Раздел II

Лечебно-профилактические препараты₁₃

Глава 1

Общая часть

1. Препараты, содержащие антигены - вакцины

Классификация вакцин

Вакцины:

1. живые;

2. инактивированные (корпускулярные и химические);

3. анатоксины;

4. рекомбинантные;

5. искусственные (синтетические).

Видовой состав:

• бактериальные;

• вирусные;

• риккетсиозные;

• лептоспирозные.

Способы изготовления:

• физические;

• биологические;

• генно-инженерные;

• химические.

Цель применения:

• профилактика;

• лечение.

По числу содержащихся антигенов:

• моновакцины;

• комплексные (ассоциированные);

• аутовакцины.

Пути введения:

• парентеральный;

• энтеральный;

• аэрозольный (ингаляционный);

• контактный (аппликационный).

Вакцины получают из живых аттенуированных штаммов бактерий и вирусов или из убитых микробов, или из их токсинов или антигенов. Вакцины используются для создания искусственного активного имму­нитета с целью специфической профилактики и терапии инфекционных болезней.

I.I. Живые вакцины.

Живые вакцины содержат жизнеспособные штаммы патогенных мик­робов, ослабленные до степени, исключающей возникновение заболе­вания, но полностью сохранившие антигенные и иммуногенные свой­ства. Такие штаммы микроорганизмов называют аттенуированными. Вак­цинные штаммы микроорганизмов, сохраняя способность размножать­ся, вызывают развитие бессимптомной вакцинальной инфекции. Реак­цию организма на введение живой вакцины расценивают не как болезнь, а как вакцинальный процесс.

Живые вакцины используют для профилактики таких заболеваний, как полиомиелит, корь, паротит, грипп, чума, туберкулез, бруцеллез, си­бирская язва и др.

Для получения аттенуированных штаммов микроорганизмов исполь­зуют следующие методы.

1. Культивирование высокопатогенных для человека штаммов путем последовательных пассажей через культуры клеток или организм животных, либо путем воздействия во время роста и размножения микробов физическими и химическими факторами. В качестве та­ких факторов могут быть использованы необычная температура, неблагоприятные для роста питательные среды, ультрафиолето­вое облучение, формалин и др. факторы. Подобным образом бы­ли получены вакцинные штаммы возбудителя сибирской язвы, ту­беркулеза. Путем длительного пассирования через мозг кролика

вируса уличного бешенства Пастер получил фиксированный ви­рус бешенства, который был максимально вирулентен для кроли­ка и минимально вирулентен для человека, собак, сельскохозяй­ственных животных.

2. Выявление и селекция штаммов микроорганизмов, утративших в естественных условиях вирулентность для человека (вирус оспо- вакцины).

3. Создание вакцинных штаммов микроорганизмов с помощью ме­ тодов генной инженерии путем рекомбинации геномов вирулен­ тного и невирулентного штаммов.

Преимуществом живых вакцин является высокая напряженность и длительность создаваемого иммунитета. Недостатком живых вакцин яв­ляется возможность тяжелых осложнений у отдельных привитых (см. разд. 5).

1.2. И нактивированные вакцины.

Инактивированные вакцины делят на корпускулярные и химичес­кие.

Корпускулярные вакцины (убитые) содержат взвесь цельных мик­робных клеток, инактивированных физическими и химическими мето­дами. Для инактивации используют нагревание, ультрафиолетовое об­лучение, формалин, фенол, спирт, ацетон, мертиолят и др. Корпуску­лярные вакцины применяют для профилактики таких заболеваний, как брюшной тиф, холера, коклюш и др.

Химические вакцины содержат специфические антигены, извлечен­ные из микробной клетки с помощью химических веществ. Из микроб­ных клеток извлекают протективные антигены, представляющие собой иммунологически активные вещества, способные при введении в орга­низм обеспечивать формирование специфического иммунитета. Протек­тивные антигены находятся либо на поверхности микробных клеток, ли­бо в клеточной стенке, либо на клеточной мембране. По химической структуре они представляют собой либо гликопротеиды, либо белково-полисахаридно-липидные комплексы. Извлечение антигенов из микроб­ных клеток осуществляется различными способами: экстрагированием кислотой, гидроксиламином, осаждением антигенов спиртом, сернокис­лым аммонием, фракционированием. Полученная таким путем вакцина содержит специфические антигены в высокой концентрации и не содер­жит балластных и токсических субстанций. Химические вакцины вво-

дятся с адъювантами. Адъюванты - это вещества, которые сами по себе не обладают антигенными свойствами, но при введениии с каким-либо антигеном усиливают иммунный ответ на данный антиген.

1.3.Анатоксины.

Анатоксины получают из бактериальных экзотоксинов путем обра­ботки их формалином и теплом. При такой обработке токсины утрачи­вают токсичность, но сохраняют антигенные и иммуногенные свойства. Анатоксины адсорбируют на гидроокиси аллюминия и в таком виде ис­пользуют. Гидроокись аллюминия является примером адъюванта. Ана­токсины применяют для создания искусственного антитоксического им­мунитета. Подобные вакцины используют для профилактики дифтерии, столбняка, газовой гангрены, стафилококковой инфекции.

1.4.Искусственные вакцины.

Работы по получению искусственных вакцин проводятся в несколь­ких направлениях. Одно из них — создание искусственных вакцин пу­тем соединения слабоиммуногенных очищенных антигенов с молекула­ми неприродных полиэлектролитов. Второе направление — создание син­тетических вакцин путем синтеза коротких цепочек аминокислот, ответ­ственных за иммуногенность (вакцина против японского энцефалита).

1.5.Рекомбинантные вакцины.

Рекомбинантные вакцины - это вакцины, разработанные на основе генно-инженерных методов. Принцип создания генно-инженерных вак­цин включает выделение природных генов антигенов или их активных фрагментов, встройку этих генов в геном простых биологических объ­ектов (бактерии, например, кишечная палочка, дрожжи, крупные виру­сы). Необходимые для приготовления вакцины антигены получают при культивировании биологического объекта, который является продуцен­том антигена. Подобные вакцины получены для профилактики гепатита В, герпес-инфекции и др.

Кроме профилактических вакцин в практике используются лечеб­ные вакцины (гонококковая, бруцеллезная, стафилококковая). Это уби­тые вакцины. Также используются аутовакцины. Они готовятся из ус­ловно-патогенных микробов, выделенных из организма больного.

Таблица 1

Вакцины, выпускаемые в Российской Федерации

Виды вакцин	Инфекции, для которых применяются вакцины
Живые вакцины	Бруцеллез, грипп, корь, лихорадка Ку, желтая лихорадка, эпидемический па­ротит, полиомиелит, сибирская язва, ту­беркулез, сыпной тиф, туляремия, чума
Убитые(инактивированные)вакцины	Бешенство, брюшной тиф, грипп, кле­щевой энцефалит, коклюш, холера, леп-тоспироз, гепатит А, сыпной тиф, герпес
Химические вакцины	Менингококковая инфекция, холера, брюшной тиф, протейная и стафилокок­ковая инфекции
Анатоксины	Дифтерия, столбняк, газовая гангрена, ботулизм, холера, стафилококковая и синегнойная инфекции
Рекомбинантные вакцины	Гепатит В

2. Препараты, содержащие антитела - сыворо­точные препараты

Классификация препаратов, содержащих антитела

• Лечебные сыворотки.

• Иммуноглобулины.

• Гамма-глобулины.

• Препараты плазмы.

Различают два источника получения специфических сывороточ­ных препаратов:

1. гипериммунизация животных (гетерологичные сывороточные пре­ параты);

2. вакцинация доноров (гомологичные препараты).

2.1. Гетерологичные сывороточные препараты.

5 Для изготовления гетерологичных сывороточных препаратов исполь­ зуют в основном крупных животных, преимущественно лошадей. Лоша­ ди обладают высокой иммунологической реактивностью, от них в срав­ нительно короткий срок можно получить сыворотку, содержащую анти­ тела в высоком титре. Кроме этого, введение лошадиного белка челове­ ку дает наименьшее количество побочных реакций. Животные других видов используются редко. Годные к эксплуатации в возрасте от 3 лет и выше животные подвергаются гипериммунизации, т.е. процессу мно­ гократного введения возрастающих доз антигена с целью накопления в крови животных максимального количества антител и поддержания его на достаточном уровне в течение возможно более длительного време­ ни. В период максимального нарастания титра специфических антител в крови животных осуществляют 2-3 кровопускания с интервалом в 2 дня. Кровь берут из расчета 1 литр на 50 кг веса лошади из яремной ве­ ны в стерильную бутыль, содержащую антикоагулянт. Полученная от лошадей-продуцентов кровь передается в лабораторию для дальней­ шей обработки. Плазма отделяется на сепараторах от форменных эле­ ментов и дефибринируется раствором хлористого кальция. Использо­ вание цельной гетерологичной сыворотки сопровождается аллергичес­ кими реакциями в форме сывороточной болезни и анафилаксии. Одним из путей уменьшения побочных реакций сывороточных препаратов, а также повышения их эффективности является их очистка и концентра­ ция. Сыворотку очищают от альбуминов и некоторых глобулинов, ко­ торые не относятся к иммунологически активным фракциям сывороточ­ ных белков. Иммунологически активными являются псевдоглобулины с электрофоретической подвижностью между гамма- и бета-глобулина­ ми, к этой фракции относятся антитоксические антитела. Также к им­ мунологически активным фракциям относятся гамма-глобулины, в эту фракцию входят антибактериальные и антивирусные антитела. Очистка сывороток от балластных белков проводится по методу «Диаферм-3». При использовании этого метода сыворотка очищается путем осажде­ ния под влиянием сернокислого аммония и путем пептического перева­ ривания. Помимо метода «Диаферм-3», разработаны и другие (Ультра­ ферм, Спиртоферм, иммуносорбции и др.), имеющие ограниченное при­ менение

Содержание антитоксина в антитоксических сыворотках выражает­ся в международных единицах (ME), принятых ВОЗ. Например, 1 ME

противостолбнячной сыворотки соответствует ее минимальному коли­честву, нейтрализующему 1000 минимальных смертельных доз (DLm) столбнячного токсина для морской свинки массой 350 г. 1 ME проти-воботулинического антитоксина - наименьшее количество сыворотки, нейтрализующее 10000 DLm ботулинического токсина для мышей мас­сой 20 г. 1 ME противодифтерийной сыворотки соответствует ее мини­мальному количеству, нейтрализующему 100 DLm дифтерийного токси­на для морской свинки массой 250 г.

В препаратах иммуноглобулинов IgG является основным компонен­том (до 97%). lgA, igM, IgD входят в препарат в очень малых количес­твах. Выпускаются также препараты иммуноглобулинов (IgG), обога­щенные IgM и IgA. Активность препарата иммуноглобулина выражает­ся в титре специфических антител, определяемых одной из серологичес­ких реакций и указывается в наставлении по применению препарата.

Гетерологичные сывороточные препараты применяют для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями, их токсинами, вирусами. Своевременное раннее применение сыворотки мо­жет не дать развиться болезни, удлиняется срок инкубации, появивше­еся заболевание имеет более мягкое течение, снижается смертность.

Существенным недостатком использования гетерологичных сыво­роточных препаратов является возникновение сенсибилизации организ­ма к чужеродному белку. Как указывают исследователи, к глобулинам сыворотки лошади в России сенсибилизировано более 10% населения. В связи с этим повторное введение гетерологичных сывороточных пре­паратов может сопровождаться осложнениями в виде различных аллер­гических реакций, самой грозной из которых является анафилактичес­кий шок. Для выявления чувствительности пациента к лошадиному бел­ку ставят внутрикожную пробу с разведенной 1:100 лошадиной сыво­роткой, которую специально изготавливают для этой цели. Перед вве­дением лечебной сыворотки пациенту внутрикожно на сгибательную по­верхность предплечья вводят 0,1 мл разведенной лошадиной сыворотки и наблюдают за реакцией в течение 20 минут.

2.2. Гомологичные сывороточные препараты из крови доно­ров.

Гомологичные сывороточные препараты получают из крови доноров, специально иммунизированных против определенного возбудителя или его токсинов. Гомологичные препараты, в отличие от гетерологичных,

практически нереактогенны. При введении таких препаратов в организм человека антитела циркулируют в организме несколько дольше, обес­печивая пассивный иммунитет или лечебный эффект в течение 4-5 не­дель. В настоящее время применяют донорские сыворотки и донорские иммуноглобулины. Выделение иммунологически активных фракций из донорских сывороток производят с использованием спиртового метода осаждения.

Гомологичные иммуноглобулины и очищенные сыворотки практичес­ки ареактогенны, поэтому реакции анафилактического типа при повтор­ных введениях гомологичных сывороточных препаратов возникают ред­ко.

2.3.Препараты для бактериальной терапии (эубиотики).

Препараты для бактериальной терапии содержат живые антагонис­тически активные штаммы бактерий - представителей нормальной мик­рофлоры. Примером таких препаратов являются лактобактерин, бифи-думбактерин, колибактерин, бификол и др. Микроорганизмы, содержа­щиеся в таких препаратах, обладают антагонистическими свойствами по отношению к различным микроорганизмам, прежде всего, к пато­генным кишечным микробам. Подобные препараты получаются путем выращивания соответствующих микроорганизмов или их спор в жид­ких питательных средах с последующим высушиванием под вакуумом из замороженного состояния. Препараты используют для лечения дис-бактериоза.

2.4.Препараты лечебных бактериофагов.

Бактериофаги представляют собой вирусы бактерий. Они проника­ют в бактериальную клетку, размножаются в ней илизируютее. На этом основано их применение для лечения и профилактики инфекционных за­болеваний. Действие бактериофагов строго специфично и проявляется в отношении определенных видов и типов возбудителя.

Для получения препаратов бактериофагов используют производствен­ные штаммы фагов и соответствующие культуры бактерий. Выращен­ную в реакторах с жидкой питательной средой бактериальную культу­ру заражают маточной взвесью фага. При репродукции фаги лизируют бактерии и выходят в питательную среду фаголизат. Питательную сре­ду пропускают через бактериальные фильтры для освобождения от ос­татков бактериальных клеток (фильтрат фаголизата). Фильтрат с бак­териофагами консервируют и контролируют на стерильность, безвред-

ность и активность. Готовый препарат, представляющий собой прозрач­ную жидкость желтого цвета, расфасовывают во флаконы. Наряду с жидким выпускают сухие таблетированные фаги с кислотоустойчивым покрытием, свечи с фагами.

Фаги применяют с лечебной и профилактической целью. В нашей стране выпускаются препараты сальмонеллезного, дизентерийного, ко-ли-протейного, стафилококкового, пиофага и др. В зависимости от за­болевания фаги применяют местно в виде орошений, полосканий, при­мочек, тампонирования, для введения в полость ран, брюшную, плев­ральную и др. полости, перорально, а также подкожно, внутрикожно и внутримышечно.

Побочные действия вакцин и сывороток и меры их предуп­реждения

Применение медицинских иммунобиологических препаратов и, преж­де всего, вакцин и сывороток, наряду с выработкой иммунитета способ­но оказывать на организм неспецифические воздействия, которые мо­гут сопровождаться патологическими процессами, иногда угрожающи­ми жизни человека. Патологические процессы, возникающие после вве­дения иммунобиологических препаратов, согласно схеме С.Г. Дзагуро-ва, делятся на следующие группы:

1. осложнения, связанные с нарушением техники введения препара­ та, правил асептики в процессе введения препаратов, что приво­ дит к развитию в месте инъекции нагноений, подкожных инфиль­ тратов, абсцессов;

2. аллергические осложнения на введение иммунобиологических пре­ паратов (сывороточная болезнь, анафилактический шок и др.);

3. осложнения вследствие индивидуальной реакции, прежде всего, со стороны ЦНС.

Основная роль в генезе поствакцинальных осложнений принадле­жит аллергическим процессам. К наиболее тяжелым поствакцинальным осложнениям при введении иммунобиологических препаратов относят­ся следующие:

1) анафилактический шок. Развивается чаще всего при повторном парентеральном введении сывороток и вакцин. Относится к общей аллергической реакции немедленного типа. Степень выраженности симптомов шока может быть различной - от легких проявлений до молниеносных смертельных форм. С целью выявле­ния сенсибилизации к гетерогенной сыворотке перед ее введением

а. обязательно проводится кожная проба с лошадиной сывороткой, разведенной 1:100. При выраженной аллергической реакции и тя­ желом состоянии больного допускается введение сыворотки пос­ ле струйного внутривенного введения преднизолона;

, 2) эндотоксиновый шок. Наблюдается после введения убитых бактериальных вакцин, как проявление повышенной чувствительности организма к эндотоксину;

3)сывороточная болезнь. Является проявлением аллергической ре­акции организма на введение чужеродного белка, чаще всего лошадиного. Симптомы сывороточной болезни появляются на 7-10 день после введения сывороточных препаратов, но могут отме­чаться и в более ранние и поздние сроки;

4)аллергические реакции со стороны кожи. Наиболее часто имеют место после введения АКДС, антирабической и др. вакцин;

5) неврологические поствакцинальные осложнения. Проявляются в форме поражения центральной и периферической нервной систе­мы.

В профилактике всех описанных выше осложнений решающее зна­чение придается выявлению состояний, являющихся противопоказани­ем для введения в организм иммунобиологических препаратов.

Плава 2

Специальная часть

1. Препараты, применяемые для лечения и профилактики гной­но-септических заболеваний.

/./. Вакцины. "'' 1.1.1. Химические вакцины.

1. Протейная вакцина. Химическая лигюполисахаридная вак­ цина, содержит протективные антигены протея. Стимулирует выработку активного антибактериального иммунитета. Используется для лечения и профилактики гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ) протейной этилогии.

2. Вакцина стафилококковая лечебная (стафилококковый ан- тифагин). Содержит комплекс растворимых термостабильных антиге­нов стафилококка. Стимулирует выработку активного антибактериаль­ ного иммунитета. Используется для лечения ГВЗ стафилококковой эти­ логии.

1.1.2.Убитые вакцины.

1. Вакцина синегнойная поливалентная корпускулярная инак- тивированная. Смесь убитых эктерицидом культур 7 штаммов синег- нойных палочек, относящихся к наиболее часто встречающимся серог- руппам. Стимулирует выработку активного антибактериального имму­ нитета. Применяется для иммунотерапии и иммунопрофилактики си- негнойной инфекции, а также для иммунизации доноров с целью полу­ чения антисинегнойной плазмы.

2. Вакцина стафилококковая. Взвесь инактивированных штам­ мов стафилококка в 0,9% хлорида натрия. Стимулирует выработку ак­ тивного антибактериального иммунитета. Используется для иммуноте­ рапии хронических заболеваний стафилококковой этиологии.

1.1.3.Комплексные вакцины.

1.1.3.1. Вакцина поликомпонентная из антигенов условнопатоген-ных микробов (ВП-4). Содержит антигенные комплексы стафилокок-

ка, протея, клебсиеллы пневмонии и кишечной палочки, выделенные пу­тем воздействия гидроксиламина или водной экстракцией. Вакцина вы­зывает у привитых выработку антител к клебсиелле пневмонии, стафи­лококку, протею, кишечной палочке. Стимулирует неспецифическую ре-зистентность организма по отношению к перечисленным микробам, а также к другим условнопатогенным микроорганизмам. Препарат пред­назначен для иммунотерапии больных с хроническими воспалительны­ми и обструктивными заболеваниями органов дыхания, а также для им­мунотерапии хронических и затяжных форм ГВЗ, вызванных указанны­ми микроорганизмами.

1.1.3.2. Вакцина стафило-протейно-синегнойная адсорбированная, жидкая. Представляет собой комплекс очищенных концентрированных анатоксинов стафилококка и синегнойной палочки, цитоплазматичес-кого антигена стафилококка и химической протейной вакцины, адсор­бированных на гидроокиси алюминия. Препарат предназначен для ак­тивной иммунизации больных с целью терапии и профилактики больных с инфекциями, обусловленными стафилококками, протеем, синегнойной палочкой.

1.1.4. Анатоксины.

1. Анатоксин синегнойной палочки адсорбированный. Препа­ рат содержит обезвреженный формалином и теплом экзотоксин А си­ негнойной палочки, адсорбированный на гидроокиси алюминия. Сти­ мулирует выработку активного антитоксического иммунитета. Препа­ рат используют для иммунотерапии и иммунопрофилактики синегной­ ной инфекции, а также для иммунизации доноров с целью получения антитоксической антисинегнойной плазмы.

2. Анатоксин стафилококковый адсорбированный. Препарат представляет собой фильтрат бульонной культуры стафилококка, обез­ вреженный формалином и теплом, очищенный от балластных белков, адсорбированный на гидроокиси алюминия. Введение препарата приво­ дит к образованию специфических антитоксических антител. Он пред­ назначен для профилактики стафилококковых инфекций у контингентов с повышенным риском заболевания (напр., больные, которым предстоят плановые операции), а также для иммунизации доноров с целью полу­ чения антистафилококковой плазмы и антистафилококкового иммуног­ лобулина.

1.2. Плазма.

1. 1.2.1.Антибактериальная плазма. Антипротейная плазма. Препарат содержит антипротейные антитела и получается от доноров, иммунизированных протейной вак­ циной. При введении препарата создается пассивный антибактериаль­ ный иммунитет. Используется для иммунотерапии ГВЗ протейной эти­ ологии.

2. Плазма антисинегнойная. Препарат содержит антитела к си­ негнойной палочке. Получается от доноров, иммунизированных синег­ нойной корпускулярной вакциной. При введении препарата создается пассивный специфический антибактериальный иммунитет. Использует­ ся для иммунотерапии синегнойной инфекции.

1.2.2.Антитоксическая плазма.

1. Плазма антитоксическая антисинегнойная. Препарат содер­ жит антитела к экзотоксину А синегнойной палочки. Получают от доно­ ров, иммунизированных синегнойным анатоксином. При введении пре­ парата создается пассивный антитоксический антисинегнойный имму­ нитет. Используется для иммунотерапии синегнойной инфекции.

2. Плазма антистафилококковая гипериммунная. Препарат со­ держит антитела к токсину стафилококка. Получают от доноров, имму­ низированных стафилококковым анатоксином. При введениии создает пассивный антистафилококковый антитоксический иммунитет. Исполь­ зуется для иммунотерапии стафилококковой инфекции.

1.3.Иммуноглобулины. Иммуноглобулин антистафилококковый человеческий. Препарат со­ держит иммунологически активную белковую фракцию, выделенную из плазмы крови доноров, иммунизированных стафилококковым анаток­ сином. Активным началом являются антитела к стафилококковому ток­ сину. Создает пассивный антистафилококковый антитоксический имму­ нитет. Используется для иммунотерапии стафилококковой инфекции.

1.4.Бактериофаги. Для лечения гнойных заболеваний используются следующие препа­ раты бактериофагов: пиобактериофаг поливалентный, бактериофаг клеб- сиелл пневмонии, бактериофаг коли жидкий, бактериофаг протейный, бактериофаг псевдомонас аэругиноза, бактериофаг стафилококковый, бактериофаг стрептококковый. Все указанные препараты содержат сте­ рильные фильтраты фаголизатов гноеродных микроорганизмов.

2. Препараты, применяемы для диагностики и профилактики туберкулеза.

1. Для профилактики туберкулеза в отечественной практике ис­ пользуют вакцину БЦЖ. Вакцина БЦЖ содержит живых микобакте- рий аттенуированного штамма БЦЖ, лиофильно высушенных в 1,5% растворе натрия глютамината. Вакцина БЦЖ используется для соз­ дания активного противотуберкулезного иммунитета и применяется как для вакцинации новорожденных, так и для ревакцинации.

2. Для аллергической диагностики туберкулеза применяют тубер­ кулин очищенный в стандартном разведении. Препарат представляет со­ бой раствор туберкулина в 0,85% растворе хлорида натрия и использу­ ется для постановки внутрикожной пробы Манту.