Яцюк, Зубкова _Основы биоорганической химии

Поэтому стереоизомеры, имеющие конфигурацию как D- глицериновый альдегид, относят к D-стереохимическому ряду, а имеющие конфигурацию как L-глицериновый альдегид – к L- стереохимическому ряду, например:

Правильность произвольно приписанной D-глицериновому альдегиду конфигурации в дальнейшем была подтверждена экспериментально и приобрела силу абсолютной конфигурации. Это значит, что можно продолжать сравнивать конфигурации данного изомера с конфигурациями D- и L-глицеринового альдегида.

Сравнение конфигурации исследуемого соединения с глицериновым альдегидом проводят путем серии химических превращений, не затрагивающих центр хиральности. Например, (-)- молочную кислоту можно получить из D-(+)-глицеринового альдегида. Значит, конфигурация хирального атома углерода у неё будет одинаковой с исходным альдегидом, т.е. полученная (-)- молочная кислота будет принадлежать к D-стереохимическому ряду.

Знак вращения (+ или -) не имеет связи с конфигурацией

(D- или L-). Например, D-глицериновый альдегид является правовращающим стереоизомером, а D-молочная кислота – левовращающим.

121

Теоретически возможно существование четырёх стереоизомеров. На самом деле, III и IV идентичны (при повороте III на 180о получается IV). Стереоизомеры I и II являются энантиомерами, I и III, II и III – диастереомерами.

Мезо-форма оптически не активна, т.к. её молекула симметрична (ахиральна), а оптическая активность – это свойство хиральных молекул.

Рацемическая смесь энантиомеров винной кислоты называется виноградной кислотой.

π-Диастереомерия

Цис-, трансизомеры не являются зеркальным отображением друг друга, поэтому их можно рассматривать как диастереомеры.

цис-1,2-дихлорэтен транс-1,2-дихлорэтен

Действительно, они обладают различными физическими и химическими свойствами. Так как хиральным центром у них является π-связь, то их называют π-диастереомерами.

Стереоизомерия и биологическая активность

В организме реакции протекают с участием биокатализаторов – ферментов. Молекулы ферментов построены из хиральных молекул α-аминокислот (аминокислоты, участвующие в построении белков относятся к L-ряду). Проявление биологической активности лекарственных препаратов связывают со строгим соответствием строения препарата и активных центров ферментов (они должны подходить как ключ к замку). Биохимические процессы являются стереоспецифичными. Часто один стереоизомер лекарственного препарата активен, а другой – нет. Например, D- (-)-стереоизомер левомицетина широко применяется в медицинской практике как антимикробное средство. Рацемат левомице-

123

тина – синтомицин менее активен, применяется только для наружных целей.

L-(-)-изомер адреналина в 12 раз более активен, чем его правовращающий изомер.

D-(-)-эфедрин применяется в медицинской практике как сосудосуживающее средство, а его правовращающий изомер – не применяется.

Правовращающая камфора (природная) применяется как сердечный стимулятор, а левовращающий стереоизомер камфоры или рацемическая смесь (синтетическая) – для наружных целей для растираний при ревматизме.

Противоопухолевое средство сарколизин является левовращающим изомером, правовращающий изомер не активен.

Молекулы многих применяемых в настоящее время лекарственных средств имеют асимметрический центр: более 90% адреномиметиков, адреноблокаторов, антикоагулянтов, противоэпилептических средств, более 50% антигистаминных препаратов и местных анестетиков.

Несмотря на то, что клинический эффект этих лекарственных веществ обусловлен лишь одним из энантиомеров, а другой можно рассматривать как загрязнение («изомерный балласт»), вследствие технологических проблем, связанных с разделением энантиомеров, они выпускаются в виде рацематов. Лишь немногие препараты выпускаются в виде индивидуальных стереоизомеров.

ГЕТЕРОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОЛЬНОГО РЯДА

Многие гетерофункциональные производные бензола применяются в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов. Это производные п-аминофенола – парацетамол и фенацетин; п-аминобензойной кислоты – анестезин и новокаин; сульфаниловой кислоты – сульфаниламиды и т.п.

124

п-Аминофенол и его производные

Как фенол п-аминофенол проявляет кислотные свойства, как ароматический амин – основные:

п-аминофенола гидрохлорид

п-Аминофенол проявляет нуклеофильные свойства и способен к реакциям ацилирования. При взаимодействии его с уксусным ангидридом образуется N-ацетил-п-аминофенол (п- ацетамидофенол), который используется в медицине под названием парацетамол (жаропонижающий препарат).

Фенацетин – этиловый эфир п-ацетамидофенола – получают в результате следующих превращений:

(фенацетин)

125

Фенацетин также используется как жаропонижающий препарат.

п-Аминобензойная кислота и ее производные

п-Аминобензойная кислота проявляет свойства карбоновых кислот и первичных ароматических аминов. Она обладает и ки-

слотными, и основными свойствами:

COONa

NaOH

COOH + H2O

NH2 натриевая соль п-аминобензойной кислоты

За счет карбоксильной группы п-аминобензойная кислота образует функциональные производные, например, сложные эфиры. Некоторые из них используются в медицинской практике как местноанестезирующие препараты (т.е. вызывают потерю чувствительности): этиловый эфир – анестезин, N,N- диэтиламиноэтиловый эфир – новокаин.

126

В основе своей структуры новокаин имеет те же фрагменты, что и широко применяющийся ранее в медицине кокаин, и хотя по силе анестезирующего действия новокаин несколько уступает кокаину, но не вызывает привыкания (при длительном применении кокаина развивается лекарственная зависимость – кокаинизм).

Новокаин применяется в виде соли – гидрохлорида, что повышает его растворимость в воде:

Производные сульфаниловой кислоты

Сульфаниловая кислота (п-аминобензол- сульфокислота) проявляет сильные кислотные свойства за счет сульфогруппы и слабые основные свойства за счет ароматической аминогруппы. Сульфаниловая кислота образует соли с щелочами и сильными минеральными кислотами:

гидрохлорид

SO3H

127

За счет присутствия и кислотного, и основного центров в молекуле сульфаниловая кислота существует в виде биполярного иона:

Амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид, стрептоцид) является родоначальником группы лекарственных средств антибактериального действия – сульфаниламидов:

Наиболее активные сульфаниламиды содержат в структуре остатки гетероциклических соединений (табл. 4).

128

Антибактериальное действие сульфаниламидов основано на том, что являются антиметаболитами по отношению к п- аминобензойной кислоте, которую микроорганизмы используют в синтезе фолиевой кислоты, необходимой для их жизнедеятельности. Амид сульфаниловой кислоты имеет структурное сходство с п-аминобензойной кислотой и конкурирует с ней за активные центры ферментов в синтезе фолиевой кислоты:

остаток п-амино- бензойной кислоты

129