31

ЛЕКЦИЯ 31

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ

СРЕДСТВА

МИКОЗЫ

Поверхностные микозы (кератомикозы) – поражаются верхний слой эпидермиса, волосы.

Например, Pityrosporium orbiculare

Кожные микозы (дерматомикозы) – поражаются эпидермис, волосы, ногти.

Microsporum sp. Trichophyton sp. Epidermophyton sp. Candida albicans и др.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

Противогрибковые средства – группа ЛС,

используемых для лечения микозов - заболеваний, вызываемых патогенными грибами.

Грибы – эукариотические организмы, сочетающие в себе признаки растений и животных.

имеют клеточную стенку как растения (но содержащую хитин, характерный для животных) как растения - неподвижные

как животные имеют гетеротрофный тип питания, запасают гликоген (а не крахмал), синтезируют мочевину и т.д.

Подкожные микозы – поражаются кожа, подкожная клетчатка, фасции, кости.

Например, Hormodendrum pedrosoi, Hormodendrum compactum, Phialophora verrucosa

Системные микозы – поражаются внутренние органы.

Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatiditis Paracoccidioides brasiliensis Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigates и др.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПГС

Химическое строение

Азолы

Аллиламины

Противогрибковые антибиотики (гризеофульвин и полиеновые антибиотики) Эхинокандины ЛС другой структуры (фенолы, нуклеозиды и др.)

Применение

Для местного применения Для системного применения

Механизм действия

Процесс митоза - гризеофульвин

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА В АТХ

D01 ПГС для применения в дерматологии D01A ПГС для местного применения

D01AA Антибиотики

D01AA01 Нистатин

D01AA08 Гризеофульвин

D01AC Производные имидазола и триазола

D01AC01 Клотримазол

D01AC02 Миконазол

D01AC08 Кетоконазол

D01AC15 Флуконазол

J05AE Прочие ПГС для местного применения

D01AE15 Тербинафин

D01B ПГС для системного применения

D01BA ПГС для системного применения

D01BA01 Гризеофульвин D01BA02 Тербинафин

АЗОЛЫ

Азолы – группа ПГС, в молекулах которых содержатся остатки имидазола или 1,2,4- триазола.

J02 ПГС для системного применения

J02A ПГС для системного применения

J02AA Антибиотики

J02AA01 Амфотерицин

J02AB Производные имидазола

J02AB01 Миконазол

J02AB02 Кетоконазол

J02AC Производные триазола

J02AС01 Флуконазол

J05AX Прочие ПГС для системного применения

D02AХ04 Каспофунгин

Широкий спектр действия: дерматофиты

(Trichophyton sp., Epidermophyton sp., Microsporium sp.), дрожжевые грибки (Candida albicans и др.).

В малых концентрациях (ннмоль, in vivo) – фунгистатическое действие, в больших концентрациях (мкмоль, in vitro) – фунгицидное.

N

N N Cl

O OO Cl

Используется для лечения микозов кожи, полости рта, глаз; онихомикозов; вульвовагинального кандидоза, а также системных микозов.

АЛЛИЛАМИНЫ

Аллиламины – группа ПГС, являющихся производными метил(1-нафтилметил)аллил-

амина.

метил CH3 аллил

N R

Е-конфигурация

двойной связи 1-нафтилметил

ЛС являются гидрохлоридами

Используется для лечения грибковых заболеваний кожи, ногтей и волос. Применяется только местно (при первом прохождении через печень подвергается интенсивному метаболизму).

Применяется как местно, так и перорально. Обладает уникальной способностью при пероральном применении перераспределяться из плазмы крови в ногтевое ложе и накапливаться в ногтевой пластинке. Используется для лечения онихомикозов и дерматомикозов.

Действует только на активно растущие грибы. Влияет на процесс митоза в метафазе.

Вызывает дезориентацию микротубул.

Обладает фунгистатической активностью в отношении различных дерматофитов

(Microsporum sp., Trichophyton sp., Epidermophyton sp. и др. Не действует на дрожжевые грибы.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Гризеофульвин - антибиотик,

продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum)

Активен только при пероральном применении.

ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Полиеновые антибиотики – группа АБ гликозидной природы, основу которых

составляет макроциклическое лактонное кольцо, содержащее систему сопряжённых двойных связей.

ЧИСЛО АТОМОВ В ЛАКТОННОМ ЦИКЛЕ

26-ЧЛЕННЫЕ 38-ЧЛЕННЫЕ

Содержат в одной части кольца определённое количество –OH групп и –COOH группу, в другой – сопряжённые двойные связи (натамицин 4 + 1; нистатин 4 + 2; амфотерицин – 7).

Углеводная часть представлена микозамином – 3,6-дидезокси- -D-маннопиранозой.

Имеют «полярную головку» и «неполярный хвост», т.е. похожи по структуре на компоненты клеточной мембраны.

Обладают высоким сродством к эргостерин содержащим КМ. Молекулы полиенов могут непосредственно встраиваться в такие мембраны, взаимодействуя с эргостерином, в то время как включение в холестерин содержащие мебраны требует предварительного образования мицелл.

В результате включения молекул полиенов КМ становится более проницаемой, и клетка теряет ионы (главным образом K+) и небольшие органические молекулы.

Полиены не влияют на бактерии и вирусы, являются противогрибковыми ЛС широкого спектра действия

(Candida sp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus и др.)

В малых концентрациях обладают фунгистатическим действием (возможно взаимодействуют с мембранно связанными ферментами), в больших - фунгицидным.

Применение ограничивается токсичностью, малой растворимостью в воде и химической нестабильностью. Только амфотерицин B применяется для лечения системных микозов, остальные – для лечения поверхностных микозов.

Brown из Streptomyces noursei.

Название – New York State Health Department Laboratory

Агликон – нистатинолид – включает 38 атомов. Содержит 8 –OH и 1 –

COOH группу. Имеет две системы сопряжённых связей (4 + 2), разделённые метиленовой группой.

Нистатин – смесь полиеновых антибиотиков (нистатины A1, A2, A3). Основной компонент – нистатин A1. Активность нистатина выражается в ЕД. В 1 мг содержится не менее 4400 ЕД (в пересчёте на сухое вещество), если нистатин предназначен для перорального применения – то не менее 5000 ЕД.

Не используется как ЛС системного действия (высокотоксичен). Формы выпуска – мазь, суппозитории, таблетки. Практически не всасывается в ЖКТ.

Применяют для лечения и профилактики кандидоза ЖКТ, кожи и влагалища.

Используется местно в виде мази (лечение кандидоза) и системно в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий для лечения тяжёлых системных микозов (генерализованный кандидоз, гистоплазмоз, аспергиллёз и т.д.). При системном применении у 80% пациентов проявляется нефротоксичность.

ЭХИНОКАНДИНЫ***

Эхинокандины - водорастворимые липопептиды, являющиеся неконкурентными ингибиторами (1,3)- -

d-глюкансинтазы – фермента, катализирующего синтез синтез глюкана, компонента клеточной стенки гриба.

1 флакон 50 мг – 18 тыс

RUR; 80 мг –

25 тыс. RUR

Используются при тяжелом аспергиллезе и кандидозе

(кандидозный эзофагит, Каспофунгин кандидозный перитонит и

кандемия) и т.п.

Cl

1-[(2-хлорфенил)дифенилметил]-

1H-имидазол

Крем 1%; мазь 1%; раствор и спрей для наружного применения 1%; вагинальные таблетки по 100 и 500 мг; вагинальные суппозитории по 100 мг.

Крем 2%; спрей для наружного применения 0,16%; суппозитории вагинальные по 100 мг; суппозитории вагинальные с метронидазолом (100 мг + 100 мг) - МЕТРОМИКОН.

N H3CN

O

Таблетки по 200 мг; крем и гель 2%; суппозитории и таблетки вагинальные по 400 мг; шампунь 20 мг/г.

F

2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-

триазол-1-ил)пропан-2-ол

Капсулы по 50, 100, 150 и 200 мг; таблетки, ПО по 50, 100 и 150 мг; раствор для инфузий 0,2%.

Таблетки по 125 и 250 мг; ЛФ для наружного применения (все 1%): гель, крем, спрей, плёнкообразующий раствор.

ГРИЗЕОФУЛЬВИН

(GRISEOFULVINE)

OCH3 O OCH3

(1′S,3-6′R)-2′,4,6-триметокси-6′-метил-7-хлорспиро[бензофуран- 2(3H),1′-[2]циклогексен]-3,4′-дион

Таблетки по 125 мг.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ПРОТИВОГРИБКОВЫХ СРЕДСТВ

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ПРОТИВОГРИБКОВЫХ

СРЕДСТВ

Характеристика веществ

Идентификация

Чистота

Спектры поглощения в УФ-области

Гризеофульфин

Раствор в EtOH (б/в) – максимумы 236 и 291 нм.

Нистатин

В растворе щелочи – максимумы 291, 305

и 319 нм.

Количественное определение