Вплив відносної вологості повітря на відволожування порошків

Суміші, які відволожуються при відносній вологості
До 50-55%	Понад 70%
Гексаметилентетрамін + натрію саліцилат	Анальгін + антипірин
Глюкоза + гексаметилентетрамін	Кислота аскорбінова + кислота нікотинова
Глюкоза + еуфілін	Кислота нікотинова + еуфілін
Калію бромід + натрію гідрокарбонат	Кислота нікотинова + натрію гідрокарбонат
Кислота аскорбінова + гексаметилентетрамін
Кислота аскорбінова + еуфілін
Кислота аскорбінова + натрію гідрокарбонат
Кислота саліцилова + анальгін
Кислота саліцилова + гексаметилентетрамін
Кислота саліцилова + натрію саліцилат

Суміші, що відволожуються, відпускають у навощених, парафінованих або пергаментних капсулах. За погодженням лікаря інгредієнти можна відпустити окремо.

Таблиця 2

Перелік лікарських речовин, які у вигляді порошків відпускаються у навощених капсулах

Амонію хлорид	Йодоформ	Натрію тетраборат
Анальгін	Калію бромід	Панкреатин
Барбаміл	Калію йодид	Папаверину гідрохлорид
Бромкамфора	Калію хлорид	Пахікарпіну гідройодид
Гексаметилентетрамін	Кальцію лактат	Піридоксину гідрохлорид
Глюкоза	Кислота аскорбінова	Рибофлавін
Дибазол	Кислота ацетилсаліцилова	Сергозин
Димедрол	Кислота нікотинова	Сірка осаджена
Еуфілін	Кислота лимонна	Совкаїн
Екстракт беладонни сухий	Кислота фолієва	Спазмолітин
Екстракт крушини сухий	Кодеїн	Теобромін
Екстракт ревеня сухий	Кофеїн	Теофілін
Екстракт солодкового кореня	Ксероформ	Тропацин
Етамінал-натрій	Метіонін	Хініну гідрохлорид
Етилморфіну гідрохлорид	Мофіну гідрохлорид	Хлоралгідрат
Залізо відновлене	Натрію бромід	Фенілсаліцилат
Заліза лактат	Натрію нітрит	Фтивазид
Йод	Натрію сульфат

Еуфілін – це подвійна сіль теофіліну з етилендіаміном, гігроскопічний і при змішуванні з солями алкалоїдів, димедролом, дибазолом, спазмолітином, кислотою аскорбіновою утворює суміші, які відволожуються або розпливаються. Тому еуфілін слід відпускати окремо.

Втрата сипучості порошками може відбуватися за рахунок утворення евтектики, яка характеризується тим, що вона більш низько плавка, ніж близькі за складом до неї сплави даних компонентів.

Видалення кристалізаційної води. При змішуванні деяких ЛР, які містять кристалізаційну воду, руйнуються кристалізаційні гратки, утворюються нові речовини, що не містять або містять у меншій кількості кристалізаційну воду. Виділяється вода, суміш відволожується.

З метою усунення несумісності в порошкових сумішах використовують такі технологічні прийоми:

1. Виділення з ЛФ одного із взаємодіючих компонентів (крім ЛР списку А та Б), виписавши його на окремому рецептурному бланку.

2. Заміна за погодженням з лікарем реакційноздатного компонента його фармакологічним аналогом.

3. Введення в суміш допоміжних речовин – вологорегуляторів, мета яких адсорбувати вологу. Це глинисті мінерали, аеросил, магнію карбонат, крохмаль підсушений. Кількість і вид вологорегулятора підбирають експериментально з врахуванням сумісності інгредієнтів. Найбільш часто використовують аеросил. Додавання 0,02-0,03 г його на один порошок збільшує термін зберігання окремих сумішей в 3-10 разів. Аеросил не взаємодіє ЛР, не впливає на швидкість і повноту їх дифузії. При вологості 70-80% і нижче використовуючи аеросил вдається запобігти відволожуванню навіть солей алкалоїдів з еуфіліном.

4. Фракційне підсушування.

5. Підсушування кристалогідратів перед приготуванням порошків.

6. Підбір пакувального матеріалу.

Адсорбція ЛЗ. Явища адсорбції найчастіше відбуваються в порошках, суспензіях, пілюлях. Адсорбція може спостерігатися при виділенні в мікстурах неотруйних осадів, які на своїй поверхні можуть адсорбувати цінні ЛР, що входять до складу мікстури. Це особливо небезпечно, коли до складу ліків входять отруйні або сильнодіючі речовини.

Як адсорбенти можуть бути високодисперсні речовини, які не розчиняються і не всмоктуються в ШКТ. Найсильніші адсорбенти – активоване вугілля, кальцію карбонат, гідрат окису алюмінію, бентоніт, у меншій мірі тальк, крохмаль, вісмуту нітрат основний , рослинні порошки та ін. Тому поєднання алкалоїдів, ферментів, деяких антибіотиків, глікозидів та інших ЛР з адсорбентами є нераціональним, бо в результаті адсорбції втрачаються лікувальні властивості прописаних інгредієнтів.

Адсорбція належить до несумісностей, які візуально не проявляються. Основний метод подолання несумісності – виділення адсорбуючої речовини з ЛФ.

У рідких ЛФ адсорбентами можуть бути ЛР, які розчиняються в шлунковому соці , але в самому ЛП перебувають у вигляді зависі. До таких речовин належить, наприклад, кальцію карбонат.

В основі хімічної несумісності лежать різної інтенсивності непередбачені хімічні реакції одночасно прописаних ЛР, в результаті яких утворюються речовини неактивні або малоактивні, а часто і отруйні.

Класифікувати хімічні несумісності можна двояко:

1. За візуальними ознаками реакцій, що відбуваються: утворення осаду, зміна кольору, зміна запаху ЛП і виділення газів, зміни, що відбуваються без виділення зовнішніх проявів.

2. За типом хімічної реакції:

• окисно-відновні;

• обмінного розкладу;

• гідролізу;

• витіснення;

• нейтралізації.

Утворення осадів. Дана група несумісностей є найчастішою і виявляється в рідких ЛФ.

Причини утворення осадів:

• осадження алкалоїдів, азотистих основ, серцевих глікозидів, дубильних речовин, похідних барбітурової кислоти, сульфаніламідних препаратів, сполук важких металів, антибіотиків;

• витіснення слабких кислот із солей сильнішими основами, реакції окислення-відновлення, нейтралізації, обміну.

1. Осади основ алкалоїдів утворюються при змішуванні солей алкалоїдів з лугами і лужно реагуючими речовинами (вапняна вода, розчин аміаку, нашатирно-анісові краплі, а також натрієві солі сульфаніламідних препаратів, еуфілін, гексаметилентетрамін, барбітал-натрій, натрію і кальцію гліцерофосфат).

Солі папаверину, стрихніну, атропіну, скополаміну, наркотину, апоморфіну особливо чутливі до лужного середовища.

Примітка. Не осаджуються лугами основи кодеїну, кофеїну, пілокарпіну, цитизону, термопсису, бо вони розчиняються у воді. Крім того, не слід кодеїн (сильну основу) поєднувати з діоніном, папаверином, етилморфіном та іншими більш слабкими основами алкалоїдів.

2. Осади танатів та перйодидів алкалоїдів і глікозидів утворюються при поєднанні солей органічних основ, серцевих глікозидів з дубильними речовинами, важкими металами, загальними осадовими реактивами (йод в розчині калію йодиду).

3. Солі азотовмісних основ (новокаїн, совкаїн, дикаїн, текодин, димедрол, промедол, дибазол, прозерин, тіфен, спазмолітин та ін.) при поєднанні з лугами і лужно реагуючими речовинами утворюють осади.

4. Осади утворюються при поєднанні солей слабких кислот (бензойної, саліцилової, парааміносаліцилової та ін.) з сильними кислотами (хлористоводневою, аскорбіновою та ін.).

Примітка. Солі саліцилової кислоти (натрію саліцилат, фізостигміну саліцилат), а також парааміносаліцилової кислоти (солі натрію і кальцію) розкладаються під впливом сильних кислот, виділяючи саліцилову або парааміносаліцилову кислоту.

5. Нові хімічні сполуки, яких не передбачив лікар, у вигляді осадів можуть утворитися в результаті небажаних реакцій нейтралізації, що проходять в ЛФ, внаслідок чого ЛП втрачає свої лікувальні властивості.

Реакції гідролізу органічних сполук звичайно відбуваються при взаємодії води з простими і складними ефірами, а також з амідами кислот, в результаті чого утворюються неактивні або малоактивні сполуки. До цієї групи речовин належать: серцеві глікозиди, деякі солі алкалоїдів (атропіну сульфат, пілокарпіну гідрохлорид, фізостигміну саліцилат, платифіліну гідротартрат та ін.) і їх синтетичні замінники: новокаїн, дикаїн, тіфен; антибіотики (бензилпеніциліни, левоміцетин, тетраміцин), вітаміни, що містять амідні групи (рибофлавін, фолієва кислота); ефіри карбамінової (фізостигмін, карбахолін, прозерин), фосфорної (гліцерофосфати, лецитин, ціанокобаламін), азотистої і азотної кислот (амілнітрит, нітрогліцерин), саліцилової і бензойної кислот (метилсаліцилат, фенілсаліцилат, кислота ацетилсаліцилова); ефірні масла, гормональні препарати та ін. Гідролізуватися можуть похідні барбітурової кислоти (барбітал, фенобарбітал), пуринові основи (кофеїн, теобромін, теофілін), сульфаніламіди (стрептоцид, сульфадимезин, фталазол) в кислому середовищі, утворюючи осади вільних амідів кислот.

Примітка. Серцеві глікозиди надзвичайно чутливі до гідролітичної дії кислот, лугів, лужно реагуючих речовин і ферментів. Гідроліз приводить до часткової або повної інактивації.

Окисно-відновні процеси відбуваються в ЛФ в тому разі, якщо до їх складу вводять речовини з вираженими окисними (срібла нітрат, калію перманганат, перекис водню, натрію нітрит) і відновними властивостями(сірка, танін, рослинні порошки та екстракти, органічні кислоти). В окремих випадках ці прописи можуть бути в ЛФ, що містять феноли (фенол, резорцин), речовини з фенольними групами (адреналіну гідрохлорид, натрію саліцилат, натрію аміносаліцилат), фізостигміну саліцилат, танін, морфін, дикумарин, пентоксил, новарсенол), деякі вітаміни, антибіотики, новокаїн та ін. Іноді ці процеси відбуваються настільки активно, що можуть спричинити опіки, травми та інші пошкодження, і супроводяться зміною кольору ЛЗ, а іноді вони проходять без змін зовнішніх ознак ЛФ. Найчастіше окислення-відновлення спостерігається в рідких ЛФ, рідше — в мазях, порошках і пілюлях.

Примітка. Резорцин несумісний з препаратами ртуті, пергідролю. При поєднанні резорцину з амідохлоридом також спостерігається потемніння мазі.

Виділення газоподібних продуктів може проходити при поєднанні сильних кислот з солями слабких летких основ (аміни, гексаметилентетрамін, солі амонію). Рідше виділення газів проходить одночасно з окисно-відновними процесами.

Проте не треба вважати всяку взаємодію між ЛР небажаною. Зустрічаються прописи, в яких передбачається взаємодія між інгредієнтами, яка приводить до посилення терапевтичного ефекту, наприклад, в протигнійничковій мазі за прописом Дар'е.

Несумісність ЛР у ряді випадків є відносною, тому що небажана взаємодія між ними може протікати тільки за певних умов. Використовуючи раціональні технологічні прийоми, можна попередити несумісність.

Фармакологічна несумісність – це таке поєднання ЛР, яке в одних випадках призводить до зниження або повної втрати лікувального ефекту, в інших – до посилення його до токсичної або проявлення небажаної побічної дії.

Фармакологічна дія проявляється у вигляді:

• сенергізму – одночасна дія в одному напрямку двох або декількох ЛЗ, яка забезпечує більш виражений, ніж кожний окремо, лікувальний ефект. Сенергізм проявляється в двох формах: підсумовування (коли загальний ефект дорівнює сумі ефектів) і потенціювання (коли загальний ефект перевищує суму ефектів).

• антагонізму – протилежна дія на організм.

Частіше спостерігаються явища антагонізму. Прикладом терапевтичної раціональної комбінації ЛР, які діють антагоністично на організм, є мікстура Павлова. До її складу входять кофеїн-бензоат натрію, який збуджує кору головного мозку, і натрію бромід, що пригнічує ЦНС.

Антагоністами також є: лобелін і морфін – лобелін збуджує дихальні центри, а морфін їх пригнічує; стрихнін збуджує руховий відділ нервової системи, а хлоралгідрат – пригнічує й паралізує його.

Враховуючи вищенаведене, стає очевидним, що іноді несумісні поєднання, які здаються такими на перший погляд, є цілком логічними і суттєве важливе значення в медичній практиці.

Види антагонізму: прямий, непрямий, односторонній, двосторонній, конкурентний, частковий.

Прямий антагонізм – односистемний, бо при цьому протилежна дія ЛР реалізується в межах однієї і тієї ж системи. Наприклад, застосування атропіну сульфату при отруєнні мухоморами – грибна отрута мускарин збуджує М-холінорецептори, атропін діє навпаки, блокуючи їх.

Непрямий – ЛР діють на різні фармакорецептори і діють при цьому цілеспрямовано. Наприклад, поєднання кураре зі стрихніном для купірування судом при гострому отруєнні стрихніном. Судомна реакція, викликана збудженням однієї системи знімається за рахунок пригнічення іншої.

Прямий одно- і двосторонній антагонізм відбиває результат протилежних впливі різних речовин на одні й ті ж рецептори. Односторонній – застосування однєї ЛР виключає можливість наступної дії іншої. Наприклад, аміназин повністю усуває ефекти норадреналіну та адреналіну. Додаткове введення цих речовин на фоні попереднього введення аміназину не буде супроводжуватися підвищенням артеріального тиску, тим самим підтверджується одностороння фармакологічна несумісність вказаних речовин. Двосторонній – ефект послаблюється незалежно від черговості приймання ЛП. Особливо яскраво це виражено на прикладі речовин, які збуджують і пригнічують ЦНС, при отруєнні снодійними застосовують для лікування кофеїн, коразол, фенамін. В умовах попереднього приймання засобів, які збуджують, ефект послаблюється, що підтверджує двосторонність антагонізму вказаних засобів.

Конкурентний антагонізм демонструє різний ступінь спорідненості різних речовин з дними й тими ж рецепторами. Проявляється в тому випадку, якщо в організмі одночасно знаходяться дві сполуки, близькі за хімічною природою і просторовою структурою, внаслідок чого обидві речовини можуть зв’язуватися з одним і тим же рецептором клітини. У такій конкурентній боротьбі перемагає речовина, яка або має велику хімічну спорідненість з рецепторами, або знаходиться в організмі в великій концентрації. Наприклад, з метою комплексного лікування запальних захворювань лікар призначає антибіотики для ін’єкцій і сульфаніламідні препарати. Для розчинення антибіотиків застосовується розчин новокаїну (похідна параамінобензойної кислоти). В результаті цього зменшується бактеріостатична дія сульфаніламідів, бо її механізм пов’язаний з конкурентним антагонізмом з параамінобензойною кислотою. Вона включається в структуру фолієвої кислоти, яку синтезують багато мікроорганізмів.

Частковий – коли одна з речовин знімає не всі, а тільки окремі ефекти. Це позитивний момент медичної практики для зниження побічних ефектів деяких ЛП. Наприклад, при лікуванні шоку широко застосовується морфіну гідрохлорид, який, знімаючи явища перезбудження ЦНС, пригнічує також і дихальний центр, що дуже небажано. Одночасне введення атропіну сульфату попереджує пригнічення дихального центру, не знижуючи протишокового впливу морфіну на головний мозок.

Причини фармакологічних несумісностей залежить не тільки від неправильного поєднання ЛЗ, які входять до складу ЛП, а також залежать від хімічного середовища ШКТ, куди потрапляє ЛП, прийнятий “per os”.

Наприклад, натрію гідрокарбонат широко призначається при підвищеній кислотності шлунка, але не враховується, те що вуглекислота, яка утворюється при цьому, подразнює слизову шлунка і ще більше підвищує кислотність.

Способи усунення фармацевтичних несумісностей.

Проблема усунення несумісностей є частиною загальної проблеми стабілізації лікарських препаратів.

Основні способи усунення несумісностей можна класифікувати наступним чином:

• застосування технологічних прийомів без зміни складу ЛФ (певна послідовність розчинення, фракційне приготування з наступним обєднанням в одній формі);

• введення в пропис допоміжних речовин (стабілізаторів, емульгаторів, вологоадсорбентів та ін.); або частковою заміною складу розчинника, основи;

• заміна ЛР (по узгодженню з лікарем);

• заміна ЛФ;

• виділення одного з несумісних компонентів і відпуск у двох формах.

Вибір способу залежить від причини несумісності, виду ЛФ, наявності допоміжних речовин та інших факторів.

Отже, при реалізації способів усунення несумісності інгредієнтів в ЛФ слід дотримуватись нижче приведених рекомендацій:

1. Для попередження нерозчинності речовин в рідких ЛФ можна використати:

а) заміну нерозчинної ЛР його фармакологічним аналогом (кодеїну - кодеїну фосфату, теофіліну - еуфіліном, барбіталу - бірбітол-натрію);

б) додавання допоміжних речовин, здатних покращити розчинність за рахунок комплексоутворення (наприклад, калію йодиду для розчинення кристалічного йоду у водних і спиртових розчинах);

в) додавання речовин, що створюють оптимальне значення рН (натрію гідрокарбонату, кислоти борної, буферних розчинів);

г) додавання солюбілізаторів:

- ПАР-твіну-80;

- Співрозчинників (води, етилового спирту, ацетону, димексиду, гліцерину);

- Гідротропних комплексоутворювачів (багатоосновних карбонових кислот, амінокислот, амінів, зокрема гексаметилентетраміну, натрію бензоату, натрію саліцилату);

2. Для попередження незмішуваності ЛР використовують:

а) додавання ПАР-емульгаторів (ланоліну, Т₂ , твіну-80 та ін.) в мазях, лініментах, супозиторіях (наприклад в сумішах гліцерину з вазеліном; вазеліну і водних рідин);

б) додавання структуроутворювачів (загущувачів) - аеросилу, бентоніну. (наприклад в сумішах димексиду з супозиторними гідрофобними основами; вазеліну з олією рициновою - 3% аеросилу від кількості олії);

в) зміна однієї речовини, або її частини (наприклад, зміна етилового спирту 70% на 90% в сумішах з олією рициновою);

г) виділення з суміші компоненту, що не змішується і відпускають його окремо (наприклад, валідол в сумішах з галеновими препаратами).

3. Для попередження відволоження сумішей використовують:

а) попереднє підсушування ЛР, що є кристалогідратами (натрію сульфат, магнію сульфат);

б) додаванням вологоадсорбентів (вологорегуляторів): аеросилу А-380, висушеного крохмалю або білої глини, кальцію карбонату, кальцію гліцерофасфат. Аеросилу додають 0,01-0,03 г на 1 порошок; висушеного крохмалю – 0,02-0,05 г;

в) фракційне змішування ЛР, що викликають відволоження, з наступним обєднанням в одній масі;

г) виділення з ЛФ однієї із взаємодіючих речовин і відпуск у двох формах.