- •Ингибиторы апф в терапии сердечной
- •Недостаточности и артериальных гипертензий:
- •Современные схемы лечения
- •Роль ренин - ангиотензиновой системы
- •Ингибиторы апф
- •1. Содержащне сульфгидрильную группу
- •3. Содержащие фосфонильную группу
- •1. Связанные с фармакодинамикой:
- •2. Связанные с химической структурой:
- •3. Неспецифические:
- •Ингибиторы апф при патологии почек. Гломерулонефрит
- •Критерии систолической дисфункции по данным эхокардиографии
- •Лечение систолической дисфункции
- •Лечение диастоличестой дисфункции
- •Классификация артериальной гипертонии по уровню ад для лиц
- •18 Лет и старше, принятая в сша в 1993 году
Ингибиторы апф
Первым ингибитором АПФ, применявшемся в клинике (с 1971 г.) был тепротид, выделенный из природного сырья - яда бразильской змеи жарараки. Однако наряду с высокой эффективностью он обладал многими недостатками: применялся только внутривенно, действовал кратковременно и был очень токсичным. Буквально революцией и крупнейшим открытием в области кардиологии было создание М.Оndetti, В.Rubin и D.W.Сushman 1976 году в лабораториях фирмы Squibb первого перорального ингибитора АПФ - SQ 14, 225, получившего название каптоприл. Через 20 лет после его создания показания к применению препарата расширяются, каптоприл остается в тройке наиболее покупаемых медицинских препаратов в США и Западной Европе и стал родоначальником целого семейства ингибиторов АПФ. С 1991 года каптоприл производится и в России под названием капотен.
В таблице представлена классификация, сравнительная характеристика и терапевтические дозы ингибиторов АПФ. В основе деления на группы лежат различия в химической структуре: 1. Препараты, содержащие SН-группы. 2. Карбоксильную. 3. Фосфонильную. 4. Гидроксамовую группы.
Основными характеристиками разных ингибиторов АПФ, кроме различной химический структуры, имеющими реальное клиническое значение можно считать длительность действия, путь выведения из организма и действие препарата самостоятельно или необходимость превращения в организме в активные метаболиты.
1. Содержащне сульфгидрильную группу
Каптопрнл (капотен, тензиомин). Выпускается в таблетках по 12, 25, 50, 100 мг, а также в виде фиксированного комплексного препарата капозида-25 (Сароzide) - каптоприла и гидрохлортизида по 25 мг, капозид-50 - каптоприла и гидрохлортиазида по 50 мг.
Фармакокинетика. Быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи уменьшает его биодоступность на 35-40%. Только 25-30% препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация его в крови (94 + 20 нг/мл) достигается в течение 1 ч. Период полувыведения каптоприла - 4 часа. Действует как активный препарат, выделяется почками в неизменном виде, что ограничивает применение при нарушении их функции (снизить дозу на 50% и увеличить интервал введения).
Таблица 8
Препараты
|
|
Патентованные названия |
Суточные дозы, мг
|
Кратность приема**
| |||||
1. Препараты, содержащие SH-группу
| |||||||||
Каптоприл
|
|
Капотен, катопил, катоприл, ангиоприл, тензиомин, апо-капто, систоприл, ацетен, ацеприл, алопрессин, капирил и др.
|
75-300
|
2-3
| |||||
Метиоприл
|
|
|
150-450
|
2-3*
| |||||
Мовелтиприл
|
|
Алтиоприл
|
30-60
|
1-2
| |||||
Алацеприл
|
|
35-75
|
1-2
| ||||||
Эофеноприл* |
|
30-60
|
1-2
| ||||||
2. Препараты, содержание карбоксильную группу
| |||||||||
Эналаприл Ренитек, вазотек, этап, энам, энвас, оливин, 2,5-40 1-2 ксанеф, дайнеф, энапрен, энаприн, ренитал, ренитен, лотриаль
| |||||||||
Лизиноприл
|
Привинил, зестрил, синоприл, корик
|
10-80
|
1-2
| ||||||
Квинаприл
|
Аккупро, аккуприл
|
10-80
|
1-2
| ||||||
Рамиприл
|
Тритаце, кесдил, альтаце, деликс
|
3-20
|
1-2
| ||||||
Беназиприл
|
Лотензин, цнбанен
|
5-40
|
1-2
| ||||||
Периндоприл
|
Престариум
|
4-16
|
1-1
| ||||||
Спираприл*
|
|
|
12,5-50
|
1-2
| |||||
Трандолаприл
|
|
Гоптен
|
0,5-4
|
1-2
| |||||
Цилазоприл
|
|
Инхибейс
|
5-20
|
1-2
| |||||
3. Препараты, содержащие фосфонильную группу
«ли-цнув гншу
|
|
| |||||||
Фозиноприл*
|
|
Моноприл, фозинорм, дайнацил |
10-160
|
1-2
| |||||
SQ29852
|
|
|
?
|
?
| |||||
4. Препараты, содержащие гидроксамовую группу
чтлишуатшу
|
|
| |||||||
Индраприл
|
|
|
?
|
?
|
Примечание: * - Препараты с двумя путями элиминации – почечная экскреция и выведение через желудочно-кишечный тракт (биотрансформация и выведение с желчью в неизменном виде).
** - Кратность приема ингибитора АПФ зависит от исходного уровня АД. При артериальной гипертензии кратность приема может быть наименьшей (если только не назначаются большие дозы), в то время как при нормальном или сниженном АД, которое часто имеет место у больных с ХСН, применяются небольшие дозы препаратов, причем даже ингибиторы АПФ с продолжительным действием лучше назначать не в один, а в два приема.
? – Сведения отсутствуют.
При приеме внутрь 50 мг каптоприла (следует принимать только на-тощак) начало антигипертензивного действия чаще всего отмечается через 30-60 мин, пик действия - через 1-2 часа, продолжительность действия составляет 6-12 ч.
У больных с гипертоническими кризами при сублингвальном приеме 50 мг каптоприла гипотензивный эффект начинается через 10 мин, через 20 мин АД снижается на 15%, через 1 ч - на 20% от исходного уровня без развития избыточной гипотензии. Купирование криза возможно и с помощью новой лекарственной формы препарата для внутривенного введения в дозе 0,5-1 мг/кг в виде болюса.
Рекомендуемая доза для лечения сердечной недостаточности - 150 мг/сут.
Требует минимум 2-кратного применения в сутки (в тяжелых случаях 3-4-разового). Наличие SН-группы в молекуле обеспечивает дополнительное кардиопротекторное и оксидативное действие. К его дополнительным преимуществам относится самая низкая стоимость то, что он реально производится в России. Важно и то, что каптоприл наиболее хорошо изучен и знаком практическим кардиологам, а также и то, что в наиболее тяжелых случаях декомпенсации ХСН за счет короткого периода действия применение каптоприла наиболее безопасно.
Другие препараты этой группы либо очень мало известны (алацип-рил), либо использовались в клинических испытаниях, но не вышли на рынок (эофеноприл).
2. Карбоксиалкнлдапептиды - все превосходят каптоприл по длительности действия, применяются однократно (лишь в тяжелых случаях - двукратно), дозировки их ниже как результат более сильной блокады АПФ, все они (кроме лизиноприла) метаболизируют в организме и действуют за счет метаболитов. Следует учитывать, что у больных с нарушенной функцией печени или при одновременном назначении таких ингибиторов печеночных ферментов, как циметидин, сульфинпиразон и рифампицин, эффективность рамиприла и эналаприла может снижаться. Поэтому при наличии печеночно-клеточной недостаточности более оправданным считают применение лизиноприла, во вторую очередь каптоприла. (При заболеваниях печени достигается меньшая концентрация активного метаболита и медленнее происходит его инактивация - последнее касается в частности и каптоприла). Выделяются все карбоксиалкилдипептиды преимущественно почками (за исключением спираприла - почечная экскреция и выведение с желчью), что также как и для каптоприла, создает ограничения по использованию в случаях нарушенной функции почек. При снижении скорости клубочковой фильтрации выведение ингибиторов АПФ замедляется, соответственно Т 1/2 удлиняется, поэтому у больных с ХПН суточную дозу ингибиторов АПФ (кроме спираприла) необходимо уменьшить. Дополнительных преимуществ от наличия карбоксильной группы в молекуле этих препаратов нет.
Эналаприл (ренитек, энап, оливин, вазотек, ваэотек внутривенно (Vasotec IV), Выпускается в таблетках по 2,5, 5, 10, 20 мг, в виде растворов для в/венного введения с содержанием аналаприлата 1,25 мг/мл, а также в виде фиксированного комбинированного препарата для приема внутрь энап-Н (Еnар Н), содержащего 10 мг аналаприла малеата и 25 мг гидрохлортиазида.
Фармакокинетика: Активный метаболит - аналаприлат. Биодоступность его около 40%. Обнаруживается в крови через 1 ч, пик концентрации - через 6 ч. Т 1/2 равен 4 ч. В крови на 50% связывается с белками, экскретируется с мочой.
При приеме внутрь начало антигипертензивного действия - через 2-4 часа, пик действия - через 8-12 ч, продолжительность - около 24 ч. Подбор дозы начинают с 2,5 мг/сут индивидуально. Поддерживающая доза 10-20 мг/сут, максимальная – 40 мг/сут.
Лизиноприл - является активным метаболитом эналаприла.
Фармакокинетика: биодоступность 25 – 50%; прием пищи не влияет на скорость его всасывания. Концентрация в крови достигает максимума через 4-6 ч и совпадает с максимальным гипотензивным аффектом. Не метаболизируясь в печени (является активным метаболитом), выделяется в неизменном виде с мочой. При ХПН Т 1/2 удлиняется до 8-10 ч. У пожилых больных концентрация препарата в крови в 2 раза выше, чем у молодых. Может задерживать элиминацию лития.
Назначают однократный ежедневный прием препарата в дозе 20-80мг при терапии артериальной гипертонии; и 2,5-20 мг для лечения больных с сердечной недостаточностью. При АГ + тяжелой ХПН или стенозе почечной артерии дозы лизиноприла должны быть уменьшены (начиная с дозы 2,5 мг). Доза подбирается строго индивидуально.
Рамиприл (тритаце, весдил, альтаце, деликс)
Фармакокинегика: пик концентрации наблюдается через 1 ч, а терапевтическая концентрация в крови после приема внутрь - через 2,1-2,7ч. В связи с белками крови находился 73% рамиприла и 56% его активного метаболита. Через почки удаляется рамиприлат и его конъюгированный метаболит. Активный метаболит прочно связывается с тканевыми АПФ и через 15 дней его можно определить в крови. Т 1/3 рамиприлата колеблется от 13 до 17 дней, чем и объясняется длительное фармакодинамическое действие рамиприла.
Дозы препарата при артериальной гипертензии колеблются от 2,5 мг/сут до 10 мг/сут. Препарат принимают 1 раз в сутки.
В возрасте старше 60 лет и при наличии ХПН дозу следует снизить до 2,2-5 мг/сут.
Цилазоприл относится к мощным ингибиторам АПФ. Однократный прием блокирует активность АПФ плазмы на 90%. Относится к пролекарствам, так как в печени гидролизуетоя до активной формы - диацид цилазаприлат.
Фармакокинетика: после приема внутрь максимальная концентрация наблюдается через 1-2 ч, кривая концентрации в крови имеет двухфазный характер: Т 1/2 равно 1,5 ч, а Т 1/2 равно 30-50 ч. Препарат метаболизируется в печени и элиминируется с мочой. Биоусвояемость препарата 57%.
При артериальной гипертонии используют дозы от 1,25 мг до 5 мг однократно в сутки, начиная с 1,25 мг, постепенно увеличивая дозу. Имеются данные об эффективности при ИБС: стенокардии и ХСН.