Добавил:

Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Витебский государственный медицинский университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

13+

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

05.02.2016

Размер:

687.1 Кб

Скачать

☆

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)

АНТАГОНИСТЫ H2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Группа ЛС, уменьшающих выработку соляной кислоты за счёт блокирования H2-рецепторов париетальных клеток слизистой оболочки желудка.

ЛС АТХ

Циметидин A02BA01 Ранитидин A02BA02 Фамотидин A02BA03

	Противоязвенные ЛС и
A02B	Противоязвенные ЛС и	Антагонисты H2-ГР
A02B	ЛС для лечения	Антагонисты H2-ГР
	эзофагеального рефлюкса
	эзофагеального рефлюкса		A02BA

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ

1964 – Начало проекта поиска АГ ЛС, уменьшающих выработку HCl в желудке

(Компания «Smith, Kline and French»)

Обычные АГ ЛС не уменьшают выработку HCl

в желудке, следовательно, существует 2 типа гистаминовых рецепторов.

Создание циметидина (1964–1976)

1. Получение селективного агониста H2- рецепторов

N		NH2
N	CH3	4(5)-метилгистамин
N	CH3
H

2. Замена –NH3+ на другие полярные группы

	H			Будут связываться с тем же
	N		NH2	Будут связываться с тем же
N	N		NH2	участком рецептора и
				блокировать его
N		NH		блокировать его
		NH

Hгуанидиновый аналог гистамина (слабый антагонист – частичный агонист)

4.Уменьшение основности имидазольного ядра

Буримамид pKBH+ = 7,25, гистамин – 5,8. Введение ЭА заместителя в боковую цепь уменьшает основность – метиамид (6,25). Введение CH3-группы увеличивает селективность.

		H		H
N	S	N	S	N CH3
N	CH3		S	1972
N	CH3			1972
H

Метиамид (в 10 раз активнее буримамида)

3. Замена оснóвной группы на нейтральную и увеличение длины цепи

Вещество будет взаимодействовать только с сайтом антагонистов, но не агонистов.

	H	H
N	N	N CH3	1970
N	S		1970
N
H

Буримамид (в 100 раз активнее гуанидинового аналога)

5. Замена токсичного остатка тиомочевины на цианиминогруппу

		H		H	1973/1976
N	S	N		N CH3	SmithKlein Beecham
N	S			N CH3	SmithKlein Beecham
N	CH3		N CN
H	Циметидин

Недостатки необходимость частого приёма,

антиандрогенная активность, ингибирование цитохрома P-450.

2011/2012

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)

Замена имидазольного ядра на

1985

биоизостеричные структуры

CH3

NO2

Glaxo Wellcome

NH2

H2N N

H3C

(1972-

NH2 O O

Фамотидин

образование

1976)/1981

Ранитидин

Не обладает антиандрогенной активностью,

растворимой соли

не ингибирует цитохром P-450. Низкая

Не обладает антиандрогенной активностью,

биодоступность (около 50%) – разработка

незначительно ингибирует цитохром P-450.

специальных ЛФ.

ПОКОЛЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ H2-РЕЦЕПТОРОВ

ПЕРВОЕ

ВТОРОЕ

ТРЕТЬЕ

Циметидин Ранитидин ФАМОТИДИН

	ЧЕТВЁРТОЕ			NO2
CH3	S			NO2
CH3	S				ПЯТОЕ
H3C N	N	S	N	N CH3	ПЯТОЕ
	Низатидин		H	H	H		O
Не имеют					H		O
Не имеют				O	N
преимуществ		N		O	N	O	CH3
перед		N				O	CH3
перед						O
фамотидином					Роксатидин

Оснόвная		Полярная
ГЦ группа	Гибкая углеродная	группа
	цепочка, содержащая
	гетероатом
Циметидин
Ранитидин	S
Фамотидин
Низатидин

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

ИПП – группа лекарственных средств, ингибирующих фермент H+,K+-АТФазу, расположенный на мембранах париетальных клеток слизистой оболочки желудка и катализирующий конечную стадию образования соляной кислоты.

ЛС	АТХ
			A02BC
Омепразол	A02BC01		A02BC
Лансопразол	A02BC02	Ингибиторы ПП
Пантопразол натрия	A02BC03
Рабепразол натрия	A02BC04
Эзомепразол	A02BC05

2011/2012

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)

ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ

Научно-исследовательская компания Hässle /подразделение компании Astra (Швеция)/

Вторая половина 1960-х

1. Литературный поиск

H2N

CMN 131

S N

2. Уменьшение токсичности тиоамидной группы

H 124/26

N S N 1973

5. Создание омепразола

				1978/
H3CO	NH		CH	1982/
			3	1989
N	S		OCH3	1989
	O	N	CH3
			CH3
H3CO	NH		CH3	1984/2000
N	S		OCH3	Активный
	O	N	CH3	энантиомер,
	O	N		me-too drug
Эзомепразол				me-too drug
Эзомепразол

3. Создание структуры лидера

Тимопразол

N S

4.Уменьшение хронической токсичности структуры-лидера

H3C

H3COOC	NH	CH3 Пикопразол
N	S
	O	N

ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ

бензимидазол

pKa 8,8

кислотный центр

(Na, Mg соли)

pKBH+

пиридин

0,1-0,8

2-сульфинил

pKBH+

основные центры

3,8-4,5

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Пеллеты! Париетальные клетки – рН 1,3

Протонирование пиридинового ядра

R1	NH		R2 R1		NH		R2
N	S		R3	+H+ N	S			R3
	O	N	R4	-H+	O	H	N	R4
	Bz-Pyr		R4			H		R4
	Bz-Pyr					Bz-PyrH+
						Bz-PyrH+

ЭДЗ в Pyr (особенно R3) увеличивают основность и НУКЛЕОФИЛЬНОСТЬ атома N и повышают скорость образования сульфеновой кислоты/сульфенамида.

Протонирование БИ ядра и внутримолекулярная нуклеофильная атака

		R1	NH		R2	R3 Bz-PyrH+
			N	S		R3 Bz-PyrH+
				O H N		R4
	BzH+-Pyr				+H+	-H+
	BzH+-Pyr						BzH+-PyrH+
							BzH+-PyrH+
R1		NH	R2		R1		NH		R2
	N S		N		R3 -H+	N S		H N	R3
	H	O	N		R4	H	O	H N	R4
	H				+H+	H

ЭДЗ в Bz (положение 5) увеличивают основность N и+ С2, повышают скорость образования СК/СА.

2011/2012

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)

	BzH+-Pyr
	HO S	R2		H	SOH
	HO S	R2		H	R2
	N			N
	N	R3		N	R3
R1	N	R4	R1	N	R4
	H	R4			R4
	Спиро-интермедиат			Сульфеновая кислота
	(неустойчив)

H+,K+-АТФаза состоит из двух субъединиц: (каталитическая) и (регуляторная). -CE состоит

из 10 сегментов и включает 28 остатков цистеина. Наиболее доступным для взаимодействия с ИПП является Cys-813.

SOH

Сульфенамид S

-H2O

+H2O

E-SH

-H2O

E-SH

ЛС

Цистеин

Необратимое

Омепразол

813, 892

ингибирование

Лансопразол

813, 321

фермента

Пантопразол

813, 822

Рабепразол

813, 892, 321

ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ И СВОЙСТВ ОТДЕЛЬНЫХ ИПП

Омепразол – метоксигруппы (ЭДЗ) в

положении 2 (Bz) и 4 (Pyr).

Лансопразол

1991

CH3

Pyr

t1/2,мин

O CF3

N S

ОП

4,06

0,79

4,7

ЛП

3,83

0,62

3,2

Не содержит заместителей в Bz. В Pyr – ЭДЗ.

Скорость образования СК/СА сравнима с омепразолом.

Пантопразол

O	NNa		OCH3
F	N	S		OCH3
F	N	S		OCH3
		O	N	1986/1994
		Pyr	Bz t1/2,мин
	ПП	3,83	0,11	9,3

В Bz вместо –OCH3 - -OCHF2 (устойчивость к деметилированию, но уменьшение основности).

В Pyr – 2 ЭДЗ.

Активируется медленнее, чем другие ИПП.

Образует соль, стабильную в водном растворе (ИПП для парентерального применения).

Рабепразол

NNa	CH3	O	O	1999
N S				1999
N S				CH3
O	N
	Pyr	Bz	t1/2,мин
	РП 4,53	0,62	1,3

Не содержит заместителей в Bz (как и ЛП).

Содержит ЭД заместитель в Pyr и обладает

самыми сильными основными свойствами среди всех ИПП – в наибольшей степени концентрируется в ПК.

Активируется быстрее всех других ИПП.

СТЕРЕОИЗОМЕРИЯ ИПП

Bz S Pyr	Bz S Pyr
O	O
S(-)	R(+)
	4
2	1
Bz	O

Эзомепразол

3 Pyr

S(-) и R(+)-энантиомеры омепразола обладают одинаковой активностью in vitro, но их метаболизм в организме различен.

2011/2012

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)

		H3CO			NH			CH3		OCH3
				N		S				OCH3
CYP2C19						O	N			CH2OH
										CH2OH
Омепразол		CYP2C19	HO			NH			CH3
Омепразол		CYP3A4			N	S				OCH3
		CYP3A4				O		N		CH3
НФ										CH3
НФ
			H3CO			NH				CH
										3
H3CO	NH	CH				N	S			OCH3
		3	OCH3			O	O		N
N	S					O	O		N	CH3
N	S									CH3
		N	CH3	метаболиты неактивны
			CH3	метаболиты неактивны

	R-изомер	S-изомер
CYP2C19	98%	73%
Гидрокси-	94%	27%
5-O-дезметил	4%	46%
CYP3А4	2%	27%
Сульфон

Клиренс эзомепразола меньше, чем у омепразола и R-изомера (в 3 раза), что определяет его более высокую биодоступность.

NH	CH3
N S	O CF3
O	N

Декслансопразол

R(+)-энантиомер лансопразола (2009)

РАНИТИДИНА ГИДРОХЛОРИД

(RANITIDINE HYDROCHLORIDE)

		CH3				NO2	ЗАНТАК
Cl		CH3					ГИСТАК
	N			S		N CH3	ГИСТАК
H3C	N		O	S	N		РАНИГАСТ
H3C	H		O		N		РАНИГАСТ
	H				H	H
					H	H

N-[2-[[[5-[ (диметиламино)метил]-2- фуранил]метил]тио]этил]- N’-метил-2- нитроэтен-1,1-диамина гидрохлорид

Таблетки ПО по 75, 150 и 300 мг; раствор для инъекций 25 мг/мл.

ФАМОТИДИН						ПЕПСИД
(FAMOTIDINE)						КВАМАТЕЛ
NH2	S					УЛЬФАМИД
NH2	S	S	N		NH2	ФАМО
H2N N	N	S	N	S		ФАМОЦИД
H2N N	N			S		ФАМОЦИД
			NH2 O O			ФАЦИД
			NH2 O O

N-(аминосульфонил)-3-[[[2-[ (диаминометилен)амино]-4- тиазолил]метил]тио]пропанамидин

Таблетки ПО по 20 и 40 мг; лиофилизированный порошок для инъекций по 20 мг.

ЛОСЕК

ОРТАНОЛ

ОМЕПРАЗОЛ

ЗЕРОЦИД

ПАНОРМА

(OMEPRAZOLE)

ОМЕЗ

УЛЬТОП

ОМИТОКС

ЭЗОКАР

H3CO

CH3

ОНЕКС

ПЕПТИПАК

OCH3

CH3

(RS)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-

диметилпиридин-2-ил)метил]сульфинил]-

1H-бензимидазол

Пеллеты 8,5% - субстанция; Na и Mg соли

Капсулы по 10, 20, 40 мг; капсулы с ЗВ по 20 мг; порошок для приготовления суспензии для приёма

внутрь; лиофилизированный порошок для инъекций (инфузий) по 40 мг.

2011/2012

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)

ЭЗОМЕПРАЗОЛА МАГНИЯ ТРИГИДРАТ

(ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM TRIHYDRATE)

H3CO				НЕКСИУМ
H3CO	N		CH3	ЭЗОКАР
Mg2+	N S		OCH3 3H2O
	O	N	CH3
			CH3	2

магния бис[5-метокси-2-[(S)-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2- ил)метил]сульфинил]-1H-бензимидазол-1-ид] тригидрат

Таблетки ПО по 20 и 40 мг; капсулы по 20 и 40 мг; Натриевая соль - лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения по 40 мг.

ПАНТОПРАЗОЛА НАТРИЯ СЕСКВИГИДРАТ

(PANTOPRAZOLE SODIUM SESQUIHYDRATE)

O		OCH3		КОНТРОЛОК
O	NNa	OCH3		НОЛЬПАЗА
F	N S	OCH3		ПАНТАП
F	N S	OCH3		ПАНТАСАН
	O N		1,5H2O УЛСЕПАН

Натрия 5-(дифторметокси)-2-[(RS)-[(3,4-диметоксипиридин-2- ил)метил]сульфинил]бензимидазол-1-ид сесквигидрат

Таблетки, покрытые КРО, по 20 и 40 мг; ЛП для инъекций по

40 мг.

ЛАНСОПРАЗОЛ		ПРЕВАЦИД
ЛАНСОПРАЗОЛ		ЛАНЗОПТОЛ
(LANSOPRAZOLE)		ЛАНЗОПТОЛ
(LANSOPRAZOLE)		ЛАНСАЗОЛ*
		ЛАНСАЗОЛ*
		ЛАНСОБЕЛ
NH	CH3	ЛАНСОКАП
N S	O	CF3
O	N

2-[(RS)-[[3-метил-4-(2,2,2-

трифторэтокси)пиридин-2- ил]метил]сульфинил]-1H-бензимидазол

Пеллеты 8,5% - субстанция Капсулы по 15 и 30 мг.

РАБЕПРАЗОЛ НАТРИЯ
(RABEPRAZOLE SODIUM)			ПАРИЕТ
			ПАРИЕТ
NNa	CH3		РАБЕЗОЛ
N S	O	O CH3	РАЗО
O	N

Натрия 2-[(RS)-[[3-метил-4-(3-

метоксипропокси)пиридин-2- ил]метил]сульфинил]-1H- бензимидазол-1-ид

Пеллеты рабепразола натрия 7,5% с КРПсубстанция

Таблетки, покрытые КРО, по 10 и 20 мг; капсулы кишечнорастворимые по 20 мг.

Фамотидин

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА

+ Cl

3-хлорпропионитрил

NH2

H2N

АНТАГОНИСТОВ H2-

NH2

бензоилизотиоцианат

NCS

ГИСТАМИНОВЫХ

тиомочевина 1,3-дихлорацетон

H2N

РЕЦЕПТОРОВ И

2) CH3I;

NH2

1) CH3OH, HCl;

1) K2CO3;

ИНГИБИТОРОВ ПП

3) NH3.

H2N

2) SO2(NH2)2.

NH2

H2N

S NH2

NH2

O O

2011/2012

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)

Омепразол

CH3

1) HNO2,H2SO4;

CH3

H C

OCH

H C

OCH

2) NaOH,CH3OH;

3 Ac O

CH3

2,3,5-триметилпиридин N-оксид

CH3

OCH3

CH3

OCH

NaOH

SO2Cl2

3 2-(хлорметил)-3,5-

диметил-4-

CH3

метоксипиридин

NH2

H3CO

NH2

CH3

H3CO

5-метокси-2-

4-метоксибензол-1,2-диамин

меркаптобензимидазол

H3CO

CH3

SH +

OCH

1) NaOH

OCH3

H3CO

O OH

CH3

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА АНТАГОНИСТОВГИСТАМИНОВЫХH2- РЕЦЕПТОРОВ И ИНГИБИТОРОВ ПП

Характеристика веществ

РТ г/х	ФТ			ОП			ЛП	ПП Na
Б или бл.Ж	Б или желтоват.Б		Б (ПБ) П			Б или коричневат.		Б (ПБ) П
КП, полим.	КП или крист.					П, полим.

	РТ г/х	ФТ			ОП		ЛП	ПП Na
Вода	Л	ОМ			ОМ		ПрН	Л
EtOH	У или М	ОМ			У		Р	Л
MeOH					У
CH2Cl2	ОМ				Р
MeCN							ОМ
Этилацетат		ПрН
Гексан								ПрН
Разв. Щ					+
Лед. AcOH		Л
Разв. МК		Р

Чистота

	РТ г/х	ФТ	ОП		ЛП	ПП Na
П и Ц.	+	+	П+		+	+
К или Щ	pH 4,5-6,0
	(W,1%)
СПр	ВЭЖХ	ВЭЖХ	ВЭЖХ		ВЭЖХ	ВЭЖХ
						от -0,4 до
						+0,4 (рН
						11,5-12,0)
ТМ	+	+				+
m	н.б. 0,75%	+	н.б. 0,2%		н.б. 0,1%	5,9-6,9%
CЗ	+	+		+	+
ОКОР, МЧ	+	+
+ more			Отд. примеси
			– А440	и ТСХ;
			CHCl3	и
			CH2Cl2 – ГЖХ

Идентификация

РТ г/х	ФТ		ОП	ЛП	ПП Na
		ИК-спектрометрия
			УФ
Хлориды					Натрий (а)

Спектры поглощения в УФобласти

0,1 М NaOH; в

диапазоне 230-350 нм максимумы при

276 и 305 нм; A305/A276 = 1,6-1,8.

Примеси в субстанции омепразола

				H3CO		NH		CH
H3CO		NH						3	R
H3CO		NH			N
						X
		N	SH			X
		N	SH			O N
H3CO		NH		CH	X	O N			CH3
H3CO		NH		CH	SO
				3	SO
	N	X		R	SO2	S		CH3
	N	X			SO2	S		CH3	O
			N	CH3	R'	N			O
				CH3	R'	N	N
X	R						N		CH3
X	R				R	N			CH3
SO	H				R	N
S	OCH3 Уфипразол (ТСХ)					R		R’
SO2	OCH3	Омепразол-сульфон				OCH3		H
SO	Cl					H		OCH3

CФМ А440 н.б. 0,10

(2%, CH2Cl2)

2011/2012

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии (пр)

Количественное определение

ЛС		Метод
РТ г/х	Алкалиметрия (W; 0,1 M NaOH; потенц.)
	Таблетки, РДИ – ВЭЖХ (С18; р-р AcONH4 –
	MeOH; 322 нм)
ФТ	Ацидиметрия (AcOH; 0,1 M HClO4; потенц.) 1:2
	Таблетки – ВЭЖХ (С18; Ацетатный БР + Et3N -
	MeCN; 275 нм)
ОП	Алкалиметрия (EtOH; 0,1 M NaOH; потенц.)
ЛП	Алкалиметрия (EtOH + W; 0,1 M NaOH; потенц.)
ПП Na	Ацидиметрия (AcOH, Ac		O; 0,1 M HClO ;
	потенц.) 1:2	2	4
	потенц.) 1:2

ЛС	Эзомепразола магния тригидрат
Вн.вид	Белый или слегка окрашенный порошок, слегка
	гигроскопичен

Раствор. W – М; MeOH – Р; гептан - ПрН

Идентиф. ИК-спектрометрия

[a] = от -135 до -137 (MeOH, 1%)

Атомно-абсорбционная спектрометрия (285,2 нм) Энантиомерная чистота (ВЭЖХ)

Прокаливают, растворяют в W, реакция на Mg2+ (образование MgNH4PO4)

Чистота	Поглощение (при 440 нм, н.б. 0,20 для 2% в MeOH
	СПр – ВЭЖХ; ЭнЧ – ВЭЖХ; Mg (AAC; 3,30-3,50%);
	W(6,0-8,0%)
КО	ВЭЖХ (С8; MeCN - ФБР (pH 7,6) (35:65); 280 нм)