Нарушение деятельности нервной системы

Роль нервной системы в развитии токсического отека легких, как было показано выше, весьма значительна.

Динамика развития отека легких несколько различается при поражении разными веществами удушающего действия. Вещества с выраженным раздражающим действием (хлор, хлорпикрин и т.д.) вызывают более стремительно развивающийся процесс, чем вещества практически не вызывающие раздражения (фосген, дифосген и т.д.). Некоторые исследователи к веществам «быстрого действия» относят в основном те, которые повреждают преимущественно альвеолярный эпителий, «медленного действия» - поражающие эндотелий капилляров легких.

Обычно (при интоксикации фосгеном) отек легких достигает максимума через 16 - 20 часов после воздействия. На этом уровне он держится в течение суток - двух. На высоте отека наблюдается гибель пораженных. Если в этом периоде смерть не наступила, то с 3 - 4 суток начинается обратное развитие процесса (резорбция жидкости лимфатической системой, усиление оттока с венозной кровью), и на 5 - 7 сутки альвеолы полностью освобождаются от жидкости. Смертность при этом грозном патологическом состоянии составляет как правило 5 -10 %, причем в первые 3 суток погибает около 80 % от общего количества погибших.

Осложнениями отека легких являются бактериальная пневмония, формирование легочного инфильтрата, тромбоэмболия магистральных сосудов.

3. Механизм действия и патогенез развития токсического отека легких

Паренхима лёгких образована огромным количеством альвеол. Альвеолы представляют собой тонкостенные микроскопические полости, заполненные воздухом, открывающиеся в альвеолярный мешочек, альвеолярный ход или в респираторную бронхиолу. Несколько сотен тесно примыкающих друг к другу альвеолярных ходов и мешочков образуют терминальную респираторную единицу (ацинус).

В альвеолах осуществляется газообмен между вдыхаемым воздухом и кровью. Барьер на пути диффундирующих газов образует альвеолярно-капиллярная мембрана, состоящая из слоя альвеолярного эпителия (альвеолоцитов/пневмотоцитов), промежуточного вещества и эндотелиальных клеток капилляров. Альвеолярный эпителий образуется клетками трёх типов. Клетки первого типа представляют собой сильно уплощенные структуры, выстилающие полость альвеолы. Именно через эти клетки осуществляется диффузия газов. Клетки второго типа имеют кубовидную форму. Их поверхность покрыта микроворсинками, а цитоплазма богата ламеллярными телами. Эти клетки участвуют в обмене сурфактанта - поверхностно-активного вещества сложной липопротеидной природы, содержащегося в тонкой пленке жидкости, выстилающей внутреннюю поверхность альвеол. Уменьшая силу поверхностного натяжения стенок альвеол, это вещество не позволяет им спадаться. Клетки третьего типа, это легочные макрофаги, фагоцитирующие чужеродные частицы, попавшие в альвеолы, и участвующие в формировании иммунологических реакций в лёгочной ткани. Макрофаги способны к миграции по дыхательным путям, лимфатическим и кровеносным сосудам. Интерстициальное вещество обычно представлено несколькими эластическими и коллагеновыми волокнами, фибробластами, иногда клетками других типов.

При патологических процессах в паренхиме легких нарушается основная их функция - газообмен. Суть газообмена состоит в диффузии кислорода из альвеолярного воздуха в кровь и диоксида углерода из крови в альвеолярный воздух. Движущей силой процесса является разница парциальных давлений газов в крови и альвеолярном воздухе (рис. 1).

Рис.1. Процесс газообмена между воздухом и кровью

Газообмен в лёгких затрудняется при повреждении любого элемента альвеолярно-капиллярного барьера - эпителия (альвеолоцитов/пневматоцитов), эндотелия, интерстиция. Повреждение эпителия приводит к нарушению синтеза, выделения и депонирования сурфактанта, увеличению проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера, усилению экссудации отечной жидкости в просвет альвеолы. Повреждение эндотелия усиливает проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера, вызывает гемодинамические нарушения в легких, изменяет нормальное соотношение объема вентиляции и гемоперфузии легких и т.д. В результате нарушения газообмена развивается кислородное голодание, проявляющееся сначала при физической нагрузке, а затем и в покое. При патологии легких нарушение газообмена является основной причиной состояний, угрожающих жизни пострадавшего, а иногда и гибели.

В основе механизма действия и патогенеза интоксикации ТХВ удушающего действия лежат процессы, происходящие на уровне молекулярно-мембранного взаимодействия. Согласно биофизической точке зрения легкие представляют собой мембранную поверхность толщиной от 0,3 до 2 мкм с общей площадью 70-100 м² и по некоторым источника более 100 м². Из этой мембранной пленки образованы более 1 млн. альвеол, опутанных густой капиллярной сетью. Стенки легочных артериол, капилляров и венул представляют собой идеальную мембрану, полупроницаемую в норме для газов и непроницаемую для воды. Хотя гидростатическое давление крови способствует движению жидкости в просвет легочных альвеол, в нормальных условиях этого не происходит, так как в ткани межальвеолярных перегородок существует осмотическое давление, которое уравновешивает гидростатическое давление крови.

При ингаляции ТХВ пульмонотоксического действия (фосгена) пусковую роль в возникновении и развитии токсического отека легких играет комплекс токсических нервно-рефлекторных, биохимических и эндокринных механизмов, активизирующихся под воздействием фосгена.

Впервые в опытах А. В. Тонких (1944, 1964) была выявлена пусковая роль нервно-рефлекторных механизмов в патогенезе токсического отека легких. У кошек атравматично перерезались шейные симпатические узлы. Последующая затравка жи­вотных в камере с дифосгеном показала, что у таких животных по сравнению с контрольными (не оперированными) не возникает токсический отек легких. Следовательно, симпатические нервы несут к легким (эфферентно) чрезвычайную импульсацию, которая вызывает развитие патологического процесса. Внутривенное введение животным избыточного количества адреналина вызывает у них развитие отека легких. В эксперименте показано, что повышенное наполнение малого круга кровообращения и нарушение водно-солевого обмена у животных, отравленных дифосгеном, являются следствием рефлекторного усиления продукции гипофизом вазопрессина.

Непосредственное действие токсических веществ на рецепторы дыхательных путей и паренхимы легких, на хеморецепторы малого круга кровообращения приводит к появлению патологической импульсации и может быть причиной нервно-рефлекторного нарушения проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера. Дуга такого рефлекса представлена волокнами блуждающего нерва (афферентный путь) и симпатическими волокнами (эфферентный путь), центральная часть проходит в стволе мозга ниже четверохолмий. В результате учащается дыхание и уменьшается его глубина, что приводит к снижению легочной вентиляции, развитию рефлекторной гипоксии. Афферентным звеном рефлекторной дуги являются рецепторы блуждающего нерва в нижнем отделе дыхательных путей, которые подвергаются прямому воздействию паров фосгена или дифосгена. Достигая центра блуждающего нерва, возбуждение иррадиирует на гипоталамус, на высшие центры симпатической регуля­ции (рис. 5.4). Выброс из гипоталомических центров симпатомиметиков (катехоламинов) норадреналина, серотонина, брадикенина в легочные сосуды приводит к существенному увеличению их концентрации в крови, что усиливает вазоконстрикцию, приводит к резкому подъему внутрисосудистого (гидростатического) давления крови в малом круге кровообращения, нарушает трофические процессы в легочной ткани, что подтверждается экспериментально. Кроме этого вследствие гипоксии, отека и лизиса клеток-мишений, угнетения скорости лимфооттока в легких и нарушений нейроэндокринной системы и гемостаза нарушается инактивация вазоактивных веществ, что еще в большой степени обуславливает повышение гидростатического давления и выраженность симптомов легочной гипертензии.

Помимо нервно-рефлекторных механизмов пусковую роль способны сыграть и местные биохимические изменения в легочной ткани, возникающие под воздействием ТХВ пульмонотоксического действия. В результате ингаляции ТХВ удушающего действия (фосгена) происходит поражение альвеолярно-капиллярных мембран клеток мишеней – альвеолоцитов I и II типов и клеток эндотелия капилляров в легких. Первичные биохимические изменения неоднородны. Так для фосгенов характерно алкилирование амино – NH₂^- , тио – SH^- , СОО^- групп биологических молекул клеток мишеней. При поражении организма диоксидом азота и галогенами происходит внутриклеточное образование свободных короткоживущих радикалов, что приводит к переокислению клеточных липидов. Алкилирование и перекисное окисление липидов следует считать началом мембранных биохимических изменений в тканях. В дальнейшем, различные первичные биохимические нарушения приводят к одинаковым изменениям – инактивация аденилатциклазы, падению содержания цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) в тучных клетках и внутриклеточной задержке воды. Развивается внутриклеточный отек.

Пары фосгена, пропитывая легочную ткань, образуют комплекс с поверх­ностно-активным липопротеидным веществом сурфактантом, выстилающим внутреннюю полость легочных альвеол. Этот комплекс раздражает рецепторы тучных клеток в легочной ткани, что приводит к активизации фосфодиэстеразы, инактивации аденилатциклазы и уменьшению запасов циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в тучных клетках. Указанные клетки начинают испытывать энергетический голод. Они перестают удерживать в себе запасы гистамина, серотонина и других активных веществ. Их освобождение активирует гиалуронидазу легочной ткани, под влиянием которой возникает диссоциация кальциевой соли гиалуроновой кислоты - основного вещества межклеточных соединений соединительнотканной стенки легочного сосуда, разрыхляет эти соединения, увеличивает проницаемость капилляров. Сосудистая мембрана из полупроницаемой становится проницаемой. В легочную ткань устремляются из крови вещества, богатые энергией. В тучных клетках таким образом энергетический голод (восстанавление содержания цАМФ) устраняется ценой пов­реждения сосудистой мембраны.

В последующем наступает повреждение субклеточных органелл, приводящее к высвобождению лизосомальных ферментов, нарушению синтеза АТФ и лизису клеток-мишений. Стресс реакция, продукты, образующиеся при повреждении клеток-мишений, активируют фосфолипазу А2, что ведет к отщеплению от фосфолипидов мембран арахидоновой кислоты, нарушается их целостность. Результатом превращения арахидоновой кислоты является образование вторичных медиаторов воспаления – лейкотриенов, простагландинов, простоциклинов, тромбоксанов, фактора агрегации тромбоцитов. Действие указанных медиаторов приводит к бронхоконстрикции, повышению проницаемости сосудов, отеку тканей, нарушениям гемостаза, тромбозу. Отек клеток и их лизис приводят к нарушению метаболических процессов и накоплению в крови недоокисленных продуктов обмена, объединенных под общим названием органические кислоты (молочная, ацетоуксусная, ацетон и др.). Последнее способствует снижению рН крови до 7,2-7,0, что в свою очередь приводит к увеличению проницаемости мембран, развитию интерстициального отека. В конце скрытого периода все возрастающий интерстициальный отек постепенно приводит к спадению огромного количества капилляров и ухудшению кровоснабжения отдельных участков легочной ткани. Ишемия и гипоксия ведут к нарушению метаболической функции легких и активации кининовой системы. Выделяющиеся брадикинин, калидин существенно увеличивают проницаемость мембран, в том числе и для белков. В результате местного воздействия ТХВ на альвеолоциты, гипоксии, ацидоза и ишемии происходит повреждение сурфактанта – поверхностно-активного вещества предупреждающего спадение альвеол при выдохе. При токсическом отеке легких содержание сурфактанта в альвеолах снижается, а в отечной жидкости увеличивается. Это приводит к снижению поверхностного натяжения отечного эксудата. В ответ на стресс-реакцию, возникшую в результате воздействия ТХВ, гипоксии, на фоне патологических изменений в легочной ткани, возникающих под влиянием адренергических и гистаминергических реакций, происходит дальнейшее усиление осмотические нарушений за счет реализации двух нейроэндокринных рефлексов: антинатрийурического, приводящего к выделению альдостерона, и антидиуретического, связанного с избыточной продукцией антидиуретического гормона (вазопрессина) (рис 5.4) Альдостерон ведет к реабсорбции натрия в почечных канальцах, способствует накоплению ионов натрия в легочной ткани, задержке в организме воды. Антидиуретический гормон путем задержки мочеотделения ускоряет скопление жидкости в тканях, в том числе, благоприятствует накоплению жидкости в легочной ткани. Кроме того, антидиуретический гормон усиливает гидростатическое давление крови в легочных сосудах. Гипертензия в малом круге кровообращения, на фоне повышенной проницаемости капилляров приводит к усиленному выпоту плазмы в интерстиций, способствует развитию интерстициальной фазы отека. С целью ликвидации интерстициального отека, компенсаторно усиливается скорость лимфооттока, при тяжелых поражениях – более чем в 10 раз. Однако, лимфатические сосуды не могут длительное время выполнять работу при значительной нагрузке и в течение 1-3 часов (при тяжелых поражениях) развивается декомпенсация лимфатической системы. При этом интерстициальный отек легких резко нарастает, жидкость под повышенным давлением поступает в полость альвеол, развивается альвеолярная фаза отека. Вследствие растворения в отечной жидкости белков и остатков сурфактанта (поверхностно-активное вещество, выстилающее внутреннюю полость легочных альвеол), снижается поверхностное натяжение отечного экссудата, развивается пенообразование, обтурация дыхательных путей, приводящая к гиперкапнической гипоксии, образно называемой «синей». При прогрессировании процесса, в ответ на угрозу потери жидкости, активируется фактор свертывания крови, в ряде случаев развивается дессиминированное свертывание крови. При появлении же в крови опасных для жизни концентраций тромбина происходит массивное выделение тканями гепарина. Выделившийся в кровь гепарин вступает в комплексные соединения с тромбином, фибрином, адреналином. При этом адреналин теряет свою физиологическую активность. Гипоадреналинемия, сгущение крови, повышенная нагрузка на сердечно-сосудистую систему, гипоксия, приводят к резкому падению артериального давления, коллапсу. Развивается декомпенсация сердечно-сосудистой системы, что на фоне декомпенсированной дыхательной системы приводит к циркуляторно-респираторной (гипокапнической) – «серой» гипоксии.

Изложенные выше механизмы возникновения и развития токсического отека легких продемонстрировали, что цепь причинно-следственных отношений складывается из следующих основных звеньев:

- нарушение основных нервных процессов в рефлекторной дуге: рецепторы блуждающего нерва легких - гипоталамус - симпатические нервы легких;

воспалительно-трофические нарушения в легочной ткани, повышение сосудистой проницаемости;

- скопление жидкости в легких, смещение органов, застой крови в сосудах малого круга кровообращения;

кислородное голодание по синему (при компенсированном кровообращении) и серому типу (в случае развития коллапса).

На вскрытии бронхиальный ствол, трахея, гортань заполнены пенистой жидкостью. Легкие не уменьшаются, заполняют полностью весь объем грудной клетки. Яркая пестрота легких напоминает красный мрамор: светлые эмфизематозные участки чередуются с темно-красными участками отека и кровоизлияний. На поверхности легких - следы в давления ребер. Из участков разреза обильно выделяется пенистая жидкость. Относительная масса легких увеличивается в несколько раз. Если в норме легочный коэффициент (отношение массы легких в граммах к массе тела в килограммах) равен 6-8, то при токсическом отеке легких он достигает значений 20-40. Правая половина сердца нафарширована сгустками крови. То же самое можно обнаружить при вскрытии крупных сосудов малого круга.

4. Характеристика отдельных представителей ТХВ пульмонотоксического действия

4.1.Фосген — дихлорангидрид угольной кислоты (шифр в армии США — CG):

При нормальных условиях – бесцветный газ с запахом гнилых фруктов; при температуре 0⁰ С вещество представляет собой жидкость с плотностью 1,432, кипящую при +8,2⁰ С, замерзающую при –118⁰ С.

OCCl₃

О ═ С

Cl

Летучесть при температуре 20 °С 6,37 г/л, в полевых условиях концентрация фосгена в воздухе не превышает 1 г/л. В воде растворяется плохо: в одном объеме воды – два объема газообразного фосгена (примерно 0,9%). Хорошо растворяется в органических растворителях, хлорпикрине, иприте, кислотных дымообразователях — четыреххлористых кремнии, олове, титане, в ледяной уксусной кислоте, хлористом мышьяке, хлороформе и т.д. При взаимодействии с водой фосген гидролизуется до соляной и угольной кислот.

Газообразный фосген в 3,5 раза тяжелее воздуха. При случайном (аварии, катастрофы) или преднамеренном выбросе в окружающую среду формирует зоны нестойкого заражения. Стойкость очага фосгена — до 30 мин летом, до 3 ч зимой.

Фосген относится к группе галогенпроизводных угольной кислоты. Условием физиологической активности таких соединений является наличие связи галоген-карбонильная группа. Замещение одного из галогенов в молекуле соединения на водород или алкильный радикал приводит к резкому снижению пульмонотоксичности. Синтезированы хлор-, бром- и фторпроизводные угольной кислоты, токсичность которых близка. В большей степени требованиям, предъявлявшимся к ОВ, соответствовали хлорпроизводные. Помимо фосгена в качестве ОВ рассматривался трихлорметиловый эфир угольной кислоты (дифосген). Вещества обладают практически одинаковой биологической активностью. Принято считать, что действие дифосгена обусловлено расщеплением его молекулы на две молекулы фосгена при контакте с тканями легких.

Фосген получен в 1812 г. английским химиком Деви, наблюдавшим взаимодействие хлора с оксидом углерода на солнечном свету, отсюда и название вещества (фосген: от греч. – светорожденный). Применен впервые как ОВ в 1915 г. Германией. Общее количество ОВ, синтезированного за период 1915 - 1918 гг. оценивают в 150000 т. Около 80% погибших в ходе 1-й мировой войны от ОВ приходится на долю отравленных фосгеном.

В настоящее время запасы фосгена и дифосгена, хранящихся на армейских складах, подлежат уничтожению. Однако фосген и его производные являются важным исходным продуктом синтеза пластмасс, синтетических волокон, красителей, пестицидов. Поэтому производство этого вещества во всех странах с развитой химической промышленностью неуклонно возрастает. Фосген является одним из токсичных продуктов термической деструкции хлорорганических соединений (фреоны, поливинилхлоридный пластик, тефлон, четыреххлористый углерод), что также необходимо учитывать при организации оказания помощи в очагах аварий и катастроф.