6 курс / Эндокринология / Эндокринология_подростков_Строев_Ю_И_,_Чурилов

ется и оттесняется в сторону. Нейрогипофиз чаще всего не смещается. Топографические взаимоотношения изменяются и выглядят, как на рис. 18 (справа).

Рентгенограмма черепа может выявить в полости увеличенного седла цереброспинальный ликвор (в арахноидном мешочке), что создает ложное впечатление отсутствия гипофиза. Функция гипофиза может совсем не пострадать. Чаще отмечаются ее минимальные изменения: гиперпролактинемия, связанная с травмой ножки гипофиза, снижение стимулированной секреции СТГ, дефекты полей зренияиз-за давленияна перекрестьезрительных нервов. Синдром дифференцируют от увеличения турецкого седла при аденомах гипофиза. Любопытной особеностью синдрома пустого турецкого седла является высокая частота аутоиммунитета к антигенам дистопированного гипофиза—до 70 % больных (!) имеют антигипофизарные аутоантитела.

По ходу эмбрионального перемещения клеток будущего аденогипофиза, в основной кости и рядом с ней могут сохраняться остатки аденогипофизарной ткани — «глоточные гипофизы», служащие источником опухолей и эктопической секреции гипофизарныхгормонов.

Нейрогипофиз включает заднюю долю, локализованное на границе с гипоталамусом срединное возвышение и воронку (инфундибулярную часть), соединяющую заднюю долю со срединным возвышением.

Аденогипофиз, составляющий до 75 % массы органа, включает переднюю долю с ее дистальной и туберальной частью. Последняя лежит выше диафрагмы турецкого седла. Как вкратце уже упоминалось при рассмотрении структуры гипоталамо-гипофизарного комплекса, у плода и у детей до года (по другим данным —до5 лет), а также при беременности может быть выделена промежуточная доля с полостью (гипофизарной щелью). В остальных случаях промежуточная доля у человека сливается с передней воедино и представлена рудиментарными фолликулами и кистами Ратке, содержащими коллоидно-слизистый секрет.

Аденогипофиз является местом образования тропных и некоторых других белковых гормонов, управляющих периферическими эндокриными железами, ростовыми и анаболическими процессами, обменом веществ и размножением. По мере развития электронной микроскопии и иммуногистохимии и в первую очередьблагодаря исследованиям М.Г. Фаркухар (1969, 1971), выяснилось,чтоваденогипофизеимеется6клеточныхтипов.

•Соматотпрофы*, относящиеся кацидофилам, (эозинофилам)локализованыв основномлатераль-

*Данный и аналогичные термины имеют 2 написания: через «ф» (Улумбеков Э. Г., 1997) и равноправный вариант - через «п»

(Быков В. Л., 2000)

50

но, вырабатывают гормон роста (СТГ) и состав ляют около 40-50% аденогипофизарных клеток. Ихгранулы имеют размер 300-400 нм.

•Лактотрофы, которых в аденогипофизе до 20% (а при беременности—более половины), также аци-дофильны, находятся преимущественно кнаружи от соматотрофов и формируют пролактин. Их непра-вильной формы гранулы заметно крупнее — 400-700 нм. При лактации числолактотроповтакжевоз-растает.

•Тиротрофы (6%) многоугольны поформе, базофильны и вырабатывают тиротропин (ТТГ) Они — гомориположительны, дают ШИК-реак- цию на гликопротеиды. Их гранулы диаметром 140-200 нм. Больше всего тиротропов в передне-медиальной части аденогипофиза. При первичном гипотирозе их число резко возрастает.

•Гонадотрофы (3-4%) выделяют оба гонадотроп-

ных гормона (ГТГ) —лютеинизирующий (ЛГ)и фолликулостимулирующий (ФСГ) Они также ба зофильны, ШИК- и гомориположительны, но фор ма ихокруглая. Гранулы имеютразмер200-250нм Они локализованы попреимуществув глубоких ла теральных частях железы. При кастрации гонадот рофов становится намного больше, а беременность. снижает их количество, возможно, в ответ на акти-вацию гонадотрофной секреции плаценты.

•Кортиколипотрофы составляют не менее 1520%, базофильны. Диаметр гранул— 100-200нм Они экспрессируют ген

проопиомеланокортина

(ПОМК) — общегопептидногопредшественника нескольких гормонов:

S у-меланоцитстимулирующего гормона

(У-МСГ); S АКТГ(в структуре которого могут быть вы-

делены а-МСГ и кортикотропиноподобный промежуточный полипептид); S в-

липотропина (из которогомогут после довательно образовываться у-липотропин и

его фрагмент — в-МСГ); S а-эндорфина; S в-эндорфина; S N-концевойгликопептид,

обладающий митогенным действием на адренокортикоциты

клубочковой зоны надпочечников.

•Хромофобы (до20 % клеток аденогипофиза) имеютлишьскудныегранулыи несодержаттропных гормонов. В настоящее время признают, что среди них могут быть не только незрелые, но и исто-

щившиесвои секреторныевозможности клетки,а

также звездчатые клеточные элементы с неясными, вероятно, неэндокриннымифункциями. Неисключена в отдельных хромофобах продукция каких-тогормональныхначал—например, факторов роста, эритропоэтина и т.д. Секреторные клетки аденогипофиза вырабатывают своигормонына полисомахшероховатогоэндоплазма-тического ретикулума.В упаковкегранул принимает участие комплекс Гольджи. Секреция идёт путём экзоцитоза,а внесекреции гранулы сливаютсяслизосомами и разрушаются, причём этоможет приводить к образованиюмиелиновыхфигур.

Говоря о гистологическом составе аденогипофиза, надо учесть, что, по словам Люсьена, Ришара и Па-

ризо (1925), «гипофиз не обладает гистологической структурой, совершенно постоянной. Относительное число его различных элементов, группировка их, морфологический характер секреторных продуктов подвержены значительным изменениям при нормальных условиях, при разных проявлениях физиологической активности индивидов».

Очевидны значительные изменения клеточного состава железы при лактации, кастрации, беременности, зимней спячке животных, хроническом стрессе, а также с возрастом. Сводку классических данных по этому вопросу дает руководство Н.Б. Медведевой (1946). В настоящее время вопрос ставится еще радикальнее. Некоторые клетки аденогипофиза (кортиколипотрофы)

впринципепроизводятнесколькогормонов путёмальтернативного процессинга и/или протеолиза общего предшественника. По мнению А. Хэма и Д. Кормака (1979), многиеклетки аденогипофиза, по-видимому, способны вырабатывать помимо основного близкородственный емугормон (неисключено—покрайней мере,

вацидофильных аденомах — существование «соматомаммотрофов», в которых отмеченоприсутствиеиСТГ, и пролактина, а также выработка альтернативных гонадотропинов в одной клетке).

Очевидна и большая роль долгоживущих РНК в определении интенсивности и направленности аденогипофизарной секреции (Панков Ю.А., 1976). Переключение секреторной ориентации может достигаться под действием гипоталамических регуляторов и их внутриклеточных посредников на посттранскрипционном уровне, например, варьированием судьбы разных долгоживущих транскриптов.

По крайней мере, можно считать доказанным, что аденогипофиз выделяет больше гормональных начал, чем имеет клеточных типов.

Собщепатофизиологической точки зрения, заболевания аденогипофиза представляют результат гипопи-

туитаризма или гиперпитуитаризма.

В литературе существует также термин «диспитуитаризм», который был впервые предложен известным российским терапевтом, одним из основоположников отечественной эндокринологии профессором Н.А. Ше-

решевским (цит. по Д.Д. Соколову, 1936). Однако в настоящее время этот термин употребляется только в виде сочетания «пубертатно-юношеский диспитуи-

таризм» как синоним самой частой эндокринной пато-

логии у подростков — гипоталамического синдрома пубератного периода (ожирения с розовыми стриями).

Гипопитуитаризм чаще бывает мозаичным или тотальным (пангипопитуитаризм), то есть касаться угнетения продукции нескольких или всех гормонов нижнего мозгового придатка.

Синдром Шихена, гипофизарный нанизм, гипогонадотропный гипогонадизм — представляют со-

бой примеры тотального или парциального гипопитуитаризма.

Гиперпитуитаризм чаще бывает парциальным и связанным в основном с утратой чувствительности тех или иных секреторных элементов аденогипофиза и/или гипоталамуса к сервоингибирующим обратным связям. Это оборачивается развитием гиперплазии клеток аденогипофиза вплоть до формирования его гормонообразующих аденом.

Аденомы гипофиза встречаются не менее чем у 10 % нейрохирургических опухолевых больных и не исключено, что размеры значительной части этих аденом столь малы, что обычными рутинными методами они просто не диагностируются.

Макроаденомы (более сантиметра в диаметре) имеют выраженную «объёмную» симптоматику, связаную с воздействием на хиазму зрительных нервов (нарушения зрения), соседние гипоталамические структуры, а иногда — и с повышением внутричерепного давления.

Микроаденомы (диаметром до 10 мм) чаще ограничивают свои проявления дизгормональными явлениями. В 1/3 случаев аденомы гипофиза не образуют гормонов, зато в 15 % формируют их сразу несколько.

Наиболее часты пролактиномы, вызывающие пер-

систирующую лакторею-аменорею женщин и бесплодие у мужчин (синдромы Форбса-Олбрайта, ХиариФроммеля, Арагона-делъ-Кастильо) и присутствующие в 30 % всех случаев. Соматотропиномы (25 %) ответ-

ствены за гипофизарный гигантизм и акромегалию. Адренокортикотропиномы (10 %) обусловливают бо-

лезнь Иценко-Кушинга, а после адреналэктомии — синдром Нельсона. Опухоли из тиротрофов (1 %) и гонадотрофов (2,5 %), способныевызвать вторичный ги-

пертироз и гипергонадотропный гипергонадизм, ис-

ключительно редки.

Тотальный, или мозаичный гипопитуита-ризм —

недостаточность нескольких либо всех гормонов гипофиза, часто сочетающаяся с гипотала-мической дисфункцией, встречается нередко и имеет множество причин. Субклинические легкие формы проявляются как латентная гипоталамо-гипофизарная недостаточность. Клинически выраженные формы пангипопитуитаризма, связанные с определёнными этиологическими факторами, рассматриваются как отдельные нозологические единицы. Таков описанный в 1914 году М. Симмондсом септико-эмболический некроз аденогипофиза (болезнь Симмондса) и очерченный Н.Л. Шихеном в 1937 году послеродовый пангипопитуитаризм или синдром Шихена, считающийся самой частой формой пангипопитуитаризма вообще.

В целом синдром может иметь гипоталамическое, гипофизарноеи смешанное происхождение.

Наиболее часто встречается в структуре пангипо-

питуитаризма дефицит СТГ и гонадотропинов. Де-

фицит АКТГ и ТТГ, кроме причин, описанных ниже, встречается редко. Секреция пролактина при гипопитуитаризме аденогипофизарного происхождения понижена, но при гипоталамических формах — повышается из-за снятия дофаминового блока. Несахарный диабет характерен для гипоталамических и смешанных форм гипопитуитаризма, но не наблюдается при чисто гипофизарных формах. Гипоталамические и смешанные варианты пангипопитуитаризма могут сопровождаться кахексией, но для чисто гипофизарных вариантов характерен скорее избыточный вес. В этом смысле введённый М. Симмондсом термин «гипо-

физарная кахексия» не вполне точен.

Тяжесть пангипопитуитаризма варьирует от минимальной (с тенденцией к гипогликемии натощак и с пониженной стрессоустойчивостью) до максимальной, проявляющейся плюригландулярной недостаточностью и комой. Так, при остром тяжёлом пангипопитуитаризме

гипопитуитарная кома сочетает признаки гипотироидной и гипохлоремической ком (гипотермия, гипонат-

риемия, гипогликемия, судороги, коллапсипр.).

По этиологии пангипопитуитаризм делится на врождённый и приобретённый. Врождённые формы связаны с агенезией всего нижнего мозгового придатка или только его аденогипофизарной части. Приобретенные случаи бывают результатом травматической деструкции гипофиза, включая случайные и хирургические травмы, базалъное энцефалоцеле, а также радиационные поражения.

52

Острые сосудистые катастрофы, включая\

тромбозы и разрыв сосудистых аневризм, особенно часто поражают гипофиз на фоне синдрома диссеми нированного внутрисосудистого свёртывания в

родах, а также при сахарном диабете.

Помнению многихавторов, в частности А. Пупляр да (1982), главной причиной приобретенного пангипопи-туитаризма служит аутоиммунный гипофизит, при чём имеют значение и циркулирующие аутоантитела,и лимфоцитарная инфильтрация органа. Возможно, Ф. Mа жанди в 1847 году наблюдал именно такой аутоиммун-ный гипофизит. Аутоиммунный гипофизит может сочетаться с другими аутоиммунопатиями, например, с

тироидитом Хасимото, атрофическим гастритом с

В^-недостаточностью.

Вгипофизебываети остроегнойное, ихроническое инфекционное гранулёматозное воспаление (саркоидоз туберкулёз, токсоплазмоз, сифилис, бруцеллез). На

конец, большой распространенностью как причины пан-гипопитуитаризма отличаются негормонообразующие неопластические процессы

гипоталамуса и самого ги-пофиза

(краниофарингиомы, герминомы, хордомы, глиомы, менингиомы и большие аденомы, гистиоци-тоз X, метастазы различных опухолей). Редкой пpи-чиной являются диспротеинозы — амилоидоз и ге-

мохроматоз гипофиза. Описан пангипопитуитаризм у больных с тезаурисмозами (болезнями накопления).

Влюбом случае для явной манифестации пангипопитуитаризма необходима потеря около 90 % ткани аденогипофиза. Недостаточность различных гипофизарных гормонов вносит вклад в патогенез и клинику пангипопитуитаризма и нередко развива ется в определённой последовательности (СТГ->

ГТГ->АКТГ->ТТГ).

Дефицит СТГ у детей и подростков вызывает сни-

жение ростовых темпов, а у взрослых проявляется гипогликемиями натощак, гипопластической анемией (возможно, и из-за нехватки гипофизарного эритро-поэтина), атрофией мышц, а также образованием пе-риорбитальных морщин.

Из-за гипогонадизма девушки-подростки предъявляют жалобы на аменорею, юноши страдают пониже нием либидо, импотенцией, уменьшением оволосения тела (выпадают волосы на лобке и подмышками,а изредка наступает и тотальная алопеция). Наблюдает ся бесплодие. При

послеродовом пангипопитуита-ризме не устанавливается лактация, и имеет место вы-

раженная гипогалактия. При гипоталамическом пангипопитуитаризме, наоборот, может быть галак торея. Изменения кожи, делающие ее сухой и толстой утомляемость, интолерантность к холоду и снижение

Запускается аутоиммунный процесс, и развивающийся аутоиммунный гипофизит довершает деструкцию гипофиза в подостром и даже хроническом режиме. Аутоантитела к гипофизу при синдроме Шихена выявляются регулярно и чаще всего—при классическом послеродовом поражении — направлены против пролактотропов. Клиническая картина отличается доминированием симптомов дефицита пролактина и гонадотропинов. Имеются явные признаки гипотироза, а манифестация гипокортицизма менее значительна, чем при болезни Симмондса. По крайней мере, кахексия — нехарактерна, и могут быть отёки.

Заболевания гипоталамуса и гипофиза у подростков

Рассмотрев клиническую патофизиологию гипоталамуса и аденогипофиза, переходим к обсуждению наиболее частых конкретных заболеваний гипотала- мо-гипофизарного нейросекреторного комплекса у подростков.

НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ

Определение. Несахарный диабет — заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью антидиуретического гормона или пониженной чувствительностью к нему почек.

Синонимы: несахарное мочеизнурение, инсипидар-

ный (безвкусный) диабет, diabetes insipidus.

Распространенность. Несахарный диабет обычно возникает в возрасте старше 12 лет (1 случай на 1517 тыс. человек), составляя 0,5-0,7 % от всей эндокринной патологии. Новые случаи несахарного диабета возникают с частотой 1:1 000 000населенияв год. Юноши болеют несахарным диабетом чаще девушек, подростки — существенно чаще маленьких детей и взрослых.

Этиология. Конкретный причинный фактор несахарного диабета у многих пациентов остаётся неустановленным (идиопатический несахарный диабет).

Однако общая этиология заболевания в популяции хорошо изучена. Имеются две главные этиологические разновидности несахарного диабета: центральный и периферический.

Центральный несахарный диабет — результат нарушения синтеза и секреции вазопрессина. Он чаще всего вызван поражением гипоталамуса или же гипофиза и гипоталамуса одновременно. Центральный несахарный диабет делится на 4 подтипа (Мозес А., Стриттен Д., 1994). Рис. 20 отображает, как меняется осмоляльность мочи при изменениях осмоляльности

плазмы кровиубольныхсразнымиподтипамицентрального несахарного диабета.

При первом подтипе (кривая 1) нет секреции АДГ ни в ответ на дегидратацию, ни после вливания гипертонического раствора. Следовательно, у подобных пациентов отсутствует активность вазопрессин-продуци- рующих клеток или погибли сами эти клетки, а осмоляльность мочи не реагирует на сдвиги осмолярности плазмы.

При втором подтипе (кривая 2) дегидратация вызываетрезкий приростконцентрации АДГ в крови, ногиперосмоляльный раствор не действует. Следовательно, пациенты с дефектным центральным осморецептором реагируют на гиповолемию, но не на прогрессирующий прирост осмоляльности. У них АДГ-продуцирующие клетки функционируют.

У носителей центрального несахарного диабета третьего подтипа повышена установочная точка осмотического гомеостаза, снижена чувствительность центрального осморецептора, и имеется замедленный ответ вазопрессиногенеза на прирост осмоляльности плазма (кривая 3).

Наконец, описаны пациенты с центральным несахарным диабетом и сдвигом кривой, изображённой на рис 20, вправо. У них, очевидно, нормален порог функций осморецептора, но снижен объем секреции вазопрессина, приходящийся на единицуприроста осмоляльно

плазмы крови, Мосм/кг Н2

Рис. 20. Реакция осмоляльности мочи в ответ на изменения осмоляльности плазмы крови в норме и при различных подтипах центральногонесахарногодиабета(поА.Мозесу,Д.Стриттену,1994)

сти плазмы, т.е. вазопрессиногенез относительно недостаточен (кривая 4).

Важно отметить, что пациенты со всеми этими подтипами центрального несахарного диабета, кроме первого, могут получить облегчение от фармакологической стимуляции вазопрессиногенеза, в частности, при курении, так как никотин активирует АДГ- продуциру-ющие клетки. Обычно для этой цели применяют N-xo-линомиметики и клофибрат. Иногда применяются ти-азидовые препараты (хлорпропамид). У этих пациентов также усиливается вазопрессиногенез в ответ на тошноту и рвоту.

Центральный, а равно — и периферический несахарный диабет бывает наследственным и приоб-

ретенным. Часть случаев «идиопатического» несахарного диабета имеет на деле наследственный характер (некоторыми авторами в родословных больных выявлено до 7 поколений носителей несахарного диабета).

Наследственная форма центрального аутосомнорецессивного несахарного диабета наблюдается изолированно в структуре синдрома Вольфрама (в американских источниках — синдром DIDMOAD). Расстройство, помимо несахарного диабета (DI — diabetes insipidus), включает сахарный диабет (DM — diabetes mellitus), атрофию зрительного нерва (ОА — optic nerve atrophy), глухоту (D — deafness) и вестибу-

лярные нарушения. При этом изначально уменьшено количество АДГ-продуцирующих клеток гипоталамуса. Получена модель наследственного несахарного диабета на крысах (линии Брэттлборо) с дефицитом ва- зопрессин-продуцирующих клеток.

Этиология центрального приобретенного несахарного диабета включает все поражения гипоталамуса, перечисленные выше при рассмотрении гипоталамогипофизарного нейросекреторного комплекса. Примернотреть случаев приходится на опухоли (чаще—на краниофарингиомы), треть — на гранулёмы, травмы и воспаления. Так, Л. де Вриес с соавт.(2003) показали, что несахарный диабет наблюдается в 52 % случаев краниофарингиомы. Несахарный диабет (инсипидарный синдром) регулярно возникает у тяжких децеребрированных пациентов, жизнедеятельность тела которых поддерживается искусственно. В трети случаев обследованиене позволяет установить причинный фактор.

Таким образом, главную роль играют страдания ги- поталамо-гипофизарной области (опухоли, травмы,

нейролейкемический синдром, кровоизлияния), ксантоматоз при болезни Хэнда-Шюллера-Крис- чена, психические потрясения, аборты и роды, по-

ражения ударной волной, радиацией и током, переохлаждение.

Признаки несахарного диабета возникают при поражении не менее 80 % вазопрессин-продуцирующих клеток супраоптического и других ядер гипоталамуса. Особенно опасны процессы в области воронки или выше, посколькуздесь конвергируютаксоны многих АДГ-про-

дуцирующих клеток. Первичное нарушение при приобретенном центральном несахарном диабете всегда лежит в гипоталамусе, чисто гипофизарные поражения, как и отрыв гипофиза от гипоталамуса, не дают несахарного диабета, так как АДГ может поступать в кровь и цереброспинальную жидкость непосредственно из гипоталамуса.

Во многих случаях «идиопатического» несахарного диабета истинной причиной является аутоиммунный гипоталамический энцефалит (в неврологии — «диэнцефалит») и/или аутоиммунный гипофизит (Пуп-

лярд А., 1982) с лимфоидной инфильтрацией вазо- прессин-продуцирующих структур, аутоантителами к нонапептидам и нонапептид-синтезирующим нейронам с дегенерацией последних. Именно такие формы несахарного диабета провоцируются вирусными энцефалитами, в частности, гриппозным. При родах усиление окситоциногенеза, по всей вероятности, тоже побуждает к действию дополнительные аутоиммунные механизмы контроля уровня окситоцина. В связи с этим в структуре послеродового аутоиммунного гипофизита — синдрома Шихана (см. выше) — имеется, как правило, им-

мунопатологический центральный несахарный диабет.

Избыток минералокортикоидов способствует задержке натрия и переустановке точки регуляции гипоталамического осмостата на более высокий уровень. Поэтому при гипералъдостеронизме тоже могут по-

являться симптомы вторичного центрального неса-

харного диабета. Центральные формы несахарного диабета не всегда являются необратимыми, а могут разрешаться по мере регенерации и нормализации состояния АДГ-продуцирующих структур.

Так, в эндокринологическом отделении Мариинской больницы мы наблюдали пациентку с опухолью гипоталамуса и с несахарным диабетом, который через некоторое время самоизлечился в результате кровоизлияния в опухоль.

Периферический несахарный диабет может быть нефрогенным. Нефрогенный несахарный диабет

связан снеотвечаемостью почек наАДГ и протекает при его высоком уровне в крови. Он может вызываться рецепторными или пострецепторными дефектами V2-pe- цепторов почек, либопоражением клеток-мишеней ва-

зопрессина. Известны два наследственных почечных синдрома периферического вазопрессин-резистентного несахарного диабета, представляющих собой генокопии. Наследственный насахарный диабет первого типа рецессивен, сцеплен с районом q28 длинногоплеча Х-хро- мосомы и чаще поражает мальчиков, хотя может проявляться и у девочек. У большей части этих больных АДГ не вызывает ц-АМФ зависимого ответа на стимуляцию V2-рецепторов. Второй тип наследственного почечного несахарного диабета аутосомно-рецессивен. У этих больных ц-АМФ-зависимый компонент пострецепторного механизма срабатывает, но отсутствует последующая активация аквапорина-2. Литий и фториды блокируют АДГ-рецептор, поэтому существуют лекарственные (ятрогенные) формы почечного несахарного диабета, поражающие до 1/3 больных, леченных литием и наркотизированных метоксифлюраном.

Фторид натрия (тот самый ингредиент, о наличии которого в зубной пасте с торжеством оповещает реклама) позволяет моделировать нефрогенный несахарный диабет на собаках и крысах. Поэтому глотать фторид-со- держащиезубныепастыпоменьшей меренеполезно.

Нефрогенный несахарный диабет может быть спровоцирован лекарственными препаратами—демек-

лоциклином, гентамицином, колхицином, метициклином, винбластином, глибуридом, толазамидом, фенитоином, нор адреналином, этакриновой кислотой, фуросемидом, осмотическими диуретиками — и алкоголем (Балаболкин М.И., 1998). Так, антибио-

тик демеклоциклин блокирует аденилатциклазу эпителия дистальных канальцев и нарушает действиеАДГ.

Рецепция АДГ в почках страдает при гликозилировании рецептора у больных сахарным диабетом, а также при системных иммунопатологических процессах, когда возможно аутоиммунное поражение АДГ-рецепторов. Действие вазопрессина в почках становится менее эффективным при гипокалиемии, гиперкальциемии, обструкции мочевыводящих путей, почечных заболеваниях, препятствующих созданию гиперосмоляльности интерстиция почки (фенацетиновая нефропатия), хотя все эти состояния не относятся собственно к несахар-

ному диабету (Андреоли Т.Э., 1987; Ривз Б., Андрео-

лиТЗ., 1992).

Особая, аутоиммунная, форма периферического несахарного диабета вызывается наличием аутоантител к самому АДГ. Аутоантитела нарушают транспорт гормона и вызывают его ускоренную инактивацию в печени, почках и плаценте. Д. Миракян с соавт. (1985) обнаружили аутоантитела к вазопрессину почти у 40% подростков с периферическими формами несахарного диабета. Аутоиммунитет к вазопрессину

и вазопрессин-секретирующим структурам может

56

усиливаться при беременности. Кроме того, плацен та — источник мощной пептидазы гипоталамических нонапептидов, которая особенно активно расщепляет вазопрессин. Поэтому беременность обостряет тече-ние несахарного диабета, используя фактически и пе-риферический, и центральный механизмы.

Патогенез. Патогенетически несахарный диабет — это синдром гипотонической полиурии и полидипсии, вызванных неспособностью организма удерживать воду и концентрировать мочу из-за недостаточной эффективности вазопрессинового механизма.

Патогенез несахарного диабета зависит от конкрет-ного этиологического фактора болезни. Общими чер-тами патогенеза являются нарушение водно-солевого обмена и сопутствующие неврологические расстрой-ства, которые могут диктоваться первичным интра-краниальным процессом, или же возникать на почве внутриклеточной дегидратации.

Вследствие потери воды без натрия (сам вазопрес-син, по некоторым данным, обладает некоторым на трийуретическим действием, утраченным при несахар-ном диабете) развиваются гипотоническая полиурия (осмоляльность мочи — до 200 мосМ/кг Н20), гипос-тенурия (плотность мочи не более 1,005!), никтурия. Эк-скреция мочи обычно возрастает до 3-6 л, но может быть и до 18 л в сутки. Более выраженная полиурия не характерна для несахарного диабета и может быть свя-зана скорее с иными заболеваниями — психогенной по-лидипсией или осмотическими механизмами мочеиз-нурения. Как исключение описано потребление до 40л жидкости ежесуточно. Умеренно растет концентрация натрия в плазме, что ведёт к полидипсии (жажде).

Многие авторы (Фелиг Ф., 1985) указывают, что лица с истинным несахарным диабетом особенно предпочитают утолять жажду ледяной водой. Это расценивается как отражение связи между вазопрес-синовыми и терморегуляторными центрами в гипота-ламусе. Если больной имеет возможность регулярно утолять жажду, его состояние компенсируется. Одна-ко у беспомощных пациентов в бессознательном со-стоянии и при недоступности воды, а также при paс-пространении гипоталамического процесса на центры жажды и их разрушении течение несахарного диабета отягощается. Гиперосмоляльность межклеточной жидкости прогрессирует и может в тяжелых случаях достичь 350 мосм/кг Н20. Нейроны обезвоживаются и сморщиваются. Это ведет к обнубиляции сознания. прогрессирующему ступору с пониженной реакцией на внешние раздражители. В конце концов летаргические состояние может отягощаться

гиперосмолярной ко-мой, очень сходной с таковой протекающей без

Характерно, что осмотически активные соединения невызываютэтогонарушения, если могут свободнопроходить через мембрану клеток (мочевина). Однако и хлориднатрияпри несахарномдиабете, и глюкоза—при сахарном свободой трансцеллюлярного проникновения не обладают и «вытягивают» воду из нейронов и иных клеток. Если гипернатриемия прогрессирует медленно, нейроны успевают поднять внутриклеточную концентрацию собственных осмотически активных метаболитов («идиогенных осмолей»), удерживаяводуи смягчая дегидратацию. Но быстрое повышение осмоляльности плазмы (например, при остром несахарном диабете у беспомощных пациентов) особенно опасно. При полном дефиците воды возникает гиповолемический шок, что можетбыть при тяжелом течении любыхформнесахарного диабета.

При несахарном диабете из-за дегидратации падает продукция пищеварительных соков. Сгущение желчи часто дает холелитиаз, для которого несахарный диабет является фактором риска.

Клиника. Начало болезни у подростков, как правило, внезапное. Нередко несахарный диабет развивается столь остро, что подросток способен указать день и даже час, с которых он считает себя больным. Подростки с несахарным диабетом жалуются на полиурию, иногда—на ночной энурез. У детей и подростков иногда отмечается резкое падение продукции АДГ в ночные часы. Это может носить наследственный характер. Поэтому несахарный диабет у них может дебютироватьв виденочногонедержания мочи, иногда— спроявлениями гипертермии (Эрман М.В., 2003). Всегда — мучительная жажда (больные пьют много и жадно любую воду, даже если под рукой нет чистой питьевой; предпочитают очень холодную воду). В отсутствие водыпациенты способнывыпиватьсобственнуюмочу.

У подростков возникают головная боль и бессонница, что их астенизирует, они худеют, теряют аппетит. Их беспокоит сухой кашель с бронхоспазмами, запоры, половые расстройства. Обильное питье вызывает шум плеска в животе, гастроптоз. Бывают боли в правом подреберье (вспомним, что АДГ—гепатотропный метаболический гормон!). Больные обычно пониженногопитания, непотеют, ихкожа и слизистыесухие, слюна скудная. Проявляются задержки роста, физического иполового развития. Возникают тахикардия и глухость тонов сердца. У принимающих с лечебной целью препарат адиуретин может повышаться артериальное давление.

Осложнения. Осложнения чаще вызываются дегидратацией, если у больных несахарным диабетом нет доступа к воде.

Вначале больными ощущаются общая слабость, головная боль, разбитость, тошнота, затем появляются рвота, гипертермия, общее возбуждение, тахикардия. Артериальное давление падает, развиваются сгущение крови, коллапс и гиповолемический шок. Это весьма типично для наследственной формы несахарного диабета. При избыточном питье возникает другая крайность — дизэлектролитемия с набуханием клеток мозга вплоть до смерти («отравление водой»).

Длительная заместительная терапия адиуретином и его аналогами может привести к ятрогенной артериальной гипертензии. Сухость бронхов способствует бронхитами бронхоспазмам, а сгущениежелчи, как ужеуказывалось выше, провоцирует развитие желчнокаменной болезни.

Классификация*. Общепринятой клинической классификации несахарного диабета не существует. Выделяют спонтанный первичный (идиопатический), вторичный (симптоматический) или центральный и периферический (нефрогенный) несахарный диабет.

Диагностика. При несахарном диабете повышаются гематокрит, натрий и осмоляльность плазмы. СОЭ при этом снижается до малых цифр. Плотность мочи даже при сухоядении не превышает 1,005. Ночной диурез высокий. Канальцевая реабсорбция воды падает до96%. Уровни глюкозы и креатинина в крови нормальные. Обязательно исследование осмоляльности мочи и плазмы крови.

При опухолевой природе несахарного диабета лучевые методы диагностики могут выявить объемный процесс в гипоталамусе.

Окулист обнаруживает признаки внутричерепной гипертензии.

Критерии диагноза. Выраженные жажда и полиурия (как правило, более 3 л мочи в сутки) при постоянно низкой (не более 1,005) плотности и осмотических показателей мочи, гиперосмоляльность плазмы (выше 290 мОсм/кг Н20) в сочетании со снижением или отсутствием секреции АДГ указывают на центральный (гипоталамический) несахарный диабет.

Парадоксальное снижение количества мочи после приема гипотиазида или хлорпропамида (даже при нормальном уровне АДГ в крови) типично для вторичного, периферического (нефрогенного) несахарного диабета. Обязательно должны быть использованы КТГ- и МРТ-исследования гипоталамо-гипофизарной области для выявления ее органических поражений. Диаг-

* С расширенными и детализированными классификациями эндокринных заболеваний можно познакомиться у А. Б. Андрусенко (см. список литературы).

ностический тест—проба с сухоядением, при которой у больных несахарным диабетом плотность мочи все равноневозрастает выше1,010.Следует помнить отом, что при несахарном диабете эта проба небезопасна.

Пример диагноза. Черепно-мозговая травма от ...

числа. Острый центральный несахарный диабет. Гиповолемический коллапс.

Дифференциальный диагноз. Прежде всего ис-

ключают сахарный диабет (гипергликемия, глюкозурия, кетоацидоз, нормальная или повышенная плотность мочи), что встречает определенные трудности при редком сочетании несахарного диабета с диабетом сахарным.

Жажда бывает при жаре с сильным потоотделением, при физических перегрузках (подвижные игры), при злоупотреблении горячими ваннами и солью, нововсех этих случаях плотность мочи широко колеблется.

При медленно развивающейся психогенной жажде

(первичной полидипсии или дипсогенном несахарном диабете) подростки по ночам не пьют, а днем пьют любую воду, дажегорячий чай. Такиеподростки нередко первично страдают психическими расстройствами. Плотность их мочи обычновыше 1,010, но злоупотреблениепитьем приводит кгипопродукции АДГ. Избыток воды вызывает увеличение объема внеклеточной жидкости и ее чрезмерное разведение. В этих случаях проба с сухоядением переносится абсолютноспокойно.

При хронической недостаточности почек любой этиологии даже при полиурии плотность мочи выше 1,005. Мочи обычно — 3-4 литра в сутки. В моче всегда присутствуют признаки патологии почек (белок, цилиндры и др.), а в крови — азотемия (креатининемия), а также гиперкалиемия, гиперфосфатемия. Изменяется глазное дно.

Гиперпаратироз также может сопровождаться жаждой и полиурией, но при этом имеется выраженный остеопороз, гиперкальциемия, гиперсекреция паратгормона (ПТГ). Часто одновременно выявляются мочекаменная и язвенная болезни.

Полиурия может быть и без несахарногодиабета — у больных с осмотическим диурезом (например, при кетонурии и глюкозурии), а также при утрате натриевого концентрующего градиента петли Генле (полиурическая фаза острой почечной недостаточности). Ни та, ни другая ситуация не относятся к нефрогенному несахарному диабету и отличаются от него гипертоничной или нормотоничной мочой.

При истинном несахарном диабете моча гипотонична (чаще всего при пробе по Зимницкому удельный вес —до 1,005). При пробе с сухоядением, небезопасной для больных несахарным диабетом, нормальные

58

испытуемые поднимают удельный вес мочи до 1,020 за 12 часов. У больных несахарным диабетом он не превышает 1,010.

Исходы заболевания и прогноз. Несахарный диа-

бет — хроническая неизлечимая болезнь и требует пожизненного лечения. Однако прогноз в отношении жизни больных подростков при условии идеальной за-местительной терапии можно считать удовлетвори-тельным.

Клиническая тяжесть первого типа несахарного ди-абета — наивысшая. При гиповолемическом шоке больные несахарным диабетом могут погибать. При опухоли прогноз несахарного диабета определяется еехарактером и ростом.

У подростков с несахарным диабетом нередко воз-никают раздражительность, плаксивость, тяжелые пси-хозы и прочие церебральные расстройства. В дальней-шем у женщин может быть бесплодие, у мужчин -импотенция.

Больныепредрасположены к инфекциям. Лечение восстанавливает умственную и физическую активность, но может вызвать стойкую ятрогенную артери-альную гипертензию. Изредка возможно самоизлече-ние несахарного диабета (кровоизлияние в опухоль или некроз опухоли гипоталамогипофизарной локализа-ции).

Лечение. Подросткам, больным несахарным диабетом, необходимо ограничить прием поваренной солии белков.Категорически запрещен приемлюбых, дажеслабых алкогольных напитков (пива!).

Больные несахарным диабетом во избежание развития гиповолемического шока всегда должны иметь доступ к воде.

Диета должна содержать больше жидкости, что до-стигается приемом достаточных количеств фруктов (особеннолимонов,яблок), овощей, молокаи кисломо-лочных продуктов. Подростки с несахарным диабетом предпочитают различные напитки (в том числе ком-поты, кисели) в холодном виде.

При первом типе несахарного диабета необходима пожизненная заместительная терапия. Лечение, как правило, лучше начинать в стационаре после всесто роннего обследования больного подростка.

При явном дефиците АДГ назначают его синтети-ческие аналоги — адиуретин,

аргипрессин, липрес-син или десмопрессин (1- дезамино-8-D-вазопрес-син) в виде капель в нос.

Пероральных препаратов АДГ нет, так как они разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Однако существуют препараты десмопресси-на в виде аэрозолей, но только для интраназального введения. Адиуретин и десмопрессин ятрогенную aр-териальную гипертензию вызывают редко. Но в нача-