Составы и технология аппликационных лекарственных форм Лекарственные вещества для чрескожного введения

Эффективность действия лекарственных веществ, входящих в состав ТТС, повышается в результате относительно равномерного их поступления в системный кровоток, а также устранения пресистемного метаболизма в желудочно-кишечном тракте и печени, что особенно важно для таких препаратов, как органические нитраты ("Nitroderm"), скополамин ("Scopoderm", Transderm"), клонидин ("Catapress"), ферменты и ряд других чекарственных веществ. При этом А.И. Тенцовой и И.С. Ажгихиным (1974) было доказано, что для обеспечения всасывания через кожу лекарственное вещество должно быть в виде раствора [119]. По мнению И.Е. Юдиной, высокая степень липофильности лекарственных веществ является идеальным для их проникновения в верхние ороговевшие слои кожи [146].

Таким образом, в состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:

• хорошая проницаемость через кожу (т.е. молекула вещества должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме);

• нейтральность молекул (так как заряд может препятствовать ее продвижению через гидрофобную среду);

• достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной средах;

• молекулярная масса не должна превышать 500 Дальтон;

• высокая эффективность в небольших дозах;

• хорошая совместимость с кожей;

• пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии.

Вспомогательные вещества в технологии ТТС

Термин "вспомогательные вещества" ВВ объединяет большую группу природных и синтетических материалов, использование которых в фармацевтической технологии основывается на двух предпосылках:

- индифферентности в отношении макроорганизма и лекарственных веществ,

- формообразующей способности. Вспомогательные вещества являются необходимыми ингредиентами практически во всех лекарственных формах. Они составляют единую физико-химическую систему с БАС и вводятся в контакт с организмом. Современный обширный их ассортимент, а также разнообразие их физико-химических свойств требуют тщательного изучения и научно обоснованного использования при изготовлении различных лекарственных форм. Поэтому при их выборе всегда учитывают требования, предъявляемые к ним:

• максимальная индифферентность к макро-организму и ЛВ;

• физическая и химическая стабильность при действии света, влаги, воздуха, температуры, времени;

• обеспечение необходимой биодоступности и желаемого терапевтического эффекта лекарственного средства при его минимальной концентрации;

• отсутствие вкуса, цвета, запаха;

• микробная чистота;

• доступность и дешевизна.

В настоящее время в мировой практике насчитывается око­ло 400 наименований вспомогательных веществ (по другим источникам - 600) [10,114], многие из которых используются в технологии изготовления ТТС. Существует несколько типов классификаций вспомогательных веществ, две из которых представлены в табл. 1.

Таблица 1 Классификация вспомогательных веществ

I. По выполняемой функции		II. По происхождению
А) Носители (basis) лек._форм	Б) собственно ВВ	Природные
Жидких (Твердых |Газообразных	Пластификаторы	Синтетические
	Пенетраторы	Полусинтетические
	Загустители
	Наполнители
	Адгезивы
	Консерванты
	Красители
	Пролонгаторы
	Солюбилизаторы
	Эмульгаторы

На основе этих классификаций составлена классификация вспомогательных веществ, используемых в технологии ТТС, представленная в табл. 2.

Таблица 2 Классификация ВВ в ТТС по выполняемой функции

Носители (пленкообразователи)			Собственно вспомога­тельные вещества
синтетические	полусин­тетические	природные	солюблизаторы, пластификаторы, адгезивы, пенетраторы, консерванты ароматизаторы (глицерин, ПЭГ-400, теины, спаны, диэтил-фталат, цитрофлекс А-2, триацетин, ДМСО)
Полиакрилаты, поликарбонаты, ПВС, ПВП, ППГ, ПЭГ	МЦ, Na-КМЦ, ОПМЦ, ОПЭЦ, АЦ	1) растительного про­исхождения (агар-агар, альгинаты), 2) животного проис­хождения (желатин, коллаген, хитозан), 3) микробного происхождения (полисахариды)

Необходимость такого деления, на наш взгляд, объясняется тем, что, как правило, из одного базисного полимера и лекарственного вещества трудно (или невозможно) получить каче­ственную лекарственную форму. Практически всегда возникает необходимость в использовании других веществ для улучшения физических (физико-химических) свойств ТТС, таких как, например, эластичность, адгезивность. Кроме этого, известно, что с увеличением молекулярной массы полимеров-носителей уменьшается проницаемость лекарственных веществ через кожу за счет образования связей между ними. Однако следует иметь в виду, что любая классификация носит относительный характер, так как одно и то же вспомогательное вещество может выполнять различные функции. Например, для увеличения адгезивных свойств могут быть введены: ПВП, крахмал, ПЭГ, глицерин и другие гидрофильные ингредиенты, которые, в свою очередь, могут играть роль пластификаторов и пенетраторов. При включении их в состав ТТС учитывают, что значительное увеличение гидрофильных свойств ТТС приводит к снижению их адгезии. При создании ТТС могут быть использованы вспомогательные вещества, относя­щиеся к различным классификационным группам.

Таким образом, в качестве основных (базисных) вспомогательных веществ используются полимеры:

1. синтетические (поливинилпирролидон (ПВП), поливинол (ПВС), полиэтиленоксиды (ПЭО, ПЭГ), полиакриламиды (ПАА) и др.);

2. полусинтетические (метилцеллюлоза (МЦ), натрий-карбокси метилцеллюлоза (натрий-КМЦ), оксипропилэтилцеллюлоза (ОПЭЦ) и др.);

3. природного происхождения.

Природные полимеры также представлены различными : гуппами:

• животного происхождения (коллаген, желатин, хитозан, эластин);

• растительного происхождения (альгинаты, агар-агар);

• микробного (декстран).

Однако, наряду с указанными вспомогательными веществами, используются и различные другие вспомогательные вещества.

Примеры.

Матричная ТТС Nitro-Dur с нитроглицерином, разработанная фирмой Key Pharmaceuticals, называемой также "трансдермальной инфузионной системой ". В ней нитроглицерин адсорбиро­ван на лактозе и диспергирован в гидрогеле, который состоит из воды, глицерина, ПВС и ПВП.

Другая нитроглицериновая матричная ТТС "Nitrodisc", разработанная фирмой Searle, характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер таких включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.

Немецкая фирма Schwarz Gmbh разработала матричную ТТС с нитроглицерином "ТТС Deponit" в виде полимерной пленки из полиизобутилена и смолистого вещества, которая нанесена на фольгу-подложку. Матрица состоит из 7 слоев. Каждый слой содержит различную концентрацию нитроглицерина, адсорбированного на лактозе.

В качестве растворителей в ТТС используются этерифицированная жирная кислота (ТТС "Climara", "FemPatch" и "Minitran"), олеиновая кислота и пропиленгликоль (ТТС "Menorest", "Vivelle"), сорбитан моноолеат (ТТС "Alora"), спирт этиловый, глицерил моноолеат, метиллаурат, глицерин (ТТС "Androderm").