6 курс / Эндокринология / РМЖ_Эндокринология_№_1,_2022

Эндокринология

Обзоры

Введение

рушения углеводного обмена [2–5]. Кроме того, СД2 явля-

Распространенность сахарного диабета (СД) в мире

ется фактором риска развития хронической болезни почек

ежегодно неуклонно возрастает. По данным Международ-

(ХБП) и терминальной ХБП [6–8]. Результаты крупных ран-

ной диабетической федерации (The International Diabetes

домизированных клинических исследований продемонстри-

Federation, IDF), в 2021 г. около 537 млн человек имели дан-

ровали способность относительно нового класса препара-

ное заболевание, а по прогнозам, к 2045 г. ожидается уве-

тов—ингибиторовнатрий-глюкозногокотранспортера2типа

личение этой популяции пациентов до 783 млн человек [1].

(иНГЛТ-2) не только эффективно влиять напоказатели глике-

Сахарный диабет 2 типа (СД2) в значительной степени

мического контроля, но и снижать частоту неблагоприятных

связан с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми за-

сердечно-сосудистых событий и почечных исходов у паци-

болеваниями (АССЗ) и является фактором риска развития

ентов с СД2. В связи с этим применение иНГЛТ-2 в повсед-

сердечной недостаточности (СН); пациенты с СД госпитали-

невной клинической практике вызывает интерес не только

зируются по поводу СН в 4 раза чаще, чем пациенты без на-

у эндокринологов, но и у врачей смежных специальностей.

РМЖ, 2022 № 1

20

Обзоры

Эндокринология

F. Zaccardi et al. [21] провели метаанализ РКИ и проде-

в исследовании CVD-REAL Study сравнивалось влияние

монстрировали преимущества терапии канаглифлозином

инициации терапии иНГЛТ-2 в сравнении с другими клас-

в суточной дозе 300 мг по сравнению с другими изученны-

сами сахароснижающих препаратов на сердечно-сосуди-

ми препаратами этого класса (канаглифлозин 100 мг/сут,

стые исходы у пациентов с СД2. В анализ включено 309 056

дапаглифлозин 5 мг/сут или 10 мг/сут, эмпаглифлозин

пациентов из Дании, Норвегии, Швеции, Великобритании

10 мг/сут и 25 мг/сут) в различных дозах за счет наи-

и США, из них 154 528 пациентов получали препараты

большего влияния на снижение HbA1c, глюкозы плазмы

иНГЛТ-2 (канаглифлозин — 53%, дапаглифлозин — 42%,

натощак и систолического АД. При этом терапия самыми

эмпаглифлозин — 5%). По результатам исследования ини-

высокими дозами всех представителей класса иНГЛТ-2

циация сахароснижающей терапии препаратами класса

не различалась в отношении динамики массы тела, сни-

иНГЛТ-2 у пациентов с СД2 приводила к снижению ри-

жения диастолического АД и уровня ЛПВП [21]. Преиму-

сков госпитализации по поводу СН (ОР 0,61; 95% ДИ от 0,51

щества канаглифлозина 300 мг/сут по влиянию на пока-

до 0,73; р<0,001), снижению смертности от всех причин

затели гликемического контроля по сравнению с другими

(ОР 0,49; 95% ДИ от 0,41 до 0,57; р<0,001) [24]. В после-

представителями этого класса сахароснижающих препара-

дующем наблюдательном исследовании CVD-REAL-2 при-

тов можно объяснить, исходя из двойного механизма его

няли участие 235 064 пациента. По результатам работы

действия. Дополнительное ингибирование НГЛТ-1 в почках

продемонстрировано, что терапия иНГЛТ-2 по сравнению

и тонкой кишке способствует большей экскреции глюкозы

с иными классами сахароснижающих препаратов также

почками и снижению пиков постпрандиальной гликемии

ассоциирована с более низкими рисками сердечно-сосу-

за счет замедления всасывания глюкозы в тонкой кишке.

дистых исходов, включая статистически значимо (p≤0,001)

более низкий риск развития инфаркта миокарда (ОР

Сердечно-сосудистые и почечные исходы

0,81; 95% ДИ от 0,74 до 0,88,); инсульта (ОР 0,68; 95% ДИ

от 0,55 до 0,84); госпитализации по поводу СН (ОР 0,64;

у пациентов с СД2 на фоне терапии

95% ДИ от 0,74 до 0,8) и смерти (ОР 0,51; 95% ДИ от 0,37

канаглифлозином

до 0,7) [25]. В исследовании CVD-REAL-3, в котором при-

Влияние канаглифлозина на сердечно-сосудистые и по-

няли участие пациенты из Израиля, Италии, Японии, Тайва-

чечные исходы у пациентов с СД2 и высоким сердечно-со-

ня и Великобритании (n=65 321), наблюдались более низ-

судистым риском изучалось в рамках программы CANVAS.

кие темпы снижения почечной функции в группе иНГЛТ-2

В ней оценивалось влияние препарата на частоту развития

по сравнению с препаратами других классов [26].

серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

Исследование CREDENCE [27] представляло собой

(major adverse cardiovascular events, MACE), к которым от-

двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ, целью ко-

носились нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный

торого являлась оценка влияния канаглифлозина на по-

инсульт, сердечно-сосудистая смерть, а также влияние ка-

чечные исходы у пациентов с СД2 с высоким, очень вы-

наглифлозина на суточною альбуминурию. В исследова-

соким риском сердечно-сосудистых событий и ранее

ние вошли 10 145 участников, из них 65% имели сердеч-

диагностированной ХБП. В работу был включен 4401 па-

но-сосудистые заболевания, 35% — факторы риска, период

циент с СД2 с расчетной скоростью клубочковой фильтра-

наблюдения пациентов составил 7 лет. Результаты иссле-

ции (рСКФ) от 30 (включительно) до 90 мл/мин/1,73 м2,

дованиядемонстрируютснижениерискаМАСЕвгруппекана-

альбуминурией от ≥300 мг/г до <5000 мг/г; все пациенты

глифлозина по сравнению с плацебо на 14% (ОР 0,86; 95%

получали терапию, направленную на блокаду ренин-анги-

ДИ от 0,75 до 0,97). У пациентов с доказанными сердеч-

отензин-альдостероновой системы; продолжительность

но-сосудистыми заболеваниями отмечено снижение МАСЕ

исследования составила 2,6 года. Пациенты были рандо-

на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ от 0,72 до 0,95), при этом была

мизированы в 2 группы: 1-я — канаглифлозин 100 мг/сут;

продемонстрирована тенденция к снижению каждого

2-я — плацебо, а также были стратифицированы в соот-

из компонентов МАСЕ. При оценке вторичных конечных то-

ветствии с исходной рСКФ (от ≥30 до <45, от ≥45 до <60

чек было доказано снижение рисков госпитализации по по-

и от ≥60 до <90 мл/мин/1,73 м2). Исследование закончи-

воду СН в группе канаглифлозина по сравнению с плацебо

лось досрочно, поскольку соответствовало заранее уста-

на 33% (ОР 0,67; 95% ДИ от 0,52 до 0,87); а снижение доли

новленным критериям эффективности для преждевре-

пациентов, которым требовалась госпитализация по пово-

менного прекращения. Согласно полученным результатам

ду СН и сердечно-сосудистой смертности, — на 22% (ОР

на фоне терапии канаглифлозином наблюдалось сниже-

0,75; 95% ДИ от 0,67 до 0,91) [22].

ние риска первичной комбинированной конечной точки

При оценке терапии канаглифлозином на почечные ис-

(терминальная ХБП, повышение в 2 раза уровня креати-

ходы у пациентов с СД2 и относительно сохранным функ-

нина крови, смерть от почечных или сердечно-сосудистых

циональным состоянием почек по сравнению с группой

причин) на 30% по сравнению с группой плацебо (ОР 0,7;

плацебо наблюдалось снижение риска прогрессирования

95% ДИ от 0,59 до 0,82; р=0,00001). Также в группе кана-

альбуминурии на 27% (ОР 0,73; 95% ДИ от 0,67 до 0,79);

глифлозина наблюдались существенные различия по вто-

уменьшение риска снижения рСКФ, терминальной ХБП

ричным точкам по сравнению с группой плацебо: на 34%

и смерти от почечных причин на 40% по сравнению с пла-

ниже риск развития почечных осложнений (терминальная

цебо. Также продемонстрировано увеличение вероятно-

ХБП, удвоение креатинина плазмы, смерть от почечных

сти регресса альбуминурии на 70% на фоне терапии ка-

причин) (ОР 0,66, 95% ДИ от 0,53 до 0,81; р<0,001); на 39%

наглифлозином (ОР 1,7; 95% ДИ от 1,5 до 1,9), что может

ниже риск госпитализаций по поводу сердечной недо-

способствовать нефропротекции у пациентов с СД2 на ран-

статочности (ОР 0,61; 95% ДИ от 0,47 до 0,80; р<0,001);

них стадиях нефропатии [23].

в группе канаглифлозина риск сердечно-сосудистых ос-

Результаты, полученные в рамках РКИ, подтверждают-

ложнений (инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосу-

ся рядом наблюдательных клинических исследований. Так,

дистая смерть) на 20% ниже по сравнению с группой пла-

23

РМЖ, 2022 № 1

Эндокринология

Обзоры

цебо (ОР 0,8; 95% ДИ от 0,67 до 0,95; р=0,01). Частота

Таблица. Стратегия выбора класса сахароснижающего

нежелательных/серьезных явлений была за время иссле-

препарата в зависимости от доминирующей клинической

дования между группами канаглифлозина и плацебо со-

ситуации

поставимой: риск ампутации нижних конечностей — 12,3

Клиническая ситуация

Рекомендовано

против 11,2 на 1000 пациенто-лет в группе канаглифло-

зина и плацебо соответственно (ОР 1,11; 95% ДИ от 0,79

Высокий риск АССЗ:

до 1,56). Таким образом, результаты проведенного иссле-

• возраст ≥55 лет;

• арГПП-1 (лираглутид, дула-

дования свидетельствуют о замедлении прогрессирова-

• гипертрофия левого желудочка;

глутид, семаглутид);

ния ХБП у пациентов с СД2 и ранее диагностированной

• стеноз каротидных/коронарных арте-

• иНГЛТ-2 (дапаглифлозин)

ХБП. Особый интерес в повседневной клинической прак-

рий / артерий нижних конечностей

тике представляет назначение иНГЛТ-2 пациентам с СД2

АССЗ:

и уже имеющимся существенным снижением рСКФ ввиду

• ишемическая болезнь сердца (инфаркт

• арГПП-1 (лираглутид, дула-

возможного дальнейшего снижения этого параметра в те-

миокарда, шунтирование/стентирова-

глутид, семаглутид);

чение первых недель терапии.

ние коронарных артерий, стенокардия);

• иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин,

Вторичный анализ исследования CREDENCE был по-

• острое нарушение мозгового крово-

канаглифлозин, дапагли-

обращения;

священ эффективности канаглифлозина у пациентов с СД2

флозин, эртуглифлозин)

• хронические облитерирующие заболе-

в зависимости от стратифицированного значения рСКФ. Так,

вания артерий нижних конечностей

терапия канаглифлозином была ассоциирована с замедле-

нием темпов снижения рСКФ в группе пациентов с ХБП С3а

• иНГЛТ-2;

на 60%, в группе пациентов с ХБП С3б — на 65% [28].

ХСН:

• первая линия — дапагли-

Целью другого субанализа исследования CREDENCE яв-

• при фракции выброса левого

флозин, эмпаглифлозин;

лялась оценка эффективности и безопасности назначения

желудочка <45%;

• иНГЛТ-2 при противопока-

канаглифлозина пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2..

• ХБП

заниях и непереносимости

арГПП-1

В группе канаглифлозина по сравнению с плацебо наблю-

далось снижение темпов прогрессирования ХБП (разли-

чие в скорости снижения рСКФ составило 66%, снижение

иными классами сахароснижающих препаратов, целесо-

альбуминурии — на 33%). Частота развития острого по-

образно рассмотреть коррекцию проводимого лечения

чечного повреждения на фоне терапии канаглифлози-

с заменой на препараты группы иНГЛТ-2 и арГПП-1 с под-

ном между группой пациентов с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2

твержденными преимуществами в улучшении кардиоре-

и группой с рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м2 была сопоставимой;

нального прогноза.

различий по влиянию на сердечно-сосудистые исходы

Таким образом, иНГЛТ-2 в современных рекомендаци-

и смертность между группами пациентов с ХБП С3б и ХБП

ях по лечению коморбидных пациентов с СД2 являются

С4 также выявлено не было [29].

препаратами первой линии выбора во многих клинических

Таким образом, в реальной клинической практике ре-

ситуациях. У пациентов с ХБП и выраженной альбумину-

комендации по продолжению ранее подобранной терапии

рией (альбумин-креатининовое соотношение 30 мг/моль)

канаглифлозином пациентам с СД2 и ХБП С4 могут быть

среди имеющихся иНГЛТ-2 препарат первой линии — кана-

оправданными с точки зрения достижения существенного

глифлозин, так как он имеет доказательную базу в замед-

нефропротективного эффекта без увеличения риска остро-

лении прогрессирования ХБП у этой категории пациентов.

го почечного повреждения. Вместе с тем стоит заметить,

что инициация сахароснижающей терапии канаглифлози-

Заключение

ном при рСКФ <30 мл/мин/1,73м2 не рекомендуется.

На сегодняшний день иНГЛТ-2 обладают обширной

Изменение подхода к выбору стратегии

доказательной базой с подтвержденными кардио- и неф-

ропротективными эффектами у пациентов с СД2. Кана-

сахароснижающей терапии у пациентов

глифлозин является иНГЛТ-2 с дополнительным по от-

с СД2

ношению к другим представителям этого класса двой-

Результаты клинических исследований по влиянию

ным инсулинонезависимым механизмом действия,

сахароснижающих препаратов на сердечно-сосудистые

связанным с ингибированием не только НГЛТ-2 почек,

и почечные исходы у пациентов с АССЗ и высоким сер-

но и НГЛТ-1 в кишечнике и почках, что может способ-

дечно-сосудистым риском при СД2 отражены в клиниче-

ствовать лучшему контролю гликемии, в том числе по-

ских рекомендациях ведущих эндокринологических сооб-

стпрандиальной. Канаглифлозин обладает доказанной

ществ [30–33]. Важна не только эффективность терапии

эффективностью в отношении снижения риска неблаго-

в отношении достижения гликемического контроля, но и

приятных сердечно-сосудистых событий (нефатальный

ее безопасность, а также персонифицированный подход

инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и сердечно-со-

к выбору терапии, исходя из стратификации сердечно-со-

судистая смерть у широкого круга пациентов), а также

судистого риска у пациента.

снижает риски, связанные с СН, у пациентов с СД2. До-

Российская ассоциация эндокринологов рекоменду-

казанные нефропротективные свойства канаглифлозина

ет в случае высокого риска АССЗ или наличия у пациен-

легли в основу зарегистрированного показания по сни-

та АССЗ, ХСН, ХБП включать в схему лечения препараты

жению риска прогрессирования почечных и сердечно-со-

класса агонистов рецепторов ГПП-1 (арГПП-1) и иНГЛТ-2

судистых исходов у пациентов с СД2 и диабетической

(см. таблицу). Вместе с тем стоит отметить, что, если у об-

нефропатией. Кроме того, благоприятный профиль без-

суждаемой категории пациентов с СД2 целевые параме-

опасности и переносимости препарата делает возможным

трыгликемического контроля достигнуты на фонетерапии

его широкое применение для лечения СД2.

РМЖ, 2022 № 1

24

Обзоры

Эндокринология

Введение

ем питательных веществ икалорий ворганизм, атакже несба-

В последние годы отмечается рост распространенности

лансированным поступлением микроэлементов с пищей. Ве-

узловых новообразований щитовидной железы (ЩЖ). Так,

дутся поиски взаимосвязи ожирения, дисбаланса нутриентов

в общей структуре тиреоидных новообразований от 10%

и микроэлементов, поступающих с пищей, с развитием онко-

до 25% всех случаев приходится на долю доброкачествен-

логических заболеваний, в том числе опухолей ЩЖ. Однако

ной фолликулярной аденомы и от 10% до 40% — на долю

данный вопрос пока остается нерешенным и требует более

фолликулярного рака. При этом в условиях дефицита

детального изучения. Также до настоящего времени открыт

йода распространенность опухолей ЩЖ увеличивается.

вопрос о ранней дифференциальной диагностике доброка-

Известно, что рак ЩЖ — самый распространенный злока-

чественных и злокачественных опухолей ЩЖ, неизучена воз-

чественный процесс эндокринной системы, его доля в об-

можность прогрессирования доброкачественного узлового

щей структуре всех злокачественных новообразований эн-

образования ЩЖ в злокачественный процесс и не разрабо-

докринной системы составляет до 90% [1, 2].

тана первичная профилактика рака ЩЖ. Все вышесказанное

В последние десятилетия отмечается рост распространен-

свидетельствует об актуальности проблемы и демонстрирует

ности избыточной массы тела и ожирения среди населения,

необходимость продолжать более детальное изучение этио-

чтовбольшинствеслучаевсвязаносизбыточнымпоступлени-

логии и патогенеза опухолей ЩЖ.

26

РМЖ, 2022 № 1

Эндокринология

Обзоры

К настоящему времени ведущей концепцией онкоге-

ментов антиоксидантной защиты: цитохромоксидазы С,

неза ЩЖ является комплексное влияние канцерогенных

Cu-Zn-супероксиддисмутазы, антиоксидантного белка 1,

и мутагенных факторов, оксидативного стресса, также об-

церулоплазмина [8]. Только при достаточном уровне меди

суждается роль дисбаланса микроэлементов, несбаланси-

организм защищен от развития опухолей ЩЖ. Железо

рованного питания, ожирения и инсулинорезистентности

играет ключевую роль в процессах пролиферации и роста

(ИР). Неблагоприятное влияние на ЩЖ оказывают и про-

клеток: входит в состав ферментов, участвующих в син-

изводственные канцерогены — еще одна причина роста

тезе нуклеиновых кислот и процессах клеточного деле-

опухолей ЩЖ, в высокоразвитых странах выявляется са-

ния и энергетического обмена, а также в состав фермен-

мая высокая распространенность опухолей ЩЖ [3]. Фи-

тов (пероксидазы, каталазы, цитохрома), защищающих

зические и химические канцерогены вызывают активацию

от окислительного стресса [13].

свободнорадикального окисления, повреждение клеточ-

ной структуры, дезорганизацию структуры ДНК, накопле-

Роль ожирения, инсулина и ИР в онкогенезе

ние генных мутаций и онкогенную трансформацию клеток

ЩЖ [4]. Установлено, что молекулярные механизмы онко-

Онкологические заболевания встречаются у каждого

генеза в ЩЖ связаны с мутациями в генах BRAF, RAS, RET

пятого пациента с ожирением, а смерть от рака при ожире-

и PAX8/PPARγ. BRAF является цитоплазматической серин/

нии достигает среди женщин и мужчин 20% и 14% соответ-

треонинкиназой, участвующей в запускающем онкогенез

ственно. При этом отношение окружности талии к окруж-

сигнальном пути RAS/RAF/MEK. Мутация BRAF V600E

ности бедер рассматривается как показатель не только

приводит к высокой активности BRAF и, как следствие,

висцерального ожирения, но и риска развития онкологии,

ускоряет пролиферативные процессы в клетках ЩЖ. Му-

прогноза рака и устойчивости его к лечению [14].

тация генов RAS и перестройка гена PAX8/PPARγ также

Молекулярные механизмы, связывающие ожирение

связаны с вышеупомянутым сигнальным путем. Гены RAS

с развитием рака, сложны и до сих пор полностью не из-

кодируют множество G-белков, участвующих в передаче

учены. Высококалорийное питание и положительный

сигналов по пути RAF/MEK/MAPK. Даже точечные мута-

энергетический баланс способствуют пролиферации кле-

ции в генах RAS приводят к активации данного сигнального

ток опухоли и ее прогрессированию вследствие ИР, гипе-

пути и неконтролируемому росту клеток ЩЖ. Ген PAX8/

ринсулинемии и повышения уровня инсулиноподобного

PPARγ участвует в дифференцировке фолликулярных кле-

фактора роста-1 (ИФР-1) [14]. ИР связана с нарушением

ток, а его мутация приводит к потере контроля над ростом

передачи сигнала от инсулина к клетке и/или неадекват-

в ЩЖ. RET является протоонкогеном, кодирующим рецеп-

ной реакцией клеток на действие инсулина [15]. Как из-

тор клеточной мембраны, связанный с активностью тиро-

вестно, ИР приводит к компенсаторному синтезу инсулина

зинкиназы, запускающей путь RAS/RAF/MEK. При акти-

в более высоких концентрациях, гиперинсулинемии и акти-

вации протоонкогена RET запускаются пролиферативные

вации всех сигнальных путей действия инсулина на клетки.

процессы в ЩЖ [2, 5].

Большинство метаболических эффектов инсулина обу-

словлены активацией пути фосфатидилинозитол-3-киназы

Роль микроэлементов

(PI3K)/Akt (протеинкиназа В), приводящей к ингибирова-

нию глюконеогенеза и гликогенолиза в печени, протеолиза

в развитии опухолей ЩЖ

в мышечной ткани, стимуляции синтеза различных белков

Предполагают, что одной из вероятных причин разви-

и липогенеза в жировой ткани [15]. С другой стороны, ин-

тия неоплазий ЩЖ является дефицит йода: при умень-

сулин регулирует экспрессию генов, отвечающих за проли-

шении содержания йода в тироцитах снижается уровень

феративные процессы, рост, дифференцировку и апоптоз

йодлактонов, блокирующих продукцию ростовых фак-

клеток, активацию ангиогенеза с помощью сигнального

торов, что приводит к гиперплазии и формированию уз-

пути митогенактивированной протеинкиназы МАРК/RAS,

лов в ЩЖ [6]. На развитие и прогрессирование опухолей

опосредующие митогенные эффекты инсулина [14, 15].

ЩЖ может влиять комплексный дисбаланс микроэлемен-

Известно, что при висцеральном ожирении более вы-

тов: селена, цинка, меди, железа и др. [7, 8]. При понижен-

сокие концентрации инсулина обладают митогенными

ном потреблении селена возникает дефицит соединений

эффектами, осуществляемыми путем активации данного

селена, участвующих в защите клеток от окислитель-

сигнального пути, что продемонстрировано при многих

ного стресса. Кроме того, селен входит в состав онкосу-

злокачественных опухолях и ассоциировано с агрессив-

прессивного белка р53, блокирующего пролиферацию

ным течением заболевания [16, 17]. Косвенное влияние

и стимулирующего репарацию ДНК и, при необратимых

высоких концентраций инсулина на онкогенез связано

процессах, запускающего апоптоз поврежденных кле-

с действием инсулина на синтез циркулирующих ростовых

ток [9–11]. Низкий уровень цинка сопровождается нару-

факторов, в частности ИФР-1.

шением процессов деления, дифференцировки, апоптоза

Инсулин, кроме усиления синтеза ИФР-1, также сни-

клеток и дисбалансом в антиоксидантной защите путем

жает внутрипеченочный синтез белков, связывающих

нарушения работы фермента супероксиддисмутазы [9].

ИФР-1, что приводит к увеличению в плазме уровня сво-

Установлено, что цинк так же, как и селен, входит в со-

бодного ИФР-1 и его метаболических эффектов. Конеч-

став онкосупрессивного белка р53. Показано, что присут-

ным эффектом высоких концентраций инсулина и ИФР-1

ствие цинка положительно влияет на функцию белка р53

являются активация митоза и синтеза ДНК, пролифера-

в клетках злокачественной опухоли ЩЖ, что способству-

ция и дифференцировка клеток, блокирование апоптоза

ет поддержанию контроля над онкогенезом [11]. Избы-

в фолликулярных клетках ЩЖ, что сопровождается пя-

ток меди сопряжен с онкогенной мутацией V600E в гене

тикратным ростом риска возникновения фолликулярной

BRAF, запускающей онкогенез в ЩЖ по пути RAS/RAF/

неоплазии ЩЖ [14, 16, 18]. Избыточная продукция ИФР-1

MEK [12]. С другой стороны, медь входит в состав фер-

и его рецептора обнаружена в тканях фолликулярной

РМЖ, 2022 № 1

27