52449aad_pechen-2_bez_testov_kpf

II.1.1. Классификация

По различным критериям (масштаб повреждения, происхождение, скорость

возникновения, обратимость повреждений) выделяют несколько видов печёночной

недостаточности.

1) По происхождению:

−Печёночноклеточная (паренхиматозная). Является результатом первичного повреждения гепатоцитов и недостаточности их функции.

−Шунтовая (обходная). Обусловлена нарушением тока крови в печени и, в

связи с этим, её сбросом (минуя печень) по портокавальным анастомозам в общий кровоток.

2) По скорости возникновения и развития:

−Молниеносная, или фульминантная. Развивается в течение нескольких

часов.

−Острая. Развивается в течение нескольких суток.

−Хроническая. Формируется в течение нескольких недель, месяцев или лет.

II.1.2. Этиология

Среди многочисленных этиологических факторов наибольшее значение имеют:

1. Инфекционные агенты:

−в первую очередь гепатотропные вирусы (А, В, С, D, Е, F, G, TTV и др.).

−Меньшую роль играют вирусы Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Коксаки и др.

2. Острая или хроническая алкогольная интоксикация.

3. Гепатотоксические вещества-ксенобиотики:

−промышленные яды (производные бензола, свинца, ртути, толуола,

фосфорорганические соединения, хлороформ, четыреххлористый углерод, кислоты,

нитрокраски, щелочи и др.);

−лекарственные препараты (антибиотики, сульфаниламиды, наркотические,

снотворные и противовоспалительные средства - бруфен, индометацин, парацетамол и

др.);

−грибной яд — фаллоидин, фаллоин, содержащийся в бледной поганке;

−афлатоксины (плесневые грибы);

−красители, бытовые химические вещества;

4.Паразитарные, опухолевые поражения печени.

5.Нарушение оттока желчи.

11

6. Нарушение кровоснабжения при ишемии, венозной гиперемии шоке, тромбозе печеночных вен,

хронической сердечной недостаточности, приводящие к гипоксии гепатоцитов

7. Наследственные нарушения метаболизма (при болезни Вильсона-Коновалова,

гемохроматозе, недостаточности а1-антитрипсина).

8. Аутоиммунное повреждение гепатоцитов при системных (системная красная

волчанка, ревматоидный артрит и др.) и органоспецифических (били-арный цирроз)

аутоиммунных заболеваниях.

II.1.3. Патогенез

Воздействие фактора, повреждающего гепатоциты, формирует разветвлённую сеть взаимозависимых и взаимопотенцирующих изменений.

Действующие факторы (прежде всего инфекционные агенты и лекарственные препараты) могут повреждать печень двояко:

-непосредственно разрушая гепатоциты;

-запуская иммуноопосредованое повреждение гепатоцитов, вызывающее вторичное повреждение печени.

При истинной печеночной недостаточности нарушения детоксицирующей функции

(определяются по увеличению в крови концентрации аммиака) выявляются лишь при гибели значительной части ее паренхимы (80% и более), что обычно вызывает развитие истинной печеночной комы (см. ниже), как правило, не совместимой с жизнью. Менее выраженные повреждения паренхимы печени сопровождаются разнообразными нарушениями других функций печени:

-белковосинтезирующей,

-экскреторной и обмена билирубина (развивается паренхиматозная желтуха и внутрипеченочный холестаз) и др.

Особенности патогенеза вирусного повреждения печени

1. Прямое повреждение:

•в цитолитическом действии (вследствие репликации вирусных частиц внутри клетки и ее полное разрушение);

•в цитопатическом действии (повреждение клеточных органелл при сохранении самой клетки).

2. Иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов:

12

•активация резидентных макрофагов печени (клетки Купфера, эндотелиоциты печеночного синусоида) и индукция специфического Т- и/или В-иммунного ответа;

•активация цитотоксических лимфоцитов (ЦTЛ-CD8+) и Тгзт- CD4+ лимфоцитов, в

результате которой происходит уничтожение гепатоцитов, содержащих вирусные антигенные детерминанты;

•активация гуморального иммунного ответа с синтезом специфических антител

(M- и G-классов), опосредующих комплементзависимый лизис иммунных комплексов или

антителозависимую клеточную цитотоксичность.

3. Индукция апоптоза гепатоцитов:

•цитотоксические лимфоциты вызывают апоптоз инфицированных клеток (через присоединение к Fas-рецепторам инфицированных гепатоцитов, которые экспрессируются при заражении);

•активация апоптоза вирусными белками, образующимися при репликации вирусов (Х-белок вируса гепатита В и соге-белок вируса гепатита С);

•повышение чувствительности инфицированных гепатоцитов к цитокинам

(например, ФНО-α), секретируемым иммунокомпетентными клетками в ходе специфических эффекторных (ЦТЛ-CD8+, Тгзт-CD4+, нормальные киллеры) иммунных

или аутоиммунных реакций.

4. Аутоиммунный механизм: при воздействии патогенных факторов гепатоцит приобретает новые антигенные детерминанты и становится аутоантигеном. Вирус,

повреждая мембрану гепатоцита, высвобождает мембранный липопротеин, входящий в структуру специфического печеночного антигена. В ряде случаев может иметь место генетический дефект иммунной системы («слабость»

Т-супрессоров). Недостаток супрессоров усиливает выработку антител и образование иммунных комплексов, что вызывает аутоиммунные поражения,

сопровождающиеся гибелью гепатоцитов и вовлечением в патологический процесс других органов и систем (образуются аутоантитела IgM и G - маркеры аутоиммунного гепатита). Возможно, в развитии аутоиммунных поражений не последнюю роль играет существование молекулярной мимикрии между АГ вируса и эпитопами клеток хозяина,

что вызывает сенсибилизацию лимфоцитов к липопротеину печеночных мембран,

митохондриальным и другим аутоантигенам.

Кроме того, в патогенезе вирусного поражения необходимо учитывать взаимоотношения факторов хозяина и вируса. Факторы хозяина (генетические, возраст,

исходное состояние противовирусного иммунитета) определяют тот или иной ответ на

13

инфекцию, возможность элиминации или персистенции вируса, характер иммунного

ответа.

Особенности повреждения гепатоцитов токсическими агентами

Токсические агенты могут оказывать прямое повреждающее действие на печень, в

результате чего развиваются дистрофические изменения вплоть до необратимого некроза

(яд бледной поганки). Ряд ксенобиотиков сами не вызывают некроза гепатоцитов, но в организме могут подвергаться биотрансформации с образованием метаболитов,

оказывающих повреждающий эффект (тетрациклин, салицилаты, этанол). Так, основным метаболитом этанола является ацетальдегид (85% этанола превращается в ацетальдегид под влиянием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы).

Ацетальдегид - химически активная молекула, способная связываться с альбумином, гемоглобином, тубулином, актином и др., формируя таким образом соединения, которые способны сохраняться в ткани печени длительный период даже после завершения метаболизма этанола. Связь ацетальдегида с белками цитоскелета может приводить к необратимым клеточным повреждениям, нарушая секрецию белка и способствуя формированию баллонной дистрофии гепатоцитов (задержка белков и воды).

Кроме того, в механизме повреждения гепатоцитов под влиянием этанола выделяют следующие основные эффекты:

1.Усиление перекисного окисления липидов вызывает повреждение клеточных мембран, приводящее к повышению их проницаемости и как следствие нарушению трансмембранного транспорта, клеточных рецепторов, мембраносвязанных ферментов.

2.Нарушение функций митохондрий (хроническое употребление алкоголя снижает активность митохондриальных ферментов, возникает разобщение окисления и фосфорилирования, что сопровождается снижением синтеза АТФ).

3.Подавление репарации ДНК в клетках и активация апоптоза.

4.Активация системы комплемента и стимуляция продукции супероксида нейтрофилами и т.д.

В ряде случаев играют роль иммунные механизмы, которые включаются в том случае, если лекарства или метаболиты, выступая в качестве гаптенов, превращают белки гепатоцита в иммуногены.

Перечисленные факторы вызывают массированное разрушение клеток печени, что приводит к дополнительному потенцированию воспалительных, иммунопатологических и свободнорадикальных реакций. Всё это приводит к снижению массы функционирующей печёночной паренхимы и развитию печёночной недостаточности.

14

II.1.4. Острая печеночная недостаточность

Острая печеночная недостаточность — это синдром, который связан с массивным некрозом гепатоцитов, приводящим к острому тяжелому нарушению функций печени.

Наиболее частыми причинами острой печеночной недостаточности являются молниеносные формы острого вирусного либо токсического гепатита, более редкими -

цитомегаловирус, вирус инфекционного мононуклеоза, риккетсиозы, микоплазмозы и смешанные грибковые инфекции, приводящие к тяжелым некрозам печени. Кроме того,

причинами острой печеночной недостаточности могут быть острый жировой гепатоз у беременных, синдром Рея, состояние после операции, а также абсцессы печени, гнойные холангиты, сепсис. Синдром Рея - острая энцефалопатия с отеком мозга и жировой инфильтрацией печени, возникает у новорожденных, детей, подростков (чаще в возрасте

4-12 лет), связан с вирусной инфекцией (ветряная оспа, грипп) и приемом препаратов,

содержащих ацетилсалициловую кислоту. Наиболее частая причина его возникновения -

неграмотное назначение аспирина при острой вирусной инфекции, что противопоказано,

особенно у детей

Экзогенная (шунтовая) острая печеночная недостаточность развивается редко в результате изолированного нарушения портального кровообращения, не связанного с повреждением печени. Такое явление встречается в клинике довольно редко (синдром портальной гипертензии, обусловленный тромбозом или сдавленней опухолью воротной вены). Шунтирование печени может быть вызвано искусственным путем при наложении портокавальных анастомозов, что используется в экспериментальной патофизиологии для моделирования печеночной недостаточности шунтового (экзогенного) типа. При

экзогенной печеночной недостаточности в крови отмечается увеличение аммиака и остаточного азота крови (показатели портосистешого шунтирования).

II.1.5. Хроническая печеночная недостаточность

Хроническая печеночная недостаточность развивается при хронических заболеваниях печени инфекционной и неинфекционной этиологии, в позднюю стадию цирроза печени, а также после оперативных вмешательств по портокавальному шунтированию. Сопровождается повреждением паренхимы печени и облитерацией ее сосудистого русла (цирроз, хронический гепатит). При этом утрачивается нормальная архитектоника печени, паренхима замещается фибробластами, синтезирующими коллагеновые волокна, образуются внутрипеченочные портока-вальные шунты. Причем в этих случаях преобладает картина шунтовой недостаточности, так как нарушения

15

детоксицирующей функции печени (увеличение в крови аммиака и др.) появляются лишь при массивной гибели гепатоцитов (более чем 80% от всех функционирующих). В

развитие хронического воспалительного процесса в печени ведущая роль принадлежит аутоиммунным механизмам, которые в большинстве случаев запускаются при модификации поверхностных антигенов гепатоцитов вирусными антигенами (вирус гепатита В и др.).

При смешанной печеночной недостаточности, как правило, отмечается одновременное увеличение в крови маркеров гепатодепрессии, цитолиза и пор-

тосистемного шунтирования. Кроме того, часто наблюдаются также характерные изменения показателей мезенхимально-воспалительного синдрома (гипер-

гаммаглобулинемия) и холестаза.

Проявления острой и хронической недостаточности печени

Роль печени в поддержании гомеостаза настолько многообразна и важна, что патологические изменения в ней прямо или опосредованно сказываются на состоянии всех органов и систем. Основные синдромы, возникающие в результате недостаточности печени, и их патогенез представлены ниже.

Печеночная энцефалопатия представляет комплекс нарушений обмена веществ с поражением мозга, проявляющийся изменением интеллекта, психики и моторно-

вегетативной деятельности и развивающийся при острой и хронической недостаточности печени. Печеночная энцефалопатия развивается в результате недостаточности прежде всего детоксицирующей функции печени. Возрастание при этом в крови концентрации токсических веществ в первую очередь влияет на функционирование головного мозга.

Печеночная энцефалопатия может развиваться при печеночной недостаточности любого вида.

Нарушения других функций печени (метаболической, внешнесекреторной,

экскреторной, иммунологической, поддержания постоянства кислотно-основного и водно-

электролитного состояний организма) развиваются лишь в тех случаях, когда имеются непосредственные повреждения гепатоцитов — то есть при печеночно-клеточной и смешанной формах недостаточности печени.

Печеночная кома представляет собой крайне выраженную степень печеночной энцефалопатии, сопровождающуюся потерей сознания, и является типичным примером метаболической комы.

16

II.1.6. Патогенез печеночной энцефалопатии и комы

Выделяют 4 основных механизма развития печеночной энцефалопатии

1. Теория токсического действия аммиака. Аммиак образуется во всех тканях,

где происходит обмен белков и аминокислот. Однако наибольшее его количество поступает в кровяное русло из желудочно-кишечного тракта. Источником аммиака в кишечнике служат любые вещества, содержащие азот: распадающиеся белки пищи,

некоторые полипептиды, аминокислоты и мочевина, поступившие из крови.

Высвобождение аммиака происходит с помо-

щью ферментов - уреаз и аминоацидооксидаз кишечной микрофлоры и слизистой кишечника. 80% аммиака, поступающего из кишечника через портальную вену в печень,

превращается в мочевину (орнитиновый цикл). Из аммиака, не включенного в орнитиновый цикл, а также различных амино- и кетокислот (глутамат, α-кетоглутарат и др.) под влиянием глутамат-синтетазы образуется глутамин. Оба механизма предотвращают попадание токсичного аммиака в общий кровоток. Но при печеночной недостаточности наблюдается повышение концентрации аммиака не только в крови, но и в мозговой жидкости. Поступление катионов аммония через гематоэнцефалический барьер в нейроны головного мозга вызывает их энергетическое голодание (аммиак соединяется с α-кетоглутаровой кислотой с образованием глутамина, вследствие этого наблюдается отток α-кетоглутарата из ЦТК, что приводит к снижению синтеза АТФ) и как следствие к нарушению функции клеток ЦНС.

2. Теория ложных нейротрансмиттеров (transmitto - передаю). Нарушение функции печени способствует снижению концентрации аминокислот с разветвленной цепью - валина, лейцина, изолейцина, которые используются как источник энергии, и

повышению уровня ароматических аминокислот - фенилаланина, тирозина, триптофана

(метаболизм их в норме осуществляется в печени, при заболеваниях печени концентрация этих аминокислот возрастает не только в крови, но и в моче - аминоацидурия). В норме соотношение между аминокислотами с развлетвленной цепью и ароматическими аминокислотами составляет 3-3,5. При патологии этот показатель снижается. Для перечисленных аминокислот существует единая транспортная система, и ароматические кислоты используют освободившуюся транспортную систему для проникновения через ГЭБ в мозг, где тормозят ферментную систему, участвующую в синтезе нормальных медиаторов. Снижается синтез дофамина и норадреналина и образуются ложные нейтротрансмиттеры (октопамин, β-фенилэтиламин и др.).

17

3.Теория усиленной ГАМКергической передачи. Суть данной теории заключается

втом, что при патологии нарушается клиренс ГАМК в печени (ГАМК образуется в реакции декарбоксилирования глутаминовой кислоты). ГАМК накапливается в ткани мозга, оказывая ингибирующий эффект на нейроны, нарушая их функцию, что приводит к развитию печеночной энцефалопатии.

Кроме того, существенную роль в механизме развития печеночной энцефалопатии и комы играют роль и другие нарушения: интоксикация, кислотно-основные, водно-

электролитные (гипокалиемия, гипернатриемия) и гемодинамические расстройства.

Особенностью патогенеза энцефалопатии при печеночно-клеточной недостаточности и ее крайне выраженной степени — печеночно-клеточной комы

является поступление в кровь при массивных некрозах печени большого количества веществ из разрушенных гепатоцитов: протеолитических ферментов и продуктов протеоли-за — аминокислот и коротких пептидов, а также медиаторов воспаления. Это приводит к более частому развитию метаболического ацидоза и сопутствующей ему ги-

перкалиемии при острой (печеночно-клеточной) недостаточности в отличие от хронической (шунтовой или смешанной), когда обычно имеют место экскреторный алкалоз и гипокалиемия в результате вторичного гиперальдостеронизма.

II.1.7. Печёночная кома

При прогрессирующей печёночной недостаточности развивается кома.

Причины печёночной комы: интоксикация организма в связи с повреждением и гибелью значительной массы печени (при печёночноклеточной, или паренхиматозной коме) или сбросе крови из системы портальной вены в общий кровоток, минуя печень

(при шунтовой, или обходной коме).

Патогенез. Основные факторы патогенеза печёночных ком: гипогликемия, ацидоз,

дисбаланс ионов, эндотоксинемия, расстройства кровообращения, полиорганная

недостаточность.

Комплекс синдромов, возникающий в результате прекращения или резкого ограничения гепатоцитами выполнения своих основных функций.

II.1.8. Нарушение гомеостаза при печеночной недостаточности

(Проявления печеночной недостаточности)??? II.1.8.1. Расстройство обмена веществ

Нарушение белкового и ферментного обменов при заболеваниях печени проявляется в изменении: расщепления белков (до аминокислот), синтеза белков, дезаминирования,

18

трансаминирования, декарбоксилирования аминокислот, образования мочевины, мочевой кислоты, аммиака, креатина.

Вследствие этого возникают следующие нарушения:

1. Гипопротеинемия - снижение уровня белка обычно отражает нарушение белково-

синтетической функции печени. Гепатоциты синтезируют практически весь альбумин, до

85% глобулинов. При тяжелых хронических заболеваниях печени образование альбумина уменьшается более чем в 2-3 раза, однако его уровень при этом снижается медленно в связи с продолжительным периодом полураспада. Поэтому при острой печеночной недостаточности концентрация альбумина может оказаться нормальной, и нарушение альбуминсинтезирующей функции печени проявится только через две-три недели.

2. Изменение состава глобулинов (высокий уровень α2- и особенно β-глобулинов) - может отмечаться при билиарном циррозе печени и служит дифференциальным признаком отличия этого вида цирроза от других. В α2-фракцию входят белки церулоплазмин, α2-

антитромбин, гаптоглобин и α2-макроглобулин. Церулоплазмин - основной медьсодержащий белок плазмы, определяющий ее антиоксидантную активность. Низкая концентрация этого белка может наблюдаться при болезни Вильсона-Коновалова и при декомпенсированных циррозах печени любой этиологии. Уровень гаптоглобина

снижается при хронических заболеваниях печени, при гемолитическом кризе. Содержание

трансферрина (входит в состав β-глобулина) снижается при гемохроматозе (нарушение обмена железа) и при циррозах печени. При диффузных заболеваниях печени значительно возрастает содержание γ-глобулинов, что связано с усилением антигенной стимуляции иммунной системы. Так, при аутоиммунном гепатите и криптогенном циррозе значительно повышается уровень IgG. У здорового человека α-фетопротеин не обнаруживается, так как после рождения он исчезает из крови, но может появляться в ней у больных первичным раком печени (гепатомой) и служит маркером этого заболевания при дифференциальной диагностике гепатомегалий.

3.Диспротеинемия развивается при синтезе в печени качественно измененных глобулинов (парапротеинов - макроглобулинов, криоглобулинов).

4.Нарушение метаболизма аминокислот возникает при тяжелых поражениях печени и приводит к повышению уровня свободных аминокислот в крови и моче (аминоацидемия,

аминоацидурия). При фульминантном гепатите отмечается генерализованная аминоацидурия с преимущественной экскрецией цистина и тирозина, что является прогностически неблагоприятным признаком.

5. Геморрагический синдром развивается вследствие нарушения синтеза факторов свертывания и ингибиторов коагуляции и фибринолиза.

19

6.Увеличение остаточного азота и аммиака в крови обнаруживается при нарушении синтеза мочевины (показатель тяжелой печеночной недостаточности).

7.Повышение содержания в крови ряда ферментов (аминотрансфераз, γ-

глутамилтранспептидазы и др.) Наибольшее диагностическое значение имеет определение в сыворотке крови активности аминотрансфераз - АлАТ и АсАТ. Их активность является наиболее надежным показателем цитолитического процесса при поражении печени.

Синдром цитолиза наиболее выражен при острых заболеваниях печени любого генеза, но особое значение он приобретает для диагностики острых вирусных гепатитов,

протекающих в безжелтушных и латентных формах. Этот тест информативен уже при небольших повреждениях клеток печени, что имеет большое значение для ранней диагностики заболеваний. Синдром цитолиза при патологии печени характеризуется более выраженным повышением активности АлАТ по сравнению с АсАТ, а коэффициент де Ритиса (отношение АсАТ/АлАТ) позволяет судить о тяжести поражения печени. В

норме этот коэффициент равен 1,33; при остром вирусном гепатите он становится ниже 1.

Из маркеров холестаза (экскреторные ферменты) наибольшее клиническое значение приобретает определение в крови активности щелочной фосфатазы. Источниками этого фермента, кроме печени, являются костная ткань, кишечник, плацента, однако главным выделительным органом является печень. Поэтому повышение активности щелочной фосфатазы является важным показателем нарушения желчеоттока (холестаза). Наиболее высокая гиперферментемия регистрируется при подпеченочной желтухе и билиарном циррозе. При остром вирусном гепатите уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови обычно либо нормальный, либо повышается до умеренных значений. Диагностическая ценность определения активности изоферментов данного фермента возрастает в связи с тем, что высокий уровень его активности может указывать на возможность опухолей различной локализации.

Нарушение жирового обмена. Жировой обмен при патологии печени характеризуется:

1)нарушением расщепления и всасывания жиров пищи в кишечнике, что связано с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыделения;

2)нарушением синтеза и окисления триацилглицеролов, фосфолипидов, липопротеинов,

холестерина; 3) увеличением образования кетоновых тел. Повреждение гепатоцитов вызывает

снижение содержания холестерина, его эфиров и приводит к уменьшению продукции желчных кислот. При ряде заболеваний печени снижается и синтез липопротеинов, что ведет к накоплению триацилглицеридов с последующей инфильтрацией и жировой дистрофией печени. Причинами возникновения этого состояния, в частности, является

20