6 курс / Эндокринология / РМЖ_Эндокринология_№_1,_2022

Эндокринология

Клиническая практика

РМЖ, 2022 № 1

40

Эндокринология

Клиническая практика

зало их достаточную эффективность в качестве сахаросни-

по сердечно-сосудистой безопасности, неалкогольной жи-

жающих препаратов, но и продемонстрировало потенциал

ровой болезни печени (НАЖБП) и другим состояниям [6–8].

увеличения чувствительности и секреторной способности

Клиническая эффективность алоглиптина

β-клеток. Учитывать возможность параллельного уменьше-

ния продукции глюкагона α-клетками поджелудочной же-

Алоглиптин является одним из наиболее изученных

лезы, восстановление и повышение эффекта инкретинов

представителей класса иДПП-4. Эффективность препара-

крайне важно с позиций патогенеза развития и прогресси-

табылапоказанавразличныхрандомизированныхисследо-

рования СД2. Другим важнейшим компонентом развития

ваниях с большим количеством пациентов. Было отмечено

и прогрессирования всей полиорганной недостаточности

клинически значимое улучшение показателей гликемиче-

при СД2 является феномен инсулинорезистентности. От-

ского контроля у пациентов с СД2 как при монотерапии,

сутствие длительное время на территории РФ препаратов,

так и в комбинации с основными таблетированными саха-

напрямую улучшающих чувствительность перифериче-

роснижающими препаратами и инсулином. В среднем на-

ских тканей к инсулину, не позволяло в полной мере мно-

значение алоглиптина в дозе 25 мг приводило к снижению

гофакторно профилактировать развитие и прогрессирова-

уровня HbA1c на 0,5–0,9%, при этом эффект наблюдался

ние гипергликемии, усугубление повышенной атерогенной,

уже в 1-й месяц терапии. Среди показателей гликемии зна-

протромботической и воспалительной активности висце-

чимое снижение уровня глюкозы плазмы натощак по срав-

ральных адипоцитов. Возвращение в клиническую практи-

нению с плацебо было отмечено уже через 1 нед. после

ку в 2022 г. пиоглитазона, основного на сегодняшний день

начала терапии [9–11]. При этом достигнутое улучшение

представителя агонистов рецепторов пероксисом гамма

уровня данного показателя сохранялось на протяжении ис-

(PPARγ), совмещение этой молекулы с представителем

следования как в монотерапии, так и при добавлении ало-

иДПП-4 алоглиптином в единую лекарственную форму

глиптина к другим сахароснижающим препаратам. Все это

под названием Инкресинк® открывают, на наш взгляд, до-

позволило проводить долгосрочные рандомизированные

полнительные возможности эффективного и патогенетиче-

и наблюдательные клинические исследования, полностью

ского управления СД2.

подтвердившие предварительные результаты [12]. В даль-

нейшем изучалась безопасность алоглиптина в отношении

Свойства алоглиптина и пиоглитазона

сердечно-сосудистых событий.

В 2013 г. были опубликованы результаты исследова-

Алоглиптин — типичный представитель класса инги-

ния EXAMINE (Examination of Cardiovascular Outcomes With

биторов ДПП-4. Молекула алоглиптина селективно связы-

Alogliptin Versus Standard of Care). В нем оценивалась кар-

вает ДПП-4, действие это более чем в 10 000 раз мощнее

диоваскулярная безопасность алоглиптина при сравнении

в сравнении со связью с ДПП-2Б, ДПП-8 и ДПП-9. Препарат

с плацебо у пациентов с СД2, перенесших острый коро-

увеличивает продолжительность активности и, соответ-

нарный синдром за 15–90 дней до рандомизации. Пациен-

ственно, действие ГПП-1 и ГИП, повышая чувствительность

ты были рандомизированы в группы терапии алоглиптином

β-клеток к стимулирующему действию пищи, усиливая

(n=2701) и плацебо (n=2679) в дополнение к имеющейся

секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона. Ало-

стандартной сахароснижающей и сердечно-сосудистой те-

глиптин быстро всасывается, максимальная концентрация

рапии. Длительность лечения составила до 40 мес. (ме-

достигается в пределах 1 ч, а период полувыведения со-

диана — 18 мес.). Терапия алоглиптином была не хуже

ставляет порядка 20 ч. Прием пищи не влияет на фарма-

по сравнению с плацебо в отношении частоты возникнове-

кокинетические свойства препарата, в основном в неизме-

ния крупных сердечно-сосудистых событий. Такие события

ненном виде алоглиптин выводится с мочой [3].

отмечены у 305 (11,3%) пациентов в группе терапии ало-

Пиоглитазон — основной на сегодняшний день аго-

глиптином иу 316 (11,8%) пациентов вгруппе плацебо. ОР со-

нист рецепторов PPARγ. Основная активность препарата

ставило 0,96, а верхняя граница одностороннего ДИ — 1,16,

направлена на увеличение чувствительности к инсули-

что соответствовало установленной границе <1,3 для ди-

ну мышц, печени, жировой ткани. Дополнительно препа-

зайна с неменьшей эффективностью препарата по сравне-

рат оказывает благоприятное влияние на липидный обмен,

нию с контрольным. Динамика уровня HbA1c по сравнению

уменьшая коэффициент атерогенности и системное воспа-

с исходным составила -0,33% вгруппе алоглиптина и +0,03%

ление. Механизм действия препарата способствует пере-

в группе плацебо (р<0,001). По результатам проведенного

распределению жировой ткани, уменьшая объем и актив-

исследования было показано, что терапия алоглиптином

ность висцерального жира и увеличивая жировые запасы

не увеличивает риск развития крупных сердечно-сосуди-

подкожной клетчатки. Пиоглитазон имеет хорошую биодо-

стых событий у пациентов с очень высоким риском сер-

ступность, максимальная концентрация препарата дости-

дечно-сосудистых заболеваний, т. е. у пациентов с СД2, не-

гается в пределах 1,5 ч, период полувыведения составляет

давно перенесших острый коронарный синдром (ОР 0,962;

около 11 ч. Прием пищи практически не изменяет концен-

односторонний 97,5% ДИ (0–1,16)) [6]. Более интересным,

трацию препарата, таким образом, он принимается 1 раз

на наш взгляд, стало изучение эффективности, безопасно-

в сутки вне зависимости от приема пищи. Метаболизм пре-

сти и влияния алоглиптина на сердечно-сосудистые собы-

парата происходит преимущественно в печени с участием

тия в разных группах пациентов. Так, разделение пациентов

системы цитохрома Р450. В этой связи применение гем-

в зависимости от стадии хронической болезни почек при-

фиброзила (ингибитора CYP2C8) совместно с пиоглитазо-

вело к достаточно важным клиническим результатам [13].

ном требует уменьшения дозы последнего до 15 мг. Также

На рисунках 1 и 2 четко видно, как добавление алоглиптина

индуктор данного цитохрома рифампицин существенно

к имеющейся сахароснижающей и кардиопротективной те-

снижал концентрацию препарата в плазме крови [4, 5].

рапии в сравнении с плацебо у пациентов с сохранной СКФ

Каждый из компонентов препарата Инкресинк® хорошо

(>60 мл/мин/м2) существенно идостоверно снижает частоту

изучен за последние годы в лечении СД2, исследованиях

основных сердечно-сосудистых событий (MACE), в первую

РМЖ, 2022 № 1

42

Клиническая практика

Эндокринология

На наш взгляд, наибольшего внимания заслуживают

некоторые исследования, в первую очередь, проводимые

с участием пиоглитазона.

Первые исследования пиоглитазона были посвящены его

клиническому эффекту в отношении гликемического кон-

троля. Дозозависимый эффект (15, 30, 45 мг) выражался

в снижении уровня HbA1c на 0,1, 0,8 и 1,8% соответственно.

При этом снижение гликемии сопровождалось улучшением

функции β-клеток и увеличением чувствительности организ-

ма к действию инсулина [14]. Следующим крупным пулом ра-

бот стали исследования, посвященные влиянию пиоглитазона

на сердечно-сосудистую систему. Исследование PROactive,

длившееся 3 года, показало, как в сравнении с плацебо при-

Рис. 3. Субанализ EXAMINE в группе пациентов с ис-

ем 45 мг пиоглитазона снижал на 10% частоту основной

ходной двойной терапией (метформин + производное

конечной точки (смерть, инфаркт миокарда, инсульт, ампу-

сульфонилмочевины) (снижение риска смерти при добав-

тация нижних конечностей, острый коронарный синдром,

лении алоглиптина) [6]

реваскуляризационные мероприятия). Более важным, на наш

так и использование пиоглитазона в этой группе пациен-

взгляд, стало снижение на 28% (р=0,045) частоты повторных

случаев инфаркта миокарда, на 47% (р=0,0085) — частоты

тов может сделать рациональным совместное использова-

повторного острого нарушения мозгового кровообращения

ние препаратов, в том числе в готовой лекарственной форме.

(ОНМК) [15, 16] (рис. 4). Исследование CHICAGO показало

уменьшение толщины комплекса интимы-медиа сонных ар-

сочетание алоглиПтин + Пиоглитазон

терий при приеме пиоглитазона в сравнении с приемом гли-

мепирида [17]. Наконец, исследование IRIS [18] у пациентов

На сегодняшний день доступно достаточно большое

с инсулинорезистентностью и ранее перенесенным ОНМК

количество работ, посвященных эффективности комбина-

показало снижение частоты инсультов и острого ИМ на 24%

ции алоглиптина с пиоглитазоном при СД2. Рассматривая

(ОР 0,76; ДИ 0,62–0,93, р=0,007).

эти работы, можно сделать следующие выводы:

В исследованиях, посвященных НАЖБП, пиоглитазон

1. У пациентов, ранее не получавших фармакотерапию

в дозе 15, 30 и 45 мг облегчал течение заболевания [8, 19].

сахароснижающими препаратами, в сравнении с мо-

В целом можно сделать вывод, что как данные по эффек-

нотерапией алоглиптином или пиоглитазоном любая

тивному и безопасному применению алоглиптина при СД2,

из комбинаций (алоглиптин 12,5 мг + пиоглитазон

43

РМЖ, 2022 № 1

Клиническая практика

Эндокринология

0,10

0,12

0,08

0,10

0,06

0,08

-28%

0,06

-47%

0,04

0,04

0,02

0,02

0

0

0

6

12

18

24

30

36

0

6

12

18

24

30

36

( .)

( .)

• — • •

- €‚ ƒ - „…2

€‚

— • •

- ƒ† ƒ

- „…2 ƒ†

Рис. 4. Влияние пиоглитазона на риск развития повторного инфаркта миокарда (ИМ) и повторного инсульта (кривые

Каплана – Мейера по времени до развития повторных кардиоваскулярных событий) [16]

30 мг или алоглиптин 25 мг + пиоглитазон 30 мг)

0,8

существенно больше снижала HbA1c и гликемию на-

тощак [20].

0,6

2. У пациентов, ранее получавших метформин, но не

/

достигших целевых значений гликемического кон-

троля, добавление комбинации алоглиптин 12,5 мг +

,

0,4

глитазон 15–45 мг в сравнении с добавлением моно-

пиоглитазон 15–45 мг или алоглиптин 25 мг + пио-

терапии пиоглитазоном 15–45 мг существенно бо-

0,2

••

••••

••••

3. В ситуации, когда пациенты получали комбина-

лее эффективно снижало как HbA1c, так и гликемию

*

*

*

натощак [21].

0

цию метформин + пиоглитазон, добавление ком-

бинации алоглиптин 25 мг + пиоглитазон 30 мг

-0,2

•

с отменой предшествующей дозы пиоглитазона зна-

чительно больше снижало гликемию и HbA1c в срав-

-0,4

-

нении с эскалацией дозы пиоглитазона до 45 мг [22].

* p<0,05 ‡

Следует отметить, что полученные результаты легко объ-

*

яснимы. Комбинация алоглиптина и пиоглитазона, действуя

-0,6

на разные звенья патогенеза гипергликемии при СД2, не мо-

— ‚ƒ

•••• — ‡ ‡ƒ ƒˆ † ‡

жет не давать большей эффективности, чем монотерапия

•• — „… †

•••• — ‡ ‡ƒ ˆ † ‡

или эскалация дозы одного из препаратов. Применение ком-

Рис. 5. Влияние пиоглитазона и росиглитазона на липид-

бинации не повышает риск гипогликемических состояний,

что делает эффективный гликемический контроль безопас-

ный спектр (результаты метаанализа 10 двойных слепых

РКИ) [24]

ным. Безусловно, некоторый набор веса изадержка жидкости,

свойственные применению пиоглитазона, следует принимать

во внимание, однако наличие алоглиптина вкомбинации мо-

(рис. 5) [24], на функцию β-клеток и на течение НАЖБП

жет свести к минимуму эти явления [23], поскольку отсут-

должны учитываться в комплексном управлении СД2. С уче-

ствует необходимость ввысоких дозах пиоглитазона.

том дополнительного эффекта алоглиптина в отношении

показателей функции инсулинпродуцирующих клеток, глю-

Заключение

козозависимых механизмов действия сочетание алоглипти-

на и пиоглитазона представляет большой интерес иявляется

Современные исследования в отношении сахаросни-

хорошей перспективой терапии СД2. Наличие же готовой ле-

жающих препаратов, в первую очередь ингибиторов на-

карственной формы издвух компонентов делает Инкресинк®

трий-глюкозного котранспортера-2 (иНГЛТ-2) и ряда

более удобным для пациентов, увеличивая приверженность

агонистов рецепторов ГПП-1, показавшие не только сер-

лечению. Двойная терапия иДПП4 и пиоглитазоном — один

дечно-сосудистую безопасность, но и определенные преи-

из вариантов терапии принепереносимости/противопоказа-

мущества в отношении кардио-рено-метаболических ис-

ниях к метформину или следующая линия при неэффектив-

ходов, существенно изменили схему назначения лекарств

ности использования метформина у лиц с СД2.

для контроля гликемии. Вместе с этим следует подчеркнуть,

что в отношении как иДПП4, так и пиоглитазона остает-

Благодарность

ся большое пространство для разработки новых стратегий

Редакция благодарит компанию «Штада» запредоставление полных текстов

и тактик управления гликемией. Плейотропные эффекты

иностранных статей, требовавшихся для подготовки данной публикации.

пиоглитазона в отношении снижения прогрессирования ате-

росклеротических бляшек, его влияние на липидный спектр

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru

45

РМЖ, 2022 № 1