функцию желчного пузыря и сфинктера Одди и оказывают гепатопротекторный эффект. Назначаются по 1 капсуле 3 раза в день в тече­ние 2-4 нед.

VI. Желчнокаменная болезнь.

I ста­дия (наличие в желчном пузыре неоднородной желчи и/или билиарного сладжа):

• гепабене — 1—2 капсулы 3 раза вдень; 4 нед в виде монотерапии. При отсутствии эффекта:

• урсодеоксихоловая кислота (урсосан, урсофальк) — 10-15 мг/кг/сут, одно­кратный прием всей дозы в вечерние часы;

• спазмолитики при наличии болей, обусловленных дисфункцией сфинк­тера Одди (дюспаталин, одестон).

VII. Дисфункция сфинктера Одди (постхолецистэктомический синдром):

• спазмолитики (дюспаталин, гимекромон, метеоспазмил) в сочетании с лечебными мероприятиями, напра­вленными на снижение интрадуоденального давления;

• желчегонный препарат с гепатопротекторным эффектом, например гепа­бене — 1 капсула 3 раза в день в тече­ние 2 нед в виде монотерапии.

VIII. Токсико-метаболические пораже­ния печени без признаков внутрипеченочного холестаза (жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит, хро­нические гепатиты низкой активности токсического генеза, компенсированные циррозы печени). Одним из компонентов комплексной терапии может быть ком­бинированный желчегонный препарат с гепатопротекторным эффектом, назна­чаемый в течение 2-4 нед (гепабене, гепатрин).

При всех указанных нарушениях билиарной системы наряду с симптоматической терапией проводится этиологическое и патогене­тическое лечение основного и сопутст­вующих заболеваний, используются физиотерапевтические и бальнеологи­ческие процедуры, большая роль отво­дится диетическому питанию.

Литература

1. Блюгер А. Ф. Новицкий Н.Н. Практическая гепатология. – Рига, «Звайзгне», 1984.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. - М., ООО «Издательский дом М-Вести», 2005.

3. Броновец И.Н., Гончарик И.И., Демидчик Е.П., Сакович М.Н. Справочник по гастроэнтерологии. - Минск, 1997.

4. Внутренние болезни.: Руководство под ред. Т. Р. Харрисона. – М., «Практика», 1995.

5. Внутренние болезни: учебник в 2-х томах. Под ред. Н.А. Мухина, В.С. Моисеева, А.И. Мартынова. – 2-е изд., испр. и доп.- М.; ГЭОТАР-Медиа, 2006.

6. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. - М.: МИА. – 2001.

7. Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии / Под редакцией А.В. Калинина, А.И. Хазанова, в 3-х томах. Том 1. Общие проблемы гастроэнтерологии. Болезни пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. / М., ГИУВ МО РФ, Главный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко, 348 с. – 2000.

8. Краткое руководство по гастроэнтерологии. Под ред. В.Т. Ивашкина, Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. – М.: ООО «Издательский дом «М–Вести». – 2001.

9. Комаров Ф.И., Гребенев А.Л. Руководство по гастроэнтерологии. - Москва, 1995.

10. Подымова С. Д. Болезни печени. - М., Медицина, 1998.

11. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей. – Под ред. В.Т.Ивашкина. – М.: «Литтерра», 2003. – Т.4. – 462 с.

12. Руководство по гастроэнтерологии, в 3-х т. /Под ред. Ф. И. Комарова. - М., 1995.

13. Справочник врача общей практики в 2-х томах. Под ред. А.И. Воробьева, М.: Эксмо, 2007, 960 с.

14. Стефанкина Е.В. Новейший справочник лекарственных средств. – М.: ОЛМА – ПРЕСС, 2006, 960 с.

15. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: пер. с англ. //Под ред. З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. – М.: «Гэотар Медицина», 1999. – 864 с.

16. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. Пер. с англ. - М. - СПб.: Бином-Невский Диалект. -1997.- С. 197-224.

17. Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury // J.Hepatol. – 2000. – Vol.32 (suppl.1)/ - P. 39-47.

18. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. – Springer-Verlag Berlin, Heidelberg. – 2002. – P.56-59.

19. Rasmussen H.H., Fallingborg J.F., Mortensen P.B. et al. Hepatobiliary dysfunction and primary sclerosing cholangitis in patients with Crohn’s disease // Scand. J. Gastroenterol. – 1997. – Vol. 32 (6). – P. 604–610

20. Sherlock Sh., Pooley Y. Diseases of the River and billary System Blackwell Science. – 10th edition. – 714 p.

21. Yamada Т., Alpers D.H., Owyang C., Powell D.W., Silverstein F.E., eds. Textbook of gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott. - 1995. - Vol.2.

К.м.н. Тумаренко А.В., Скворцова Е.М., к.м.н. Родионова И.В., д.м.н., доцент Скворцов В.В.

ГБОУ ВПО ВолгГМУ МЗ РФ