[Rukavishnikov_A.I.]_Azbuka_raka(BookFi.org)

В экспериментах на мышах, больных раком, авторы продемонстрировали: 1) в течение 48 часов после внутривенного введения лимфоцитов с виру-

сом, большинство вирусов локализуется «в районе раковой опухоли»;

2)у 75% подопытных животных единственной внутривенной инъекции было «достаточно для полного регресса раковых опухолей»;

3)введение только вируса или только лимфоцитов увеличивало срок жизни контрольных мышей, но не вылечивало их от рака.

Применение этого метода в клинической практике потребует множество инъекций. Не ясно, «как иммунная система человека будет реагировать на мно-

гократные введения лимфоцитов и вируса, и каковы возможные побочные эф-

фекты». Это вопросы, на которые учѐным ещѐ необходимо ответить.

8.4. Стволовые клетки – естественное средство поиска и уничтожения

раковых клеток

При раке его клетки способны проникать в окружающие здоровые ткани и распространяться по различным органам, где создают новые очаги рака – ме-

тастазы.

Если рак возникает из одной раковой стволовой клетки, то излечение его немыслимо без уничтожения всех его раковых стволовых клетокпотомков в организме пациента.

Для уничтожения каждой раковой клетки прежде требуется еѐ найти сре-

ди множества нормальных клеток тканей, да ещѐ разного типа клеток. Ясно,

что это сделать чрезвычайно трудно, так как организм взрослого человека со-

стоит из 5∙1013–14 клеток.

Но оставление даже одной раковой стволовой клетки где-то в организме пациента после лечения любыми методами приведѐт к раку в этом месте.

Лечением рака медики занимаются уже все века, так как рак, как болезнь,

возникла с появлением человека.

241

Только теперь выяснено, что раковая клетка – это эпигенетически изме-

нѐнная стволовая клетка ткани или нормальная клетка ткани, ставшая прежде стволовой. А это открыло новые возможности для поиска и уничтожения рако-

вых клеток у пациента.

Любая травма или болезнь – не что иное, как повреждение клетки или клеток вплоть до их гибели. Для того чтобы ткань выполняла свои функции в организме, еѐ погибшие или дефектные клетки должны быть заменены новыми клетками. Но это под силу только стволовым клеткам. Не зря эволюция создала

«вкрапления» стволовых клеток в тканях органов и склад «запчастей» в виде стволовых клеток в костном мозге, – гемопоэтические и стромальные или ме-

зенхимальные клетки. Основная функция стволовых клеток – замещать погиб-

шие клетки в тканях организма на молодые клетки.

Стволовые клетки в тканях взрослого организма называются региональ-

ными клетками. Они используются для замены погибших клеток только в дан-

ном месте и для данного типа ткани. Стромальные же клетки костного мозга предназначены для замещения погибших клеток ткани в любом месте организ-

ма.

Общее свойство к миграции раковых и стволовых клеток давно вызывало интерес у многих учѐных.

Известно, что пока в ткани нет повреждения, стволовые клетки находятся в состоянии покоя. Но как только в какой-то ткани возникает повреждение, им поступает химический сигнал, и они мигрируют в место повреждения. Они способны найти любое повреждение и на месте его дифференцируются в клет-

ки того типа, что погибли, и замещают их.

Способность клеток к миграции в «нужное» место – в свою стволовую

«нишу» или место повреждения обозначается термином «хоуминг» (от англ. home – дом). Он обусловлен химическими сигналами, исходящими из «нужно-

го» места, воспринимаемыми клетками, имеющими рецепторы к ним и способ-

ностью клеток к хемотаксису.

242

Р. Ланца и Н. Розенталь (2004) в опытах на мышах обнаружили, что от повреждѐнной клетки поступает химический сигнал стволовой клетке, направ-

ляющий еѐ к месту повреждения. Сигналом оказался белок – инсулиноподоб-

ный фактор роста (IGF-1). Это молекула-лиганд, к ней на поверхности стволо-

вой клетки имеется рецептор. Стволовая клетка по такому сигналу способна мигрировать и находить повреждѐнную клетку в тканях.

Оказалось, что в раковой клетке также включается ген белка IGF-1, его воспринимают стволовые клетки, что заставляет их мигрировать и находить ра-

ковые клетки в тканях различных органов.

В настоящее время открыт ещѐ фактор SDF-1 – stromal-derived factor, и

изучается его роль в хоуминге гемопоэтических стволовых клеток. Он проду-

цируется стромальными клетками костного мозга и «удерживает» эти клетки в своей стволовой нише. В последнее время SDF-1 активно изучается как фактор хоуминга и миграции раковых клеток в процессе метастазирования.

Фактор IGF-1 и SDF-1 действуют как маяки, вызывающие стволовые клетки для замены в ткани погибших или умирающих клеток. Если раковая клетка вызывает на себя миграцию стволовой клетки, значит для неѐ она де-

фектная клетка.

Но раковая клетка – это клетка-организм из стволовой клетки. Изменения в еѐ геноме делают еѐ более жизнеспособной, чем любая нормальная клетка ткани.

Открытие факторов хоуминга стволовых клеток к раковой клетке впервые открывает естественный, а поэтому может быть идеальный, путь для преодоле-

ния сразу двух основных проблем в онкологии: поиск каждой раковой клетки в организме пациента и уничтожение всех раковых клеток. Именно без решения этих проблем рак до сих пор остается смертельной болезнью, за исключением редких случаев.

Каждая из двух проблем может быть решена с помощью самих стволовых клеток:

243

- первая проблема: поиск в организме разрозненных раковых стволовых клеток; их способны находить сами стволовые клетки на основе молекулярного механизма – IGF-1 на раковой клетке, а рецептор к нему на стволовой клетке;

то же касается и CDF-1, рецептор его – CXCL4 имеется на раковой клетке;

- вторая проблема: уничтожение всех раковых стволовых клеток в орга-

низме пациента стволовыми клетками; для этого требуется ввести в геном стволовой клетки специальный ген – ген белка «Tag7» или гены других цито-

кинов – IL12, фактора некроза опухоли. Продукты этих генов, т.е. белки, будут передаваться стволовыми клетками раковым клеткам, вызывать иммунный от-

вет организма и уничтожать их.

К настоящему времени учѐными разработан ряд методов поиска и унич-

тожения раковых клеток в опытах на лабораторных животных.

1. И. Снайдер и его группа (2000) из Бостона (США) произвели опыты на мышах, которым были привиты раковые клетки глиомы от человека в ткань мозга. Для лечения они взяли стволовые нервные клетки, инъецировали их в разные места мозга, «затронутые или незатронутые» раковыми клетками. Было обнаружено, что стволовые нервные клетки мигрировали в область глиомы.

У учѐных возник вопрос, не притягиваются ли они к местам, поражѐнным раковыми клетками. Опыты показали, что «именно так дело и обстоит». Через несколько дней стволовые клетки мигрировали сквозь здоровые ткани, и даже те стволовые нервные клетки, которые вводились в хвост.

В случае, когда стволовые клетки инъецировали в центр глиомы, «то они наоборот начинали перемещаться к краю опухоли, где обычно останавливались и закреплялись». Более того, они преследовали также раковые клетки, отде-

лившиеся от первичной глиомы. Учѐные сделали вывод, что свойство стволо-

вых клеток можно использовать для прицельной доставки в раковые клетки ле-

карств или специальных генов, которые могли бы уничтожать раковые клетки.

Для этой цели можно вводить в стволовую клетку ген смерти, например,

ген bax или ген какого-либо токсичного белка.

244

И. Снайдер и его группа признаются, что «результаты опытов превзошли все наши ожидания, – стволовые нервные клетки буквально оседлали раковые клетки и гнались за ними с другого полушария мозга»

2. Джон Ю (John Yu, 2003) и его группа из медицинского центра в Лос-

Анджелесе провела лечение рака мозга – глиомы в опытах на мышах.

Стандартное лечение глиом включает в себя – хирургическое удаление опухоли с последующей лучевой терапией или химиотерапией. Но как при лю-

бом раке, группы клеток и отдельные раковые клетки «практически всегда рас-

пространяются по незаражѐнной области мозга, создавая очаги новых опухо-

лей». По статистике, в среднем, после установления диагноза и лечения стан-

дартными методами, пациенту остаѐтся жить не больше года.

Клетки глиомы подавляют местную иммунную активность. Поэтому учѐ-

ные забирали стволовые нервные клетки у эмбрионов мышей и модифицирова-

ли их, – в них вводили ген интерлейкина-12. Такие клетки начинают синтезиро-

вать и секретировать стимулирующее иммунную систему вещество, способст-

вующее уничтожению раковых клеток. При этом клетки глиомы становятся бо-

лее доступными для воздействия СД4 В-лимфоцитов и СД8 Т-лимфоцитов, ко-

торые уничтожают все чужеродное в организме.

Мышам заранее в область головного мозга привили клетки глиомы, из них возникла опухоль мозга. Лечение проводилось путѐм впрыскивания ство-

ловых нервных клеток прямо в опухоль. Мыши с опухолью, которым вводили препарат, прожили гораздо дольше, чем мыши контрольной группы. У одной трети опытных мышей даже развился длительный иммунитет к глиоме.

Из работ по применению стволовых нервных клеток учѐные знали, что такие клетки способны распознавать мигрирующие раковые клетки. Однако,

было не ясно, как они это делают.

Группа Дж. Ю обнаружила инъецированные стволовые клетки, как в са-

мой опухоли, так и в мелких очагах, рассеянных по всему мозгу подопытных мышей. Для объяснения этого, учѐные ввели стволовые клетки в противопо-

ложное от опухоли место мозга и обнаружили, что они мигрировали в область

245

глиомы. Этим учѐные доказали, что раковые клетки подают сигнал стволовым клеткам и привлекают их на себя.

Через 3 мес. после первого опыта, выжившим мышам учѐные пересадили дополнительно свежие раковые клетки. Спустя 120 дней все мыши, перенѐсшие первую операцию для инъекции модифицированных нервных стволовых кле-

ток, остались живы. Это указывает на развившийся у них длительный иммуни-

тет. Контрольная же группа мышей вся погибла через 30 дней.

По мнению авторов, результаты лечения глиомы мозга у животных «оп-

равдывают надежды на успешное лечение таким методом пациентов, страдаю-

щих от этой опухоли».

В заключение учѐные отметили, что результаты опытов «расширяют гра-

ницы возможностей применения такого рода лечения для доставки разнообраз-

ных протеинов в клетки опухоли», и «они счастливы, что их работы с мышами способны возглавить новое лечение для людей с глиомами».

3. Проф. М. Андреефф и его группа (2004) из Центра рака Техасского университета в Хьюстоне заявили, что стволовые клетки, кроме того, что явля-

ются средством для регенерации повреждѐнных клеток, могут также уничто-

жать раковые клетки. Опыты на мышах показали, что стволовые клетки могут нести протеины, смертельные для раковых клеток, – они уничтожают их, ос-

тавляя при этом здоровые клетки нетронутыми.

Он и его группа впервые применили мезенхимальные стволовые клетки в качестве носителя иммунного белка – альфа-интерферона. Опытным мышам были привиты раковые клетки разного типа от опухолей человека. В мезенхи-

мальные стволовые клетки в культуре, они ввели ген белка альфа-интерферона,

помогающего иммунной системе уничтожать раковые клетки. Эти клетки ввели в кровеносное русло мышей с опухолями.

Инъекции этого препарата сильно замедляли рост опухолей: нескольких видов лейкемий, меланомы кожи и их метастазы в тканях лѐгких, эффективно воздействовали на рак лѐгких и рак молочной железы; процент излечения от рака яичников составил 70%.

246

По словам проф. М. Андрееффа, самое важное открытие состоит в том,

что генетически изменѐнные мезенхимальные стволовые клетки могут мигри-

ровать к раковым опухолям и продуцировать там противоопухолевые агенты, в

частности, альфа-интерферон.

Оказалось, что раковые клетки, как и повреждѐнные клетки, посылают сигнал, привлекающий стволовые клетки. Только на повреждѐнные клетки они воздействуют, замещая поврежденные клетки нормальными клетками, а опу-

холь только укрепляют соединительной тканью.

Теперь, считают учѐные, способность мезенхимальных стволовых клеток

«можно использовать с пользой». Разработки специфических средств доставки лекарственных препаратов в «очаг болезни», в частности рак, ведутся давно.

Выбор мезенхимальных стволовых клеток в качестве средства доставки лечебного компонента – «идеальный, как для лечения первичного рака, так и метастазов из его клеток». Эффект наблюдается тогда, когда стволовые клетки интегрируются в микросреду раковой опухоли. Важность открытия в том, что мезенхимальные клетки оказались способными целенаправленно перемещаться из костного мозга или крови в опухоль и производить противораковые агенты

«только локально там, где находятся опухоли или клетки метастазов», – заявил проф. М. Андреефф.

Учѐный А. Кривонос, отметил, что «до него не была описана способность стволовых клеток находить раковые клетки, перемещаться к ним и встраивать-

ся в саму опухоль или в еѐ микроокружение. Именно эту способность стволо-

вых клеток и использовал проф. М. Андреефф».

С помощью генной инженерии мезенхимальные стволовые клетки были превращены в «самонаводящиеся боеголовки», синтезирующие «боевое отрав-

ляющее вещество» для раковых клеток.

Учѐные считают, что в случае подтверждения результатов исследования в дополнительных опытах, такой подход может стать основой перспективного метода лечения не только рака, но и других болезней.

247

Обнаруженное свойство стволовых клеток – интенсивная их миграция к раковым клеткам и их распознавание, можно использовать для прицельной дос-

тавки к ним лекарственных препаратов, а также специальных генов, которые могут через свой продукт – белки, уничтожать раковые клетки.

«В перспективе развитие технологии с использованием стволовых клеток позволит коренным образом пересмотреть привычные сегодня методы лечения рака», – считают учѐные.

Принцип излечения от рака: «найди и уничтожь» все раковые стволовые клетки в организме, – необходимое условие для излечения от рака, идеальным средством для этого могут стать стволовые клетки.

248

Глава 9. Иммунная система защищает внутреннюю среду организма от экзогенных и эндогенных антигенов

9.1. Как Т-лимфоциты узнают антигены на раковых клетках и унич-

тожают их носителей

Организм человека постоянно уничтожает различные агенты: извне – бактерии и вирусы, а внутри организма – возникающие раковые клетки.

Главной защитой от этих агентов является иммунная система. Она незри-

мо и неощутимо для нас осуществляет этот процесс. Но иммунная система в эволюции организма создана не для уничтожения самих по себе этих агентов, а

для защиты внутренней среды организма от антигенов этих агентов.

Но так как эти антигены несут на себе бактерии и вирус, а также раковая клетка, то, уничтожая антигены, иммунная система уничтожает и их носителей.

Именно она способна делать это избирательно: в норме она действует только на поражѐнные клетки, в том числе раковые, не затрагивая здоровые клетки.

Антиген – это чужеродное вещество или любая макромолекула, способ-

ная вызывать в организме иммунный ответ. Среди макромолекул антигеном обычно является белок (В. Эллиот, Д. Эллиот, 2000).

Часто пишут, что иммунная система защищает организм от всего «чужо-

го» или «чужеродного». Это подчѐркнуто и в определении антигена. Но что все же считать «чужим», то есть тогда и «не своим», в работах многих авторов, от-

вета нет.

В клетке любой белок и другие вещества – это продукты экспрессии нор-

мальных генов. Новые белок или изменившееся вещество в клетке из-за мута-

ций в их гене или генах должно считаться «чужим» или «чужеродным», так как эти вещества не закодированы в геноме нормальной клетки.

Нормальная клетка ткани превращается в раковую клетку за счѐт дере-

прессии эмбриональных генов и одновременно мутаций и/или эпимутаций в ней генов-супрессоров.

В первом случае клетка превращается в раковую за счѐт синтеза в ней эм-

бриональных белков, но нормальной структуры. Во втором случае – отсутствие

249